藥物代謝反應(yīng)()

藥物代謝反應(yīng)()藥物具有：安全性有效性可控性由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的§1概述

introduction第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)、生物轉(zhuǎn)化、代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，就是生物轉(zhuǎn)化，也就是代謝

藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。

第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物的代謝通常分為兩相Ⅰ相代謝（官能團(tuán)化反應(yīng)）通過氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或暴露出極性基團(tuán)如：-OH，-SH，-NH2

，-COOH等氧化作用有可能形成活性產(chǎn)物如環(huán)磷酰胺就是通過氧化代謝形成活性代謝物而發(fā)揮抗癌作用的也可能產(chǎn)生毒副作用第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天Ⅱ相代謝（結(jié)合反應(yīng)）：極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物的代謝反應(yīng)氧化(羥化)反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)藥物的代謝反應(yīng)是在體內(nèi)各種酶類的催化下進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)內(nèi)源性物質(zhì)縮合第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天§2藥物代謝的酶細(xì)胞色素P450酶系還原酶系過氧化酶和其他的單加氧酶水解酶

第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天§3

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化官能團(tuán)化反應(yīng)通過氧化、還原或水解作用，在分子結(jié)構(gòu)中引入（氧化和羥化）或暴露出（還原或水解）極性基團(tuán)第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、氧化反應(yīng)藥物代謝中的氧化反應(yīng)，主要是通過氧原子的引入，形成羥基或氧化物增大分子的極性或水溶性與內(nèi)源性的葡萄糖醛酸等結(jié)合而水溶性更大的代謝物而排出體外第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天氧化反應(yīng)1.芳環(huán)的氧化:酚2.烯鍵的環(huán)氧化3.烷基的氧化4.脂環(huán)烴的氧化：醇5.胺的氧化6.含氧化合物的氧化

7.含硫化合物的氧化

第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.芳環(huán)在氧化苯巴比妥(對(duì)位空間位阻)第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天苯環(huán)上如有NH2、CH3、OCH3等供電子基團(tuán)，氧化便加速，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物以對(duì)位羥基化合物占優(yōu)苯環(huán)上如有Cl，NO2、CONH2、COOH等吸電子基團(tuán)，代謝氧化便減慢苯環(huán)上如存有體積龐大的基團(tuán)，羥化發(fā)生在遠(yuǎn)離取代基的位置第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.烯鍵的環(huán)氧化第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.烷基的氧化甲丙氨酯

ω－1ω第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天布洛芬ωω－1ω－2第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4.脂環(huán)的氧化飽和的脂環(huán)容易氧化+第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天5.胺的氧化N-脫烴、N-氧化、N-羥化及脫氨基等途徑煙堿α氫第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天N-氧化典型代謝方式34%叔胺易發(fā)生N－氧化

第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天伯胺和仲胺的N-氧化形成N-羥基化合物這類產(chǎn)物毒性較高，可導(dǎo)致溶血、致畸、致癌等作用，或?qū)е伦冃匝t蛋白的產(chǎn)生形成N-羥基化合物中間體，脫水后形成活性更強(qiáng)的亞醌化合物與生物大分子共價(jià)結(jié)合，當(dāng)肝中谷光甘肽被結(jié)合而耗竭，侵害肝細(xì)胞，而致肝壞死第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天氧化脫氨第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、還原反應(yīng)羰基成仲醇芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺鹵化合物還原脫鹵碳碳雙鍵在代謝轉(zhuǎn)化中可還原為飽和化合物

第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天酮類藥物華法林(warfarin)的羰基還原后，活性就降低

第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天硝基可還原為胺，中間體羥胺能產(chǎn)生毒副作用第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三、脫鹵素反應(yīng)（dehalogenation）

在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會(huì)和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙酰基側(cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對(duì)CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生酰化。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一。

第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天四、水解反應(yīng)酯、酰胺等第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天§4Ⅱ相代謝藥物代謝中，經(jīng)過水解、氧化和還原等生物轉(zhuǎn)化后的藥物分子，如尚不能排出體外還有一些內(nèi)源性化合物（由糖、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)等衍生物的結(jié)合劑）與之結(jié)合產(chǎn)物多失去藥理活性，且水溶性大增，易于排泄這一過程稱為結(jié)合反應(yīng)

