致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白與剩留心血管風(fēng)險(xiǎn)

致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白與剩留心血管風(fēng)險(xiǎn)2013年國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(IAS)立場報(bào)告：

全球血脂異常管理建議第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2013年國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(IAS)立場報(bào)告：

全球血脂異常管理建議LDL：主要的致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白VLDL：同樣具有致動(dòng)脈粥樣硬化性的脂蛋白LDL-C：傳統(tǒng)的臨床干預(yù)主要靶點(diǎn)非HDL-C：臨床干預(yù)的恰當(dāng)靶點(diǎn)非HDL=LDL+VLDLExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers.AnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:Globalrecommendationsforthemanagementofdyslipidemia-Fullreport.JClinLipidol,2014,8(1):29-60.第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天為什么非HDL-C較LDL-C具有更強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測作用？NCEPATPIIINationalCholesterolEducationPanel.ThirdreportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII):finalreport.Circulation,2002,106:3143–421.IDLVLDLLDLHDLCM非HDL非HDL-C=TC-HDL-C同時(shí)包含LDL-C和其他致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天研究顯示，預(yù)測冠心病風(fēng)險(xiǎn)Non-HDL-C優(yōu)于LDL-CCHD相對風(fēng)險(xiǎn)在同一Non-HDL-C水平，LDL-C和冠心病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性相反，在每一LDL-C水平，Non-HDL-C水平與CHD風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)相關(guān)Non-HDL-C較LDL-C預(yù)測冠心病風(fēng)險(xiǎn)的能力更強(qiáng)使用Framingham心臟研究的患者數(shù)據(jù)（2,693例男性，3,101例女性），這些患者基線時(shí)均無冠心病（CHD），評估不同LDL-C和non-HDL-C水平時(shí)的CHD風(fēng)險(xiǎn)。LiuJ,SemposCT,DonahueRP,etal.Non-high-densitylipoproteinandvery-low-densitylipoproteincholesterolandtheirriskpredictivevaluesincoronaryheartdisease.AmJCardiol,2006,98(10):1363-8.第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天每1%的非HDL-C下降伴隨著約1%的CHD相對風(fēng)險(xiǎn)下降薈萃分析RobinsonJG,WangS,SmithBJ,JacobsonTA.Meta-analysisoftherelationshipbetweennon-high-densitylipoproteincholesterolreductionandcoronaryheartdiseaserisk.JAmCollCardiol,2009,53(4):316-22.非HDL-C降低(%)CHD相對風(fēng)險(xiǎn)降低(%)薈萃分析第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天非HDL-C與主要心血管事件的關(guān)聯(lián)較LDL-C更強(qiáng)薈萃分析BoekholdtSM,ArsenaultBJ,MoraSetal,AssociationofLDLcholesterol,non-HDLcholesterol,andapolipoproteinBlevelswithriskofcardiovasculareventsamongpatientstreatedwithstatins:ameta-analysis.JAMA,2012,28;307(12):1302-9.共納入8項(xiàng)大型RCT研究中的38153名他汀治療患者數(shù)據(jù)每1標(biāo)準(zhǔn)差升高對比最低四分位組風(fēng)險(xiǎn)升高p<0.05第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天致動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白與殘粒膽固醇第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天殘粒膽固醇（ResidualCholesterol,RC）

