藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(transport)

藥物的體內(nèi)過程

房室模型藥物消除動力學(xué)體內(nèi)藥量變化的時間過程

重要參數(shù)內(nèi)容第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(transport)

簡單擴(kuò)散：最主要方式濾過方式易化擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天PH對藥物解離的影響圖第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天1.簡單擴(kuò)散(simplediffusion)指藥物依靠其脂溶性穿透脂質(zhì)層而擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。所以也稱脂溶擴(kuò)散。也是一種被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式，故又稱被動擴(kuò)散。第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天(1)影響簡單擴(kuò)散的因素

①藥物的脂溶性

越大,越容易擴(kuò)散,轉(zhuǎn)運(yùn)速度越快

②膜兩側(cè)藥物濃度差

越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速度越快。

③藥物的解離度大多數(shù)藥物—弱酸或弱堿性。非解離型（分子型）---脂溶性---易通過生物膜

離子障解離型（離子型）---非脂溶性---難通過生物膜解離度越小,越容易轉(zhuǎn)運(yùn)。第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天(2)體液pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響

①弱酸性藥物(HAA-+H+)

在酸性體液中解離度小,非解離型藥物濃度高,易通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)；在堿性體液中解離度大,非解離型藥物濃度低,難通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。

②弱堿性藥物(BH+B+H+)

在堿性體液中解離度小,非解離型藥物濃度高,易通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)；在酸性體液中解離度大,非解離型藥物濃度低,難通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天2.濾過(filtration)

又稱膜孔擴(kuò)散。通過細(xì)胞膜的親水性通道，依靠滲透壓隨體液由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。小的，水溶性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。血中藥物通過腎小球進(jìn)入腎小管就是以濾過的方式被動轉(zhuǎn)運(yùn)。第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天3.載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport)---是指細(xì)胞膜上的載體與藥物結(jié)合，并載運(yùn)它到膜另一側(cè)的過程。特點(diǎn)：

①載體對藥物有特異的選擇性

②同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化合物出現(xiàn)競爭性抑制

③飽和性主動轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物借助細(xì)胞膜上特異性載體,由低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)。易化擴(kuò)散

藥物借助細(xì)胞膜上的特異性載體由高濃度向低濃度的轉(zhuǎn)運(yùn)。第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程從藥物進(jìn)入機(jī)體至排出體外的過程稱藥物的體內(nèi)過程，也稱人體對藥物的處置（disposition）過程。它包括藥物在體內(nèi)的吸收(absorption)、分布(distribution)、生物轉(zhuǎn)化(metabolism)和排泄(excretion)。第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天一.吸收(absorption)

藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。1.消化道內(nèi)給藥方式口服:小腸粘膜舌下:口腔粘膜(無首關(guān)消除)

直腸:直腸粘膜(2/3無首關(guān)消除)1.2.2影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素物理化學(xué)因素片劑,顆粒大小，環(huán)境pH值等。第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天生物學(xué)因素A胃腸pH影響藥物的解離度。

B胃排空速度和腸蠕動

C胃腸食物及其他內(nèi)容物首關(guān)消除（first-passelimination），又稱首過消除或首關(guān)代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。

eg普萘洛爾90%被代謝第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天2.呼吸道給藥肺泡吸收5

m左右微粒小支氣管沉積10

m左右微粒鼻咽部噴霧劑第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天3.局部用藥4.注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天二.分布[概念]分布（distribution）是指吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。[影響藥物分布的因素]1.藥物與血漿蛋白結(jié)合(血漿蛋白結(jié)合率)

