配置腸外營養(yǎng)液影響穩(wěn)定性因素和處方設(shè)計

配置腸外營養(yǎng)液影響穩(wěn)定性因素和處方設(shè)計死亡……

緣于營養(yǎng)液混合后的不穩(wěn)定

1994年FDA發(fā)出警告：

2例患者死亡至少2例呼吸困難患者與使用混合后的營養(yǎng)液有關(guān)（不穩(wěn)定或含有不容性物質(zhì)）

FoodandDrugAdministrationSafetyAlert.AmJHospPharm,1994;51:1427尸檢證實肺微血管里含有磷酸氫鈣晶粒第2頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

全營養(yǎng)混合液(TNA)的概念概念：將營養(yǎng)要素全部混合于一個容器內(nèi)，稱為TNA或全合一溶液營養(yǎng)要素:包括熱量（葡萄糖、脂肪乳劑）、氨基酸、電解質(zhì)、微量元素、維生素等

也叫腸外營養(yǎng)液(parenteralnutrition:PN)第3頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

TNA穩(wěn)定性下降的危害在混合過程、儲藏過程中穩(wěn)定性有所下降（物理化學(xué)變化）:1、有效成分含量降低，療效下降2、對患者的身體造成損害

TNA中的微粒帶來的危害

＞5μｍ的粒子可沉積于肺部，

＜5μｍ的粒子則沉積在肝、脾及骨髓中微粒進入體內(nèi)引起：局部循環(huán)障礙、血管栓塞、水腫、靜脈炎、肉芽腫等

第4頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

(一)脂肪乳的不穩(wěn)定性

脂肪乳是人們采用乳化劑和機械力將微小的油滴均勻的分散在水相中構(gòu)成的兩相體系這種制劑要求油的分散度程度很細，油滴的粒徑超過5μm，容易造成肺部栓塞脂肪乳油滴粒徑一般控制在0.4到1μm，

接近人體液中乳糜微粒的大小與其他制劑慎重配伍，以防加入的藥物破壞乳劑的穩(wěn)定性，發(fā)生“乳劑的破乳”現(xiàn)象第5頁,共42頁，2024年2月25日，星期天脂肪乳的“破乳”肉眼可見的脂肪乳失穩(wěn)定的現(xiàn)象（2種）：1、可逆：營養(yǎng)液表面上形成半透明的乳化層。乳化層內(nèi)聚集著油滴，但油滴由于表面的卵磷脂層還未發(fā)生融合，搖勻以后還能夠使用2、不可逆“破乳（不能再用）”乳化層的油滴相互融合粒徑增大析出黃色的油滴發(fā)生油水分層

第6頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

脂肪乳的“破乳”

美國藥典將對經(jīng)過藥師混合后營養(yǎng)液中油滴的直徑作出限定(PFAT5)

（大于5um

乳粒的不能超過0.05%）脂肪乳油滴的粒徑一般不能為肉眼所觀測運用激光散射法、光子相關(guān)性光譜法、光衰減法等特殊方法來檢測

(USP32版)第7頁,共42頁，2024年2月25日，星期天影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------pH值pH值：<5時，脂肪乳劑會“破乳”不同廠家、批號的葡萄糖pH值不同氨基酸溶液pH值其他電解質(zhì)溶液的pH值葡萄糖溶液為酸性液體，其pH3.2－5.5，不能直接與脂肪乳劑混合第8頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

2010版《中國藥典》對輸液

pH標準要求范圍5%、10%、50%葡萄糖：pH=3.2-5.50.9%、10%氯化鈉：pH=4.5-7.05%葡萄糖氯化鈉：pH=3.5-5.5復(fù)方氯化鈉：pH=4.5-7.5乳酸鈉林格：pH=6.0-7.5滅菌注射用水：pH=5-7甘油果糖：pH=3.0-6.0第9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------葡萄糖加入液體總量應(yīng)≥1500ml混合液中葡萄糖的最終濃度為3.3－23％，有利于混合液的穩(wěn)定控制50％葡萄糖的用量，因其為高滲液可使脂肪顆粒產(chǎn)生聚集，營養(yǎng)液被破壞第10頁,共42頁，2024年2月25日，星期天影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------氨基酸氨基酸溶液為兩性分子，具有緩沖作用對脂肪乳劑有一定的保護作用廠家不同，種類不同，其緩沖能力不同氨基酸的最終濃度不低于2.5%