的概念與臨床意義薈萃分析VarboA,BennM,NordestgaardBG,etal.Remnantcholesterolasacauseofischemicheartdisease:Evidence,definition,measurement,atherogenicity,highriskpatients,andpresentandfuturetreatment.PharmacolTher,2014,141(3):358-67殘粒膽固醇定義殘粒膽固醇：富含甘油三酯脂蛋白（TGrichlipoprotein,TRL，包括CM，VLDL和IDL）殘粒（remnant）中的膽固醇成分。殘粒膽固醇計(jì)算方法：RC=TC?HDL-C?LDL-C非HDL-C第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天遺傳學(xué)方法證實(shí)殘粒膽固醇是缺血性心臟病的致病性危險(xiǎn)因素薈萃分析VarboA,BennM,Tybj?rg-HansenA,etal.Remnantcholesterolasacausalriskfactorforischemicheartdisease.JAmCollCardiol,2013,61(4):427-36.哥本哈根心臟研究&缺血性心肌病研究&總?cè)巳貉芯窟z傳性的殘粒膽固醇濃度升高1mmol/LIHD風(fēng)險(xiǎn)180%（觀察性的殘粒膽固醇升高1mmol/L,IHD風(fēng)險(xiǎn)升高40%）共納入73513名患者，11984個(gè)IHD病例第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天非空腹高TG和殘粒膽固醇是心梗的致病性危險(xiǎn)因素薈萃分析J?rgensenAB,Frikke-SchmidtR,WestAS,etal.Geneticallyelevatednon-fastingtriglyceridesandcalculatedremnantcholesterolascausalriskfactorsformyocardialinfarction.EurHeartJ,2013,34(24):1826-33.哥本哈根心臟研究&缺血性心肌病研究&總?cè)巳貉芯炕蛐缘腡G濃度或殘粒膽固醇濃度升高1倍心梗風(fēng)險(xiǎn)分別

94%和123%共納入5705個(gè)心梗病例，54408名對照第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天非空腹殘粒膽固醇升高可以導(dǎo)致伴有低度炎癥反應(yīng)的缺血性心臟病薈萃分析VarboA,BennM,Tybj?rg-HansenA,,etal.Elevatedremnantcholesterolcausesbothlow-gradeinflammationandischemicheartdisease,whereaselevatedlow-densitylipoproteincholesterolcausesischemicheartdiseasewithoutinflammation..Circulation,2013,128(12):1298-309哥本哈根心臟研究&缺血性心肌病研究&總?cè)巳貉芯繗埩Ｄ懝檀济吭黾?mmol/L共納入60608例患者，10668個(gè)IHD病例IHD風(fēng)險(xiǎn)2.3倍第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天遺傳學(xué)方法顯示，殘粒膽固醇與低級別炎癥和IHD均相關(guān)，而LDL-C僅與IHD相關(guān)薈萃分析VarboA,BennM,Tybj?rg-HansenA,,etal.Elevatedremnantcholesterolcausesbothlow-gradeinflammationandischemicheartdisease,whereaselevatedlow-densitylipoproteincholesterolcausesischemicheartdiseasewithoutinflammation..Circulation,2013,128(12):1298-309.哥本哈根心臟研究&缺血性心肌病研究&總?cè)巳貉芯繗埩Ｄ懝檀寂c低級別炎癥和IHD均相關(guān)LDL-C僅與IHD相關(guān)第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天殘粒膽固醇與甘油三酯呈線性相關(guān)薈萃分析VarboA,BennM,NordestgaardBG,etal.Remnantcholesterolasacauseofischemicheartdisease:Evidence,definition,measurement,atherogenicity,highriskpatients,andpresentandfuturetreatment.PharmacolTher,2014,141(3):358-67Varbo等研究TG水平(mmol/L)患者數(shù)14,90628,04110,7223,8261,418982殘粒膽固醇與TG相關(guān)性：r2=0.96第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天甘油三酯與心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天APOC3功能失活突變與血清TG水平及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)-

