丁基苯酞研發(fā)的實(shí)踐體驗(yàn)-馮亦璞

正式品名：丁苯酞商品名：恩必普化學(xué)名：dl-3-正丁基苯酞英文名稱：Butylphthalide或Dinbente結(jié)構(gòu)式：創(chuàng)新藥丁基苯酞的研制丁基苯酞研究歷程:1987年開始腦缺血研究。1993年申請(qǐng)了創(chuàng)造專利保護(hù)。1993完成臨床前研究。1994年通過(guò)北京市衛(wèi)生局審批。1995.5--1996.5通過(guò)衛(wèi)生部藥政管理局審批。1996.6--1999.9由北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科完成I期臨床試驗(yàn)和Ⅱ期臨床預(yù)試驗(yàn)(60例),用藥組有效率85％,撫慰劑組有效率59％。1999.12--2002.3以北京協(xié)和醫(yī)院為組長(zhǎng)單位，會(huì)同全國(guó)12家著名的臨床藥理基地，完成了治療中度急性缺血性腦卒中的Ⅱ、III期臨床試驗(yàn)，恩必普的有效率分別為70.3%和63.9%,。撫慰劑組為40.0%2002.9獲得SFDA頒發(fā)的新藥證書和試生產(chǎn)文號(hào)批件2003.8至今，以北京協(xié)和醫(yī)院為組長(zhǎng)單位，全國(guó)83家三甲醫(yī)院參加的IV期臨床試驗(yàn)已完成。2005.2獲“準(zhǔn)”字號(hào)批文，恩必普已上市。工程基金

國(guó)家科委1035工程重大工程基金“抗腦缺血藥丁基苯酞的研究”(№94-ZD-01,1995～2001)國(guó)家自然科學(xué)基金重大工程子課題“光學(xué)活性丁基苯酞及其衍生物的化學(xué)和生物活性研究”(№29790122,1997～2001年)3.國(guó)家開展方案委員會(huì)的“國(guó)家一類新藥丁苯酞原料及制劑高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”工程資助(計(jì)高技[2002]2269號(hào))。4.國(guó)家“十五”863重大科技專項(xiàng)“創(chuàng)新藥物與中藥現(xiàn)代化”工程的支持(2002AA2Z3101,2002,11～)丁苯酞開發(fā)的背景和依據(jù)死亡率和致殘率很高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)腦卒中的防治已成為醫(yī)藥衛(wèi)生工作中的重要課題腦卒中流行病學(xué)治療藥物現(xiàn)況溶栓藥rt-PA〔組織型纖溶酶原激活劑〕，治療時(shí)間窗〔3小時(shí)〕使95%以上的患者無(wú)法得到治療，且有顱內(nèi)出血高的風(fēng)險(xiǎn)。腦保護(hù)藥(-)因此臨床上急需一種平安有效、治療窗較寬的藥物用于腦卒中的治療。芹菜〔ApiumGraveolensLinn.〕民間用于降壓等。國(guó)內(nèi)外對(duì)芹菜的化學(xué)成分研究有一些報(bào)道，但未見在治療腦血管疾病方面的研究。左旋丁基苯酞〔即芹菜甲素〕是芹菜及其籽中的有效成分之一。從芹菜籽中別離出左旋丁基苯酞，由于直接提取藥源有限,后來(lái)合成消旋正丁基苯酞,它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與芹菜中所含的芹菜甲素相同,均用作抗驚藥研究。丁基苯酞的研制但毒性劑量和有效劑量接近，治療指數(shù)小，無(wú)法開發(fā)成抗癲癇藥物。腦缺血和癲癇在病理上有某些共同之處，推測(cè)丁苯酞可能對(duì)腦缺血有治療作用，丁基苯酞是源自天然食藥兩用的芹菜,易被患者接受。經(jīng)10余年系統(tǒng)研究,完成丁苯酞的臨床前研究。發(fā)現(xiàn)丁基苯酞有獨(dú)特的治療腦卒中的作用。一類創(chuàng)新藥丁基苯酞的研究?jī)?nèi)容