第11頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------電解質(zhì)

陽離子：中和脂肪顆粒上磷脂的負電荷價數(shù)越高，“破乳”作用越大如Ｆｅ3+比Ca2+和Mg2+的作用要強低價陽離子達到一定高的濃度也會產(chǎn)生“破乳”的作用不要將濃ＮａＣｌ與脂肪乳直接混合第12頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

陽離子最高濃度（1）Na＋<100mmol/L

1L液體中最多加入60ml10％NaClTNA中有1瓶5％葡萄糖氯化鈉（500ml），最多加1.5支10％NaCl（2）

K＋<50mmol/L

1L液體中最多加入30ml10％KCl（3）Mg2＋<3.4mmol/L

1L液體中最多加入3ml25％MgSO4（4）Ca2＋

<1.7mmol/L

1L液體中最多加入5ml10％葡萄糖酸鈣

第13頁,共42頁，2024年2月25日，星期天影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------脂肪酸的種類

中長鏈脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）配成的營養(yǎng)液穩(wěn)定性要強于長鏈脂肪酸脂肪乳(LCT)配制出的營養(yǎng)液可能跟LCT/MCT脂肪乳產(chǎn)品的脂肪微粒的半徑原本較小有關(guān)，所以經(jīng)濟條件許可的情況下，優(yōu)先選用LCT/MCT第14頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------脂肪乳脂質(zhì)過氧化脂肪乳含多不飽和脂肪酸，自由基從脂肪酸側(cè)鏈烯碳中奪取氫原子可啟動脂質(zhì)的過氧化。脂質(zhì)過氧化會加劇處于應(yīng)激狀態(tài)的患者發(fā)生組織破壞、炎癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)破壞，進而影響肺、肝臟、心臟和腎臟功能。某些脂肪乳內(nèi)本身添加維生素E等抗氧化劑，或者營養(yǎng)液中含有抗氧化劑組分，可預(yù)防脂肪乳劑的脂質(zhì)過氧化發(fā)生。經(jīng)濟條件許可的情況下，優(yōu)先選用含有維生素Ｅ的脂肪乳劑。第15頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

(二)產(chǎn)生不溶性沉淀

當不相容的各種鹽類相混合，會產(chǎn)生不溶性的晶體小顆粒

KochevarM.etal.JParenterEnteralNutr2007;31(5):441-8

磷酸鈣結(jié)晶第16頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

磷酸氫鈣沉淀鈣和磷均是人體每天必須攝入的元素，營養(yǎng)液中通常要加入這兩種成分磷酸氫鈣（CaHPO4）是最危險的結(jié)晶性沉淀導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、呼吸衰竭進而威脅生命

第17頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

CaHPO4沉淀生成的影響因素（1）嚴格限制加入鈣離子的體積和磷酸根的濃度它們總量<45mEq/L

（2）pH值越高（pH值應(yīng)<6）、溫度越高越易生成（3）氯化鈣比葡萄糖酸鈣較易產(chǎn)生沉淀；（優(yōu)選葡萄糖酸鈣）（4）配置時鈣劑和磷酸鹽應(yīng)分別加在不同的溶液中稀釋如：格利福斯和葡萄糖酸鈣不能加在同一瓶補液內(nèi)第18頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