2014年6月18號同時(shí)在線發(fā)表于NEJM的兩篇論文薈萃分析NEJM新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Loss-of-FunctionMutationsinAPOC3andRiskofIschemicVascularDisease薈萃分析研究背景LDL-C是研發(fā)用于預(yù)防心血管疾病的調(diào)脂藥物的主要靶點(diǎn)然而，即使在LDL-C已經(jīng)顯著降低的患者中，仍持續(xù)存在剩留心血管風(fēng)險(xiǎn)近期采用孟德爾隨機(jī)化方法進(jìn)行的遺傳學(xué)研究顯示，非空腹TG升高與缺血性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高具有因果關(guān)系，并不依賴于HDL-C水平血漿TG水平是富含TG脂蛋白（TRL）的marker，包括VLDL、IDL和非空腹?fàn)顟B(tài)下的乳糜微粒及其殘粒APOC3是TRL的組成成分，可通過抑制脂蛋白脂酶對TRL的降解、減少肝臟對TRL殘粒的攝取而升高血漿TG水平研究發(fā)現(xiàn)APOC3基因功能缺失突變與TG和殘粒膽固醇水平顯著下降相關(guān)，并與冠脈鈣化積分下降相關(guān)因此，APOC3可作為潛在的降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的新靶點(diǎn)J?rgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Loss-of-FunctionMutationsinAPOC3andRiskofIschemicVascularDisease薈萃分析研究方法2項(xiàng)類似的前瞻性研究中的人群，哥本哈根心臟研究（CCHS）和哥本哈根總?cè)巳貉芯?CGPS)共納入75725名受試者，隨訪時(shí)間中位數(shù)34年，10797例發(fā)生缺血性血管疾病，其中7557例發(fā)生缺血性心臟病所有受試者均有DNA樣本，超過98%有血脂數(shù)值缺血性血管疾病(IVD)包括缺血性心臟病(IHD)或缺血性腦血管疾病評估非空腹TG與缺血性血管疾病或心臟病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性對CCHS中10333例受試者APOC3編碼區(qū)進(jìn)行測序，分析突變情況，在CGPS研究人群中進(jìn)行突變基因型檢測，找出相應(yīng)的突變基因攜帶者本研究由歐盟及其他機(jī)構(gòu)資助J?rgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天非空腹TG水平越低，IVD/IHD風(fēng)險(xiǎn)越低薈萃分析研究結(jié)果-TG與IVD/IHD的相關(guān)性J?rgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天攜帶APOC3突變基因雜合子人群，

非空腹TG水平顯著下降薈萃分析研究結(jié)果-APOC3基因型與非空腹TG水平與非攜帶者相比，APOC3罕見的功能缺失突變基因雜合子攜帶者非空腹TG水平下降44%，HDL-C水平升高24%J?rgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天攜帶APOC3突變基因雜合子人群，

IVD/IHD風(fēng)險(xiǎn)降低薈萃分析研究結(jié)果-APOC3基因型與IVD/IHD相關(guān)性非攜帶者所有雜合子所有雜合子非攜帶者J?rgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天基因突變所致低TG人群，IVD/IHD風(fēng)險(xiǎn)降低薈萃分析研究結(jié)果-APOC3基因突變所致低TG與IVD/IHDJ?rgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.與非攜帶者相比，APOC3罕見的功能缺失突變基因雜合子攜帶所致低TG人群，IVD風(fēng)險(xiǎn)下降23%，IHD風(fēng)險(xiǎn)下降26%第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)論該研究發(fā)現(xiàn)3種APOC3的功能缺失突變與顯著的非空腹TG降低相關(guān)在一般人群中，這些突變也相應(yīng)地與缺血性血管疾病和心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)12第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Loss-of-functionmutationsinAPOC3,

triglycerides,andcoronarydisease薈萃分析研究背景流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血漿TG水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而遺傳因素對TG水平的影響超過50%全基因組研究發(fā)現(xiàn)，超過150個(gè)基因位點(diǎn)的DNA序列突變與血脂水平相關(guān)，并提示血漿富含TG的脂蛋白（TRL）水平直接影響冠心病的風(fēng)險(xiǎn)2個(gè)問題亟待回答：人群中，罕見的DNA序列尤其是蛋白質(zhì)編碼區(qū)的突變，會(huì)對血漿TG水平和冠心病風(fēng)險(xiǎn)造成多大影響？是否有某種基因突變可能降低TG水平并降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)？TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Loss-of-functionmutationsinAPOC3,

triglycerides,andcoronarydisease薈萃分析研究方法該研究是美國國家心、肺和血液研究所外顯子組測序項(xiàng)目的一部分，由TG和HDL工作組設(shè)計(jì)對美國3734名受試者（2082名歐洲血統(tǒng)，1652名非洲血統(tǒng)）進(jìn)行外顯子測序，識別突變，檢驗(yàn)突變與血漿TG水平的相關(guān)性，并研究該突變是否與臨床冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究對象來自于7項(xiàng)人群隊(duì)列研究和早發(fā)心梗研究在種族特異性和多種族模型中使用線性回歸法檢驗(yàn)血漿TG水平與識別出的DNA序列突變之間的相關(guān)性結(jié)局變量是TG水平的自然對數(shù)，主要的自變量是突變等位基因的拷貝數(shù)。TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Loss-of-functionmutationsinAPOC3,