一、丁基苯酞(NBP)的藥效學(xué)改善腦能量代謝?？s小腦缺血?jiǎng)游锬X堵塞體積。能減輕腦水腫。改善缺血區(qū)腦血流和腦微循環(huán)。能抗血小板聚集和抗血栓的作用等。丁基苯酞能明顯改善大腦中動(dòng)脈阻斷(MCAO)大鼠紋狀體血流。(用氫去除法，將氫電極插入紋狀體,缺血后10min給藥)Effectofpost-treatmentwithNBPonbloodflowvelocityofpialarterioleintMCAOrats****************ChangeofpialarteriolediameterinMCAOratswithNBPpretreatmentDrugischemianorm**********************************************Timeafterdrugs(min)Timeafterischemia(min)丁基苯酞能明顯抑制花生四烯酸引起的血小板聚集丁基苯酞能明顯抑制ADP引起的血小板聚集臨床試驗(yàn)丁基苯酞II,III,期臨床試驗(yàn)

北京協(xié)和醫(yī)院主持,全國(guó)13個(gè)醫(yī)院參與,共560例，按我國(guó)藥審中心的方法要求進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)療效。有效率:(根本痊愈+顯著進(jìn)步):治療組70.3%對(duì)照組40.4%;

丁基苯酞IV期臨床試驗(yàn)北京協(xié)和醫(yī)院主持,全國(guó)有83家醫(yī)院參與,共2000例.為降低不良反響,服藥劑量由原來(lái)的800mg/日降低到400mg/日.現(xiàn)總結(jié)2000例療效如下；有效率為75.1%,與II,III期的臨床療效相似。不良反響降低:肝轉(zhuǎn)氨酶(ALT,AST)升高由原來(lái)的18％和7.5%降為4.7％和1.44%,且停藥后可恢復(fù).

丁基苯酞抗腦缺血損傷的多種

作用機(jī)制(一)改善線粒體功能:

線粒體控制細(xì)胞存亡起關(guān)鍵作用。它構(gòu)成了死亡控制中心。(呼吸鏈復(fù)合酶IV活性,膜流動(dòng)性,膜電位,ATPase,Bcl-2,細(xì)胞色素

c,MDA,抗氧化酶如SOD,GSH-Px等)抑制細(xì)胞凋亡抑制谷氨酸釋放丁基苯酞抗腦缺血損傷的多種

作用機(jī)制(二)增加內(nèi)皮細(xì)胞NO,eNOS,PGI2,(與增加rCBF有關(guān))降低[Ca2+]i(抑制細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放)抑制炎癥,抑制粘連分子保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞〔高K+，低糖低氧，NMDA，H2O2，Aβ〕腦保護(hù)作用是通過(guò)多種作用機(jī)制，以干預(yù)腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)。Effectofdl-NBPontheactivityofcomplexIVof

respiratorychaininMCAOratsbrain(n=4-6).

dl-NBPwasadministrated10minbeforeischemia.Respi.

Effectofdl-NBPonmitochondrialmembrane

fluidityinMCAOratbrain.Mean

SD,n=4.

Mit.*Effectofd-,l-,dl-NBPonthedecreaseofmitochondrialmembranepotentialinfetalneuronalcellssubjectedto3h-hypoxia/hypoglycemia.n=4.

Deathstimuli[Ca2+]i,ROS,ceramide)MitochondrialdysfunctionCytochromecreleaseCaspase3

ApoptosisCaspasesubstrates(PARPetc.)(DNAfragmentation)CellapoptosisEffectsofNBPonPGI2productionofBAEC(牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞)

andBCEC(牛腦微動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞)

##*********BAECBCECAspAsp應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)科技手段，在整體動(dòng)物、細(xì)胞、分子生物學(xué)水平上的研究說(shuō)明：恩必普具有多種作用機(jī)制(通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn))，最主要的是通過(guò)增加缺血區(qū)腦血流，改善腦微循環(huán)，到達(dá)挽救半暗帶的目的，這與國(guó)內(nèi)外同類藥物作用于單一靶點(diǎn)不同，這種獨(dú)特的作用機(jī)制在國(guó)內(nèi)外藥物中屬首創(chuàng)。小結(jié)與國(guó)內(nèi)外同類藥物比較對(duì)腦卒中病灶的治療改善腦血循環(huán)溶栓降纖抗凝抗血小板其他：中藥制劑腦保護(hù)國(guó)內(nèi)外腦缺血藥物研究近況1.改善腦血流的藥物