草酸鈣沉淀

草酸根與鈣離子容易產(chǎn)生草酸鈣的沉淀維生素C在營養(yǎng)液中容易降解產(chǎn)生草酸營養(yǎng)液中有一定濃度的鈣離子存在時

大劑量維生素C應(yīng)單獨輸注第19頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

產(chǎn)生不溶性沉淀

應(yīng)對策略：1、要注意各種營養(yǎng)成分的配伍，容易產(chǎn)生沉淀的要分開輸注，或選用替代品

第20頁,共42頁，2024年2月25日，星期天（三）維生素的降解

……維生素C的降解

維生素C在營養(yǎng)液中極易氧化，在混合以后幾分鐘以內(nèi)就損失10-30%，并隨著時間的推移含量持續(xù)的下降。下降的速度受到多種因素的影響第21頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

影響維生素C的降解因素

包裝材料、溫度對維生素C穩(wěn)定性的影響

維生素C降解的半衰期（小時）包裝材料4℃21℃40℃乙烯乙酸乙酰酯（EVA）7.23.21.1多層袋（三層EVA/EVOH材料組成）68.624.46.8

EVA袋對空氣的透過率比多層袋大，

維生素C在EVA袋中的氧化速率也相對要快

維生素C應(yīng)單獨輸注

DupertuisYM,etal.JParenterEnteralNutr.2002,26(5):310第22頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

維生素的降解

……光降解

暴露在日光下，觀察3小時后，維生素A的損失率是100%，維生素K1損失率50%維生素E在EVA袋中的降解作用明顯光照加速維生素A、D2、K1、B2、B6、B1、葉酸的降解減少光敏感性維生素的降解，在儲存和輸注過程中，要注意避光選用多層的營養(yǎng)袋加入了維生素的營養(yǎng)液在24小時內(nèi)必須使用，或是在使用前24小時內(nèi)再加入維生素

Billion-ReyF,etal.JParenterEnteralNutr.1993,17(1):56

第23頁,共42頁，2024年2月25日，星期天（四）微量元素的穩(wěn)定性

隨著貯藏時間的推移，微量元素中鋅、銅、錳的含量將下降溫度越高，下降速度越快輸液裝置中的某些成分會進入到營養(yǎng)液中來，如硼（Boron）,鋁（Al）,釩（V）,鈦（Ti）,鈀（Ba）,鍶（Sr）和鈷（CO）有人在混合了微量元素與樂凡命氨基酸溶液的營養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了硫化銅沉淀

pH<5.0，維生素C的含量低至100mg/L的營養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了硒沉淀安達美（含9種微量元素的注射液），添加到AA中稀釋

也需要避光，盡早使用第24頁,共42頁，2024年2月25日，星期天（五）包裝材料對有效成分的吸附

將胰島素加入PVC（聚氯乙稀）容器中，3h內(nèi)下降為原藥濃度的88%，48小時下降為65%胰島素單獨滴注或使用胰島素泵PVC輸液袋對維生素A的吸附維生素A醋酸酯在PVC輸液袋中的損耗率大

PVC袋對維生素A棕櫚酸酯的吸附不明顯PVC袋可釋放出增塑劑DEHP,對脂肪微粒有破壞作用第25頁,共42頁，2024年2月25日，星期天（六）全合一(TNA)配制順序微量元素電解質(zhì)氨基酸磷酸鹽葡萄糖水溶性Vit脂溶性Vit脂肪乳三升袋排氣，搖勻混合物邊加邊搖勻先后第26頁,共42頁，2024年2月25日，星期天近年來新的營養(yǎng)要素

丙氨酰谷氨酰胺注射液:必須稀釋：最大濃度不應(yīng)超過3.5%與安達美存在配伍禁忌ω-3魚油脂肪乳注射液：占每日脂肪輸入量10%～20%第27頁,共42頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)：TNA穩(wěn)定性影響因素維持pH值:5-6,氨基酸終濃度>2.5%，避免“破乳”液體總量≥1500ml而≤3000ml葡萄糖終濃度為3.3

-23%電解質(zhì)不能過量(Na、K、Ca、Mg等)混合順序重要,電解質(zhì)、葡萄糖不能直接加入脂肪乳避免沉淀，鈣和磷應(yīng)分別稀釋胰島素、維生素C