第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結(jié)合反應(yīng)類型1.與葡糖醛酸結(jié)合成酯(最常見)2.與硫酸結(jié)合成酯3.與氨基酸結(jié)合4.與谷光甘肽結(jié)合(解毒)5.乙?；磻?yīng)6.甲基化反應(yīng)第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.與葡糖醛酸結(jié)合成酯(最常見)具有羥基、羧基、氨基和巰基等官能團(tuán)的藥物或代謝物與葡萄糖醛酸在轉(zhuǎn)移酶催化下縮合，形成葡萄糖苷酸，而排出體外

哺乳期的婦女應(yīng)禁用氯霉素嬰兒缺乏合成葡糖苷酸的能力

第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.與硫酸結(jié)合成酯具有羥基和氨基的藥物或代謝物，在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，結(jié)合成硫酸酯和氨基磺酸酯，而排出體外

第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.與氨基酸結(jié)合含羧基的藥物以與甘氨酸結(jié)合最為常見第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4.與谷光甘肽結(jié)合(解毒)谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽含有巰基和氨基等親核基團(tuán)與含親電的藥物分子結(jié)合在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的催化下，依次降解，脫下谷氨酸和甘氨酸，最后形成硫醚氨酸而代謝第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天重要的解毒途徑環(huán)氧化物和鹵化烴對(duì)人體有害，在其代謝過程中與谷胱甘肽結(jié)合形成硫醚氨酸而排出體外一重要的解毒途徑第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天5.乙酰化反應(yīng)磺胺、肼、對(duì)氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進(jìn)行乙?；蒸斂ㄒ虬返囊阴；x產(chǎn)物仍保持與原藥相近的抗心律失常作用，但更穩(wěn)定N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天6.甲基化反應(yīng)腎上腺素類藥物COMT第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天§5

藥物代謝在藥物研究中的作用

Roleofdrugmetabolismindrugresearch第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

AddYourText1一、設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥2二、優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)AddYourText藥物代謝在藥物研究中的作用Roleofdrugmetabolismindrugresearch

第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

一、設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥

（designanddiscoveryofnewdrugs）

1．尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物2．先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾3．對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1．尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物

通過對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的研究來尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過對(duì)磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)新藥至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個(gè)重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物的一個(gè)重要來源。第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2．先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾

在得到新的先導(dǎo)化合物后，利用藥物代謝的知識(shí)還可以進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾。由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強(qiáng)度弱、藥代性質(zhì)不合理，以及藥物不良作用等，不能直接用于臨床，需要對(duì)該先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以得到具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。利用藥物代謝的知識(shí)來進(jìn)行先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多，藥物的潛伏化（druglatentiation）和軟藥（softdrugs）設(shè)計(jì)是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。藥物的潛伏化又包括前藥（prodrugs）和生物前體（bioprecursor）。

第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3．對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用

在新藥研究的過程中，可以通過對(duì)活性化合物代謝產(chǎn)物的研究，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，來設(shè)計(jì)活性更好的化合物。第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)

（optimizationofdrugpharmacokinetics）

1．通過修飾縮短藥物的作用時(shí)間如肌肉松弛藥十烴溴銨（decamethoniumbromide）修飾得到氯琥珀膽堿（suxamethoniumchloride），就是通過縮短藥物作用時(shí)間減少藥物副作用的例子。

第44頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2．通過修飾延長藥物的作用時(shí)間為了延長藥物的作用時(shí)間，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常通過對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，引入立體位阻較大的基團(tuán)，或引入難以被代謝的基團(tuán)，來降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。第45頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2．通過修飾延長藥物的作用時(shí)間

利多卡因（lidocaine）用于治療心律失常時(shí)，只能通過注射給藥，因?yàn)榭诜o藥時(shí)，利多卡因首先在肝臟經(jīng)代謝生成，后者會(huì)被微粒體酰胺酶迅速水解生成無活性的二甲苯胺lidocaine的衍生物妥卡尼（tocainide）因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中存在α-甲基甘氨酸，在肝臟僅僅被緩慢代謝，是一個(gè)有效的口服抗心律失常藥物。

lidocainetocainide第46頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3．通過修飾提高藥物的生物利用度6位易氧化若在該藥物6位引入甲基后得到乙酸甲地孕酮（megestrolacetate），可以減少代謝，延長藥物的療效，從而提高藥物的生物利用度。

醋酸甲地孕酮第47頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4．指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬?/p>