溶栓藥:

rt-PA(重組組織型纖溶酶原激活劑)

FDA批準(zhǔn),時(shí)間窗3h內(nèi),顱內(nèi)出血6.4%

溶栓效果優(yōu)于尿激酶

尿激酶,6h內(nèi),“九五”攻關(guān)隨機(jī)雙盲研究

初步結(jié)果(+)

原尿激酶,鏈激酶(-)降纖藥:降纖酶、巴曲酶可改善急性患者近期神經(jīng)功能及日常生活能力〔需注意出血傾向〕蚓激酶等，Ancord需要進(jìn)一步臨床研究

抗凝藥:低分子量肝素,有爭(zhēng)議，一般用于輔助治療肝素,要注意顱內(nèi)出血抗血小板藥:阿司匹林(IST、CAST)，AbciximabGPIIb-IIIa受體等

改善毛細(xì)血管血流:

Pentoxifylline

2.保護(hù)腦組織的藥物(一)鈣阻斷劑尼莫地平，氟桂嗪等鈣螯合劑DP-b99自由劑去除劑Ebselen,Tirilazad

腦保護(hù)劑(二)GABA沖動(dòng)劑氯甲噻唑谷氨酸拮抗劑:AMPA拮抗劑:(GYKI52466,NBQX,YM90K,YM872,ZK-200775);Kainate拮抗劑:(SYM2081);NMDA拮抗劑(Selfotel;LubeluzoleCerestat;CP-101,606;Dextrorphan;Dextromethorphan;Magnesium;Memantine;MK-801;Remacemide;Ifenprodil;ACEA1021;GV150526

生長(zhǎng)激素;白細(xì)胞粘附抑制劑;N0抑制劑;阿片拮抗劑;5HT沖動(dòng)劑;鈉通道阻斷劑;鉀通道阻斷劑>37個(gè)實(shí)驗(yàn)性腦保護(hù)劑，進(jìn)行>114個(gè)臨床試驗(yàn),無(wú)一有效。推測(cè)其療效不好的原因可能是單個(gè)靶點(diǎn)。其它:

中藥制劑：血栓通、血塞通、三七、川芎嗪、銀杏制劑、燈盞花等制劑，但缺乏嚴(yán)格的臨床評(píng)價(jià)。腦保護(hù)劑(三)丁基苯酞涵蓋了上述兩類作用，這在國(guó)內(nèi)外是獨(dú)一無(wú)二的。

1.改善腦血流的藥物

2.保護(hù)腦組織的藥物(神經(jīng)保護(hù)劑)

恩必普(丁基苯酞)是那種類型的藥物是腦能量代謝改善劑？是腦循環(huán)改善劑？抗血小板聚集劑？自由基去除劑?丁基苯酞究竟是那類藥:應(yīng)按丁基苯酞的作用性質(zhì)來(lái)定位，它是個(gè)創(chuàng)新藥，不是仿制藥。所以不能模仿國(guó)外藥品定位?？v觀國(guó)際藥物的開展史，一個(gè)全新藥物的誕生，往往代表著一個(gè)全新的類型。恩必普類型定位:增加缺血區(qū)腦血流,保護(hù)腦組織，挽救半暗帶。對(duì)多靶點(diǎn)藥物的看法中草藥復(fù)方或單方√中草藥多成分提取物√單一成分化合物？有不同說(shuō)法*這個(gè)藥有這么多作用機(jī)制,說(shuō)明這個(gè)藥無(wú)作用!*國(guó)外沒(méi)有這么多作用機(jī)制的藥物*你假設(shè)提出多靶點(diǎn)作用,可能別人不信。*藥廠印的冊(cè)子只提幾種能接受的作用。尋找單靶點(diǎn)藥物的不合理性在多數(shù)情況下，特別是CNS疾病,包含多種功能異常，有多種功能異常蛋白彼此失衡而紊亂。一個(gè)藥物很強(qiáng)靶向一個(gè)蛋白，該蛋白的活性域(activedomain)可與其它蛋白共享。一個(gè)藥物可靶向具多生理功能的多效性的細(xì)胞因子或其它蛋白，導(dǎo)致多個(gè)