最好單獨輸注避免維生素和微量元素降解，避光，選用多層袋現(xiàn)配現(xiàn)用，24小時內(nèi)輸完，最多不超過48小時，不用時在4℃保存第28頁,共42頁，2024年2月25日，星期天PN的配伍總原則

為確?；旌蠣I養(yǎng)液的安全性和有效性不主張在混合營養(yǎng)液中添加其他藥物不宜在輸入營養(yǎng)液的管路中投入其他藥物

第29頁,共42頁，2024年2月25日，星期天腸外營養(yǎng)處方設(shè)計一、臨床病人的需求腸外營養(yǎng)成分三大營養(yǎng)物質(zhì)熱量及熱氮比微量營養(yǎng)物質(zhì)總液體量設(shè)計二、營養(yǎng)液穩(wěn)定性的要求第30頁,共42頁，2024年2月25日，星期天三大營養(yǎng)物質(zhì)1、葡萄糖（4kcal/g）最基本、最直接的營養(yǎng)物質(zhì)最低：2-3g/kg最優(yōu)：4-5g/kg最大:750g/d，以200~300g/d為宜提供能量占總熱卡：50-60%第31頁,共42頁，2024年2月25日，星期天三大營養(yǎng)物質(zhì)2、脂肪乳（9kcal/g）減輕高血糖、減輕脂肪肝、減輕呼吸負荷；提供必需脂肪酸最大：2.5g/kg/day危重病人：1g/kg/day提供能量占總熱卡：30-50%第32頁,共42頁，2024年2月25日，星期天三大營養(yǎng)物質(zhì)3、氨基酸（4kcal/g）蛋白質(zhì)合成底物，不用來提供熱量；提供必需氨基酸肝、腎功能衰竭，應(yīng)調(diào)整氨基酸的量和種類氨基酸需要量：1-1.5g/kg/day，折合氮:0.15-0.25g/kg/day(氨基酸：氮=6.25:1)第33頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

病人能量和蛋白質(zhì)需要量病人條件能量

kcal/kg/d蛋白質(zhì)g/kg/dNPC:N正常-中度營養(yǎng)不良（低度應(yīng)激）20-250.6-1.0150：1中度應(yīng)激25-301.0-1.5120：1高代謝、應(yīng)激30-351.5-2.090-120：1燒傷35-402.0-2.590-120：1第34頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

微量營養(yǎng)物質(zhì)電解質(zhì)：鈉：生理需要量6~12g/d，大量引流時需額外增加。鉀：生理需要量3~6g/d，尿少時減少輸入量鈣、鎂、磷適量第35頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

微量營養(yǎng)物質(zhì)維生素：維生素有基本需要量的復(fù)合制劑，某些組份可能不足水溶性維生素易出現(xiàn)缺乏，需額外添加劑量或單一制劑脂溶性維生素短期不會缺乏，第36頁,共42頁，2024年2月25日，星期天微量營養(yǎng)物質(zhì)微量元素：微量元素制劑提供基礎(chǔ)需要量特殊臨床病人須加量，如：燒傷或胃腸道瘺病人第37頁,共42頁，2024年2月25日，星期天總液體量保證各營養(yǎng)組分穩(wěn)定1500-3000ml，根據(jù)溶質(zhì)量調(diào)整保證液體滲透壓適中

不用來維持體液平衡患者丟失的液體量，通過常規(guī)晶體及膠體液完成第38頁,共42頁，2024年2月25日，星期天營養(yǎng)處方要點1、合適的熱卡

20－30Kcal/kg·d2、合適的熱氮比

NPC：氮＝100－150Kcal：1g3、合適的糖脂比糖：脂＝6：4or5：54、合理補充維生素、微量元素、電解質(zhì)5、適當補充谷氨酰胺6、水分：1500–2500ml/d,30-40ml/kg/d7.

考慮配伍穩(wěn)定性影響因素（8、胰島素量：葡萄糖量

＝1單位：5-10g）第39頁,共42頁，2024年2月25日，星期天