triglycerides,andcoronarydisease薈萃分析研究方法(續(xù))初步研究發(fā)現(xiàn)與TG水平相關(guān)性最強(qiáng)的基因突變是編碼載脂蛋白C3(APOC3)的基因進(jìn)而在41671名受試者中復(fù)核了該突變與TG水平的相關(guān)性在Framingham心臟研究子代隊(duì)列的受試者中檢驗(yàn)3238名受試者的APOC3水平與冠心病發(fā)病率之間的相關(guān)性在血管造影證實(shí)的冠心病患者中，評估血漿APOC3水平與總死亡和心血管死亡之間的相關(guān)性TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Loss-of-functionmutationsinAPOC3,

triglycerides,andcoronarydisease薈萃分析研究結(jié)果獲得了18666個(gè)基因的256,143個(gè)外顯子區(qū)的序列數(shù)據(jù)與低TG相關(guān)性最強(qiáng)的一組罕見基因突變（4種突變）編碼的是APOC3這些APOC3基因突變多為功能缺失突變，在研究人群中的發(fā)生率約為1/150進(jìn)一步在41471名受試者中復(fù)核的結(jié)果顯示，與非攜帶者相比，APOC3功能缺失突變基因攜帶者的血漿TG水平下降39%TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天APOC3罕見突變與TG水平降低相關(guān)薈萃分析研究結(jié)果TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.4種基因突變分別為：無義突變(R19X)和2種剪切點(diǎn)突變(IVS2+1G→AandIVS3+1G→T)以及錯(cuò)義突變(A43T)非攜帶者的平均水平和前一篇論文中的APOC3突變位點(diǎn)一致第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天與非攜帶者相比，攜帶APOC3突變基因的血漿TG水平降低39%，HDL-C升高22%薈萃分析研究結(jié)果TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天與非攜帶者相比，APOC3功能缺失突變攜帶者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低了40%薈萃分析研究結(jié)果TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.110,970名研究受試者中，34002名冠心病，76968名對照，其中498名是至少攜帶一種APOC3突變基因的雜合子與非攜帶者相比，APOC3功能缺失突變攜帶者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低了40%（OR0.60，95%CI:0.47-0.75）Framingham心臟研究的人群中發(fā)現(xiàn)，APOC3功能缺失突變基因攜帶者的APOC3水平較非攜帶者降低46%第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)論研究發(fā)現(xiàn)APOC3的罕見DNA序列變異與終生的血漿TG和APOC3水平下降相關(guān)，且這些突變可產(chǎn)生冠心病保護(hù)作用和研究發(fā)現(xiàn)編碼PCSK9基因的功能缺失突變會(huì)引起LDL-C降低和冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低，進(jìn)而促使PCSK9單抗的研發(fā)一樣，本研究進(jìn)一步提示自然發(fā)生的功能缺失突變在指導(dǎo)治療靶點(diǎn)選擇方面的作用12第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天富含TG脂蛋白可直接致ASMillerM,StoneNJ,BallantyneC,etal.Triglyceridesandcardiovasculardisease:ascientificstatementfromtheAmericanHeartAssociation.Circulation,2011,123(20):2292-333.第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天富含TG脂蛋白可間接致ASMillerM,StoneNJ,BallantyneC,etal.Triglyceridesandcardiovasculardisease:ascientificstatementfromtheAmericanHeartAssociation.Circulation,2011,123(20):2292-333.第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天大量他汀單藥治療的2型糖尿病患者TG和HDL-C未達(dá)標(biāo)他汀單藥治療的糖尿病患者血脂未達(dá)標(biāo)情況在使用他汀治療的2型糖尿病患者中，仍有超過40%患者血脂指標(biāo)未達(dá)標(biāo)使用他汀治療的2型糖尿病患者血脂未達(dá)標(biāo)比例