有結(jié)合型藥物和游離型藥物,只有游離型藥物可分布到靶器官,產(chǎn)生藥理效應(yīng)。第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天結(jié)合型藥物的特點(diǎn)(1)無藥理活性;(2)不能分布，不能通過血腦屏障，不易被代謝和排泄，為藥物的暫時儲存形式;(3)藥物與血漿蛋白是可逆性結(jié)合;(4)飽和性;(5)有競爭性置換現(xiàn)象。D+PDP游離藥物結(jié)合藥物第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天2.局部器官的血流量：3.藥物與組織的親和力：4.藥物的理化性質(zhì)與體液pH：5.體內(nèi)屏障血腦屏障:是血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細(xì)胞間的三種隔膜的總稱。胎盤屏障：指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。血眼屏障：血液與晶狀體、玻璃體和房水之間的屏障。第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天1.概念：又稱生物轉(zhuǎn)化，指機(jī)體對藥物的化學(xué)處理過程。2.代謝方式：氧化、還原、水解、結(jié)合反應(yīng)。3.代謝結(jié)果：

(1)活性改變：失活，活化；(2)極性改變：增加，易于排泄；(3)毒性改變：增加，降低。4.部位：主要在肝臟。5.代謝酶：肝微粒體酶(非專一性酶，主要是細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng))和非微粒體酶(專一性酶，MAO，膽堿酯酶等)。三.代謝第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)(肝藥酶,cytochromeP450)[概念]

是存在于肝內(nèi)的一組特異性不高的混合酶系統(tǒng)，其中主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450。是一個基因超家族。有不同的基因家族和亞家族。[特點(diǎn)]

特異性不強(qiáng),有飽和現(xiàn)象(活性有限),個體差異大，易受藥物影響。

第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天6.藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑[概念]

可使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物叫誘導(dǎo)劑；可使肝藥酶活性降低或合成減慢的藥物叫抑制劑。[意義](1)影響自身代謝；(2)藥物聯(lián)合應(yīng)用時，影響其他藥物代謝；(3)藥物或毒物中毒時，可利用肝藥酶誘導(dǎo)劑治療。第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天四、排泄(excretion)1.概念：是指血循環(huán)內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運(yùn)到體外的過程。代謝與排泄統(tǒng)稱為消除(eliminaion)2.排泄器官：腎、膽道、腸道、肺、汗腺、唾液、乳腺等。3.腎臟排泄—主要排泄。

(1)排泄過程：腎小球?yàn)V過,腎小管分泌（弱酸性通道和弱堿性通道）和腎小管重吸收。

(2)排泄形式：原形、代謝產(chǎn)物。

(3)影響因素:尿液的pH和腎功能。第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天4.膽汁排泄：肝臟中的藥物或代謝產(chǎn)物隨膽汁排入腸道,經(jīng)糞便排出體外。意義:①治療膽道感染;②肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation):藥物隨膽汁排入腸道后又被重新吸收(增強(qiáng)藥物作用;藥物中毒解救途徑之一)。第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)房室模型(compartment)(1)房室概念及意義：(2)房室分類：一室模型，二室模型，多室模型。(3)二室模型：中央室+周邊室。

按二室模型分布消除的藥物，時量曲線呈雙指數(shù)型，包括分布相(α)和消除相(β)。第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)藥物消除動力學(xué)1.一級消除動力學(xué)概念：又稱等比消除，指血漿中藥物消除的速率與血藥濃度成正比的消除方式。特點(diǎn)：(1)單位時間內(nèi)消除藥物的多少與血藥濃度高低有關(guān)，隨時間推移而減少。

