藥理學(xué)第十九章 鎮(zhèn)痛藥

藥理學(xué)第十九章鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)概述疼痛概念：～是一種因?qū)嶋H的或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有精神和情緒的改變，以及心血管和呼吸方面的變化疼痛為一保護(hù)機(jī)制；癥狀；劇痛后果嚴(yán)重分類軀體痛：急性痛(銳痛)；慢性痛(鈍痛)內(nèi)臟痛神經(jīng)性痛主要遞質(zhì)谷氨酸和神經(jīng)肽類(快遞質(zhì))P物質(zhì)(慢遞質(zhì))第2頁,共24頁，2024年2月25日，星期天概述緩解疼痛的藥物分類廣義上包括麻醉性鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥非麻醉性鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局部麻醉藥對某些特殊疼痛有效藥物(如卡馬西平)某些抗抑郁藥狹義上指阿片類鎮(zhèn)痛藥第3頁,共24頁，2024年2月25日，星期天概述鎮(zhèn)痛藥(analgesics)指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，在不影響患者意識狀態(tài)下選擇性地減輕或緩解疼痛，同時(shí)減輕疼痛引起的不愉快情緒的藥物又稱為阿片類鎮(zhèn)痛藥(opioidanalgesics)或麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcoticanalgesics)、成癮性鎮(zhèn)痛藥(addictiveanalgesics)絕大多數(shù)被歸入管制藥品之列第4頁,共24頁，2024年2月25日，星期天概述分類嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥阿片受體部分激動(dòng)藥和激動(dòng)-拮抗藥其他鎮(zhèn)痛藥第5頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥阿片(opium)罌粟科植物罌粟(papaversomniferum)未成熟蒴果漿汁的干燥物含20余種生物堿僅嗎啡、可待因和罌粟堿有臨床藥用價(jià)值菲類生物堿嗎啡產(chǎn)生阿片樣作用可待因鎮(zhèn)痛作用弱異喹啉類生物堿罌粟堿松弛平滑肌、舒張血管第6頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥嗎啡(morphine)阿片中的主要生物堿，含量達(dá)10％來源及化學(xué)結(jié)構(gòu)的基本骨架是以A、B、C、D環(huán)構(gòu)成的氫化菲核菲核環(huán)A與環(huán)C間有氧橋，環(huán)B與環(huán)D相稠合環(huán)A上的酚羥基和環(huán)C上的醇羥基有藥理作用第7頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥環(huán)A上酚羥基的氫被甲基取代可待因環(huán)A和環(huán)C上的羥基均被甲氧基取代

蒂巴因結(jié)構(gòu)修飾埃托啡(etorphine)叔胺氮上甲基被烯丙基取代

嗎啡拮抗藥：烯丙嗎啡、納洛酮破壞氧橋和17位無側(cè)鏈

阿撲嗎啡(apomorphine)