FeherM,GreenerM,MunroN.Persistenthypertriglyceridemiainstatin-treatedpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesMetabSyndrObes,2013,6:11-5.第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天即使高劑量他汀強(qiáng)化治療已經(jīng)使LDL-C達(dá)標(biāo)，但仍有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)PROVEITTIMI-22，IDEAL，TNT研究1.CannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1495-15042.PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-24453.LaRosaJCetalNEnglJMed2005;352:1425-1435發(fā)生主要CVD事件的患者百分比%2.51.62.72.02.62.0LDL-C(mmol/L)第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天高TG與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)61項(xiàng)前瞻性研究薈萃分析及系統(tǒng)綜述LiuJ,ZengFF,LiuZM,etal.Effectsofbloodtriglyceridesoncardiovascularandall-causemortality:asystematicreviewandmeta-analysisof61prospectivestudies.LipidsHealthDis,2013,12(1):159.TG水平每升高1mmol/L，CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)13%第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天非空腹TG水平與缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)非空腹TG與缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)研究NordestgaardBG,BennM,SchnohrP,etal.Nonfastingtriglyceridesandriskofmyocardialinfarction,ischemicheartdisease,anddeathinmenandwomen.JAMA,2007,298(3):299-308.TG水平(mmol/L)病例數(shù)事件數(shù)經(jīng)年齡校正后的缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)比女性男性p<0.001p<0.001第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天在LDL-C不高的人群中，高TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)中國多省份15年隨訪隊(duì)列研究LiuJ,WangW,WangM,etal.Impactofdiabetes,hightriglyceridesandlowHDLcholesterolonriskforischemiccardiovasculardiseasevariesbyLDLcholesterollevel:a15-yearfollow-upoftheChineseMulti-provincialCohortStudy.DiabetesResClinPract,2012,96(2):217-24.當(dāng)LDL-C<3.4mmol/L時(shí)，TG≥1.7mmol/L對比TG<1.7mmol/LCHD風(fēng)險(xiǎn)74%第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天高TG和低HDL-C的糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他患者ACCORD研究他汀+安慰劑組患者LDL-C=2.06mmol/L+70%*主要心血管事件定義為心血管疾病死亡，非致死性心肌梗塞及非致死性中風(fēng)(主要治療指標(biāo))平均隨訪5年，主要心血管事件的發(fā)生率（%）05101520TG≥2.3mmol/L和HDL-C≤0.88mmol/L（n=456）所有其他患者（n=2,284）10.117.3ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天減少心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的治療方案第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天減少心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)有治療方案高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者使用他汀保持理想的LDL-C水平進(jìn)一步降低LDL-C大劑量他汀治療改善TG和HDL-C他汀+煙酸他汀+貝特類第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天減少心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的治療方案：強(qiáng)化他汀治療高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者使用他汀保持理想的LDL-C水平進(jìn)一步降低LDL-C大劑量他汀治療改善TG和HDL-C他汀+煙酸他汀+貝特類第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天患者的比例(%)5.3%7.2%5.8%8.1%p<0.001p<0.001他汀強(qiáng)化治療進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)程度有限，且不良事件發(fā)生率明顯增加TNT研究：強(qiáng)化他汀作用及不良反應(yīng)主要心血管事件(%)*主要心血管事件定義為冠心病死亡，非致死性非操縱相關(guān)性心梗，心臟驟停后復(fù)蘇或中風(fēng)10mg80mg051010.9%8.7%僅減少2.2%絕對危險(xiǎn)80%相對剩留風(fēng)險(xiǎn)低劑量和高劑量阿托伐他汀對主要心血管事件的作用*(總研究人群)治療相關(guān)不良事件和由于治療相關(guān)不良事件停止研究的發(fā)生率阿托伐他汀10mg

(n=5,006)阿托伐他汀80mg(n=4,995)LaRosaJC,GrundySM,WatersDD,etal.Intensivelipidloweringwithatorvastatininpatientswithstablecoronarydisease.NEnglJMed,2005,352(14):1425-35.第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天僅使用他汀無法解決高TG帶來的心血管風(fēng)險(xiǎn)CARE和LIPID研究N=13,173盡管使用他汀可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)TG水平升高時(shí)，其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍會(huì)顯著升高。SacksFM,TonkinAM,ShepherdJ,etal.Effectofpravastatinoncoronarydiseaseeventsinsubgroupsdefinedbycoronaryriskfactors:theProspectivePravastatinPoolingProject.Circulation,2000,102(16):1893-900.<1.11.1-1.41.4-1.81.8-2.3>2.3第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者使用他汀保持理想的LDL-C水平進(jìn)一步降低LDL-C大劑量他汀治療改善TG和HDL-C他汀+煙酸減少心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的治療方案：他汀聯(lián)合煙酸第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天煙酸確實(shí)可以改善血脂水平，但是否能達(dá)到預(yù)期的心血管風(fēng)險(xiǎn)的減少？AIM-HIGH研究AIM-HIGHInvestigators,BodenWE,ProbstfieldJL,etal.NiacininpatientswithlowHDLcholesterollevelsreceivingintensivestatintherapy.