(2)按一級動力學(xué)消除的藥物半衰期為常數(shù)，與血藥濃度高低無關(guān)。t1/2=0.693/ke．

(3)線性動力學(xué)過程。第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天2.零級動力學(xué)消除(zero-orderkinetics)概念：又稱等量消除，指血漿中的藥物在單位時間內(nèi)按常量消除的方式。特點(diǎn)：(1)單位時間內(nèi)消除藥物的多少與血藥濃度高低無關(guān)，為一常數(shù)，不隨時間推移而減少。(2)按零級動力學(xué)消除的藥物半衰期為變數(shù)，與血藥濃度高低有關(guān)，血藥濃度高，半衰期長，血藥濃度低，半衰期短。(3)非線性動力學(xué)過程。第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程一、一次給藥的藥-時曲線1.時量關(guān)系：血漿藥物濃度隨時間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律。2.藥時曲線：用藥后在不同的時間里,測定血藥濃度,然后以時間(T)為橫座標(biāo),以血藥濃度(C)為縱座標(biāo),所繪出的曲線稱藥時曲線,簡稱C—T曲線。3.一次血管外給藥的時量曲線三部分：上升段：吸收分布相（吸收>消除）峰值：（吸收=消除）下降段：代謝排泄相（吸收<消除）。第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天一次血管外給藥的時量曲線第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天0204060801001200246810口服和靜脈注射阿司匹林659mg后的時-量曲線第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天4.幾個名詞：

(1)峰濃度(peakconcentration，Cmax)

反映藥物的作用強(qiáng)度。

(2)達(dá)峰時間(peaktime，Tmax)

反映藥物起效的快慢

(3)曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)

反映在一段時間內(nèi)吸收進(jìn)入血液循環(huán)藥物的相對量。第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天1.連續(xù)多次給藥：連續(xù)多次給藥，經(jīng)過一定時間后，血藥濃度基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)，即平均血藥濃度不變。如果每隔一個半衰期給藥一次，經(jīng)過４～５個半衰期后血藥濃度基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

血漿穩(wěn)態(tài)濃度(steady-stateconcentration):指等間隔時間等量多次給藥時,血藥濃度先呈鋸齒形上升,約經(jīng)4～５個半衰期則在一個相對穩(wěn)定的水平上波動,此時的血漿藥物濃度稱為血漿穩(wěn)態(tài)濃度。二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天0210123456穩(wěn)態(tài)濃度藥物濃度Css.maxCss.min7多次給藥的時-量曲線第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天①改變給藥間隔，不改變每次劑量，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時間不變，波動幅度及Css改變。第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天②改變每次劑量，不改變給藥間隔，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時間和波動幅度不變，Css改變。第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天③如每隔一個半衰期給藥一次，為了迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)，可采用首劑加倍的方法。第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度100200300802460002468100200300時間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三種不同給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度的影響A.縮短給藥時間B.增加給藥劑量C.負(fù)荷量給藥第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天④首次加量，可加快達(dá)到Css時間。⑤靜脈點(diǎn)滴時，首次靜脈注射半衰期藥量的1.44倍，迅速達(dá)到Css。⑥Css不等于有效濃度。第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)1.消除半衰期(half-time，t1／2)2.血漿清除率(plasmaclearance)3.分布容積(volumeofdistrabution，Vd)4.生物利用度(bioavailability，F(xiàn))第44頁,共52頁，2024年2月25日，星期天概念：血漿藥物濃度下降一半需要的時間。意義：(1)反映藥物消除的快慢；

(2)判斷藥物完全消除所需時間．一次用藥后經(jīng)過4～5個半衰期，體內(nèi)藥物基本全部消除(93.8%～９7％)；

(3)確定給藥間隔時間．每隔一個半衰期給藥一次，經(jīng)過４～６個半衰期后血藥濃度基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

消除半衰期(half-time，t1／2)第45頁,共52頁，2024年2月25日，星期天血漿清除率(plasmaclearance)概念：單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈，單位是L·h-1。意義：反映消除器官的消除能力．第46頁,共52頁，2024年2月25日，星期天概念：指體內(nèi)藥物總量按血漿藥物濃度溶解時所需要的體液總?cè)萘?。意義：(1)計(jì)算產(chǎn)生期望藥物濃度所需要的給藥劑量；Vd(L)=D(體內(nèi)藥量mg)/C(血漿藥物濃度mg/L)(2)估計(jì)藥物得分布范圍；Vd為5L左右：藥物主要分布于血漿。

Vd=10～20L：藥物主要分布于體液。

Vd>100L：藥物濃集在某些組織或器官。表觀分布容積(apparentvolumeofdistrabution)第47頁,共52頁，2024年2月25日，星期天

概