3位和6位羥基被取代藥動(dòng)學(xué)改變第9頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥體內(nèi)過程常(皮下、硬膜外或椎管內(nèi))注射給藥；口服吸收快，但首關(guān)消除多游離型嗎啡迅速分布全身，肺、肝、腎和脾濃度最高,組織滯留時(shí)間短脂溶性低，僅少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用代謝物嗎啡-6-單葡萄糖醛酸苷有藥理活性，其血藥濃度和鎮(zhèn)痛強(qiáng)度均高于嗎啡，t1/2稍長與葡糖醛酸結(jié)合，主要以嗎啡-6-葡糖醛酸的形式經(jīng)腎排泄，少量乳汁排泄，可通過胎盤腎功能減退和老年患者易蓄積第10頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥藥理作用與各種亞型阿片受體結(jié)合，激動(dòng)受體→多種藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、致欣快抑制呼吸鎮(zhèn)咳縮瞳其他中樞作用平滑?。何改c道、膽道等心血管系統(tǒng)：擴(kuò)血管、模擬缺血預(yù)適應(yīng)其它：如抑制免疫第11頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥1中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用很強(qiáng),持效4～6h；對各種疼痛均有效對持續(xù)性鈍痛作用大于間斷性銳痛，對組織損傷、炎癥和腫瘤所致疼痛的效果優(yōu)于神經(jīng)性疼痛sc→減輕或消除疼痛；椎管內(nèi)注射→節(jié)段性鎮(zhèn)痛不影響意識和其他感覺機(jī)理：激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位的阿片受體第12頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥(2)鎮(zhèn)靜、致欣快作用鎮(zhèn)靜改善疼痛等原因所致情緒反應(yīng)，嗜睡、精神朦嚨等提高對疼痛的耐受性引起欣快癥(euphoria)：滿足感(contentment)和飄然欲仙(well-being)等鎮(zhèn)痛良效和強(qiáng)迫用藥的重要原因致欣快作用對正處于疼痛折磨的病人明顯機(jī)理：激活邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體中腦邊緣葉的中腦腹側(cè)背蓋區(qū)-伏隔核多巴胺能神經(jīng)通路與阿片肽/受體系統(tǒng)相互作用第13頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥(3)抑制呼吸作用治療量即抑制呼吸：使呼吸頻率減慢(最明顯)、潮氣量和每分通氣量減少，作用較持久；急性中毒時(shí)呼吸可至3～4次/min→嚴(yán)重缺氧，與給藥途徑有關(guān)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、酒精等可加重之呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主因嗎啡抑制呼吸的同時(shí)，不伴有對延髓心血管中樞的抑制，此與全麻藥和其他中樞抑制藥不同機(jī)制作用于呼吸中樞的阿片受體，降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性；抑制腦橋呼吸調(diào)節(jié)中樞第14頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥(4)鎮(zhèn)咳作用作用很強(qiáng)，但易成癮，以可待因代替直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失機(jī)理：激動(dòng)延腦孤束核(參與咳嗽反射)的阿片受體(5)縮瞳作用縮瞳，針尖樣瞳孔為其中毒特征縮瞳作用無耐受性治療量可降低(正常人和青光眼患者)眼內(nèi)壓機(jī)理同中腦蓋前核阿片受體結(jié)合，興奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核第15頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥(6)其他中樞作用作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，改變體溫調(diào)定點(diǎn)略降低體溫；長期大劑量則升高體溫興奮延腦催吐化學(xué)感受(CTZ)惡心、嘔吐抑制下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)和促性腺激素釋放激素(GnRH)降低血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的濃度促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素第16頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥2平滑肌(1)興奮胃腸道平滑肌和擴(kuò)約肌，作用強(qiáng)持久胃腸道存在高密度的阿片受體提高肌張力，使胃蠕動(dòng)減慢和排空延遲提高胃竇部及十二指腸上部的肌張力，引起食物反流，藥物吸收減少使小腸及大腸平滑肌張力增加甚至痙攣，使推進(jìn)性蠕動(dòng)減弱，腸內(nèi)容物通過延緩和水分吸收增加抑制消化腺分泌，使食物消化延遲回盲瓣及肛門括約肌張力↑，內(nèi)容物通過受阻抑制中樞，減弱便意和排便反射，引起便秘←作用于中樞及腸道的阿片受體第17頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥(2)膽道平滑肌治療量時(shí)引起膽道平滑肌痙攣，奧狄括約肌收縮，膽總管壓及膽囊內(nèi)壓升高、上腹不適甚至膽絞痛，阿托品可部分緩解(3)其他降低子宮張力可延長產(chǎn)婦分娩時(shí)程收縮輸尿管平滑肌，提高膀胱外括約肌張力，引起腎絞痛、尿潴留大劑量引起支氣管收縮，誘發(fā)或加重哮喘，因促進(jìn)柱狀細(xì)胞釋放組胺第18頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥3心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，降低外周阻力→體位性低血壓機(jī)理嗎啡使組胺釋放嗎啡作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低→外周血管擴(kuò)張抑制呼吸引起CO2潴留→腦血管擴(kuò)張和阻力降低→腦血流增加、腦脊液壓力升高(顱內(nèi)壓增高)模擬缺血性預(yù)適應(yīng)(ischemicpreconditioning，IPC)對心肌缺血性損傷有保護(hù)作用，減小梗死病灶及心肌細(xì)胞死亡，因作用于δ1受體而激活KATP通道第19頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥4免疫系統(tǒng)抑制免疫系統(tǒng)：抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子分泌，減弱自然殺傷細(xì)胞(NKC)的細(xì)胞毒作用，與激動(dòng)μ受體有關(guān)抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，是嗎啡吸食者易感染HIV的主要原因5其他擴(kuò)張皮膚血管→臉頰、頸項(xiàng)和胸前皮膚發(fā)紅，與促組胺釋放有關(guān)第20頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共24頁，2024年2月25日，星期天嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥內(nèi)源性阿片肽和阿片受體共同組成機(jī)體的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)痛覺傳入神經(jīng)末梢通過釋放谷aa、SP等遞質(zhì)內(nèi)源性阿片肽(由特定的神經(jīng)元釋放)激動(dòng)脊髓感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體→通過百日咳毒素敏感的G蛋白耦聯(lián)機(jī)制，抑制腺苷酸環(huán)化酶→促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流→使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超極化→減弱或阻滯痛覺信號的傳遞→鎮(zhèn)痛阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用是同時(shí)通過直接抑制源自脊髓背角的痛覺上行傳入通路和激活源自中腦的痛覺下行控制環(huán)路來