NEnglJMed,2011,365(24):2255-67.治療2年后，自基線改變(%)基線水平：LDL-C=1.91mmol/L,HDL-C=0.91mmol/L,TG=1.85mmol/L第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天對于LDL-C達(dá)標(biāo)的低HDL-C患者，他汀聯(lián)合煙酸治療并未顯示出獲益*第一次心血管風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生,同時(shí)記錄需要再住院的不穩(wěn)定型心絞痛,血運(yùn)重建與PCI或冠狀動(dòng)脈移植術(shù)平均隨訪3年事件率(%)AIMHIGH研究：主要終點(diǎn)*結(jié)果血脂基線(mmol/L)LDL-CHDL-CTG他汀+安慰劑1.860.91.84他汀+煙酸1.880.91.89p=0.80(NS)AIM-HIGHInvestigators,BodenWE,ProbstfieldJL,etal.NiacininpatientswithlowHDLcholesterollevelsreceivingintensivestatintherapy.

NEnglJMed,2011,365(24):2255-67.第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天對于經(jīng)他汀治療LDL-C已達(dá)標(biāo)的患者，聯(lián)合煙酸治療并未顯示出獲益*主要心血管事件定義為任一匹配項(xiàng)目：非致命MI或冠心病死亡、非致命或致命腦卒中、冠心病或非冠狀動(dòng)脈手術(shù)或血管成形術(shù)（包括截肢）平均隨訪4年事件率(%)HPS2THRIVE研究：主要終點(diǎn)*結(jié)論p=0.29(NS)血脂基線(mmol/L)LDL-CHDL-CTG1.641.141.43PresentedattheACC2013,JaneArmitage代表HPS2-THRIVE研究協(xié)作組第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天他汀聯(lián)合煙酸治療與他汀單藥治療相比，

顯著地增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率HPS2THRIVE研究：聯(lián)用組對比單用組HPS2-THRIVECollaborativeGroup.HPS2-THRIVErandomizedplacebo-controlledtrialin25673high-riskpatientsofERniacin/laropiprant:trialdesign,pre-specifiedmuscleandliveroutcomes,andreasonsforstoppingstudytreatment.EurHeartJ,2013,34(17):1279-91.聯(lián)用組：辛伐他汀40mg+緩釋煙酸2g/拉羅皮蘭40mg單用組：辛伐他汀40mg+安慰劑第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者使用他汀保持理想的LDL-C水平進(jìn)一步降低LDL-C大劑量他汀治療改善TG和HDL-C他汀+貝特類減少心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的治療方案：他汀聯(lián)合貝特類第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天貝特類能有效地降低TG，升高HDL-C貝特類對TG與HDL-C的療效LDL-CHDL-CTG貝特類20%5-20%25-50%1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì).血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制的中國專家共識.中華心血管病雜志,2012,40(7):547-5532.CatapanoAL,ReinerZ,DeBackerG,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanAtherosclerosisSociety(EAS).Atherosclerosis,2011,217(1):3-46.2011ESC/EAS血脂指南：貝特類藥物是嚴(yán)重高TG血癥的一線藥物第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Farnier等研究-非HDL-C達(dá)標(biāo)率患者非HDL-C達(dá)標(biāo)率%291名患者進(jìn)入隨機(jī)化，藥物治療12周非諾貝特聯(lián)合他汀治療比單用他汀能夠更好地使患者的非HDL-C達(dá)標(biāo)*?*：與他汀單用組相比p=0.001?：與他汀單用組相比p<0.05FarnierM,SteinmetzA,Retterst?lK,etal.Fixed-dosecombinationfenofibrate/pravastatin160/40mgversussimvastatin20mgmonotherapyinadultswithtype2diabetesandmixedhyperlipidemiauncontrolledwithsimvastatin20mg:adouble-blind,randomizedcomparativestudy.ClinTher,2011,33(1):1-12第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Roth等研究*-非HDL-C達(dá)標(biāo)率患者非HDL-C達(dá)標(biāo)率%*：

瑞舒伐他汀劑量5-20mg/d，非諾貝特酸劑量145mg/d（生物等效于非諾貝特200mg）在中高風(fēng)險(xiǎn)患者中，非諾貝特酸聯(lián)合他汀治療比單用他汀能夠更好地使非HDL-C達(dá)標(biāo)RothEM,RosensonRS,JonesPH,etal.Attainmentofgoal/desirablelipidlevelsinpatientswithmixeddyslipidemiaafter12weeksoftreatmentwithfenofibricacidandrosuvastatincombinationtherapy:apooledanalysisofcontrolledstudies.JClinLipidol,2012,6(6):534-44.p=0.006p=0.016第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天他汀聯(lián)用非諾貝特比他汀單藥更好地改善餐后TG和ApoB水平辛伐他汀20-40mg(n=73)辛伐他汀20-40mg+非諾貝特160mg(n=66)小時(shí)TG水平(mg/dl)0 5 10350300250200150100500小時(shí)ApoB48(ug/ml)0 5 10350300250200150100500ACCORD研究Reyes-SofferG,NgaiCI,LovatoL,etal.EffectofcombinationtherapywithfenofibrateandsimvastatinonpostprandiallipemiaintheACCORDlipidtrial.DiabetesCare,2013,36:422–28.第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天12周治療后達(dá)到理想血脂水平患者的比例在他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特酸，可以非常顯著地提升達(dá)到理想血脂目標(biāo)的患者比例事后分析：2型糖尿病患者達(dá)到理想血脂水平的比例隨機(jī)入組2715名混合型血脂異?；颊週DL-C≥3.4mmol/LTG≥1.7mmol/LHDL-C<1.0mmol/L(男性)HDL-C<1.3mmol/L(女性)7倍JonesPH,DavidsonMH,GoldbergAC,etal.Efficacyandsafetyoffenofibricacidincombinationwithastatininpatientswithmixeddyslipidemia:Pooledanalysisofthreephase3,12-weekrandomized,controlledstudies.JClinLipidol,2009,3:125-137.*非諾貝特酸是非諾貝特在體內(nèi)代謝的活性產(chǎn)物。非諾貝特酸145mg與非諾貝特200mg生物等效第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天非諾貝特聯(lián)用他汀可以更好地改善LDL顆粒亞型基線12周后基線12周后辛伐他汀20mg/d辛伐他汀20mg/d+非諾貝特160mg/d*:聯(lián)用組與單藥組比較p<0.001**SAFARI研究GrundySM,VegaGL,YuanZ,etal.Effectivenessandtolerabilityofsimvastatinplusfenofibrateforcombinedhyperlipidemia(theSAFARItrial).AmJCardiol.2005,95(4):462-468.第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天非諾貝特聯(lián)合他汀治療高TG/低HDL-C的患者，可以顯著地降低心血管風(fēng)險(xiǎn)ACCORD研究：亞組分析TG≥2.3mmol/LHDL-C≤0.88mmol/L治療5年預(yù)防1例事件的需治療人數(shù)（NNT）=2031%相對風(fēng)險(xiǎn)*:p<0.05*ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.隨訪5年，主要心血管事件發(fā)生率(%l)第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天力平之?

-他汀聯(lián)用IV期臨床研究（本研究由雅培公司贊助開展）第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天力平之?

-他汀聯(lián)用IV期臨床研究試驗(yàn)類型：開放、多中心、干預(yù)性IV期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康模涸u價(jià)非諾貝特-他汀聯(lián)合治療在中國血脂異?；颊咧械寞熜Ш桶踩匝芯款愋图澳康牡?9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天力平之?

-他汀聯(lián)用IV期臨床研究研究對象：使用他汀治療超過2個(gè)月后，TG≥1.7mmol/L的冠心病患者或冠心病等危癥患者研究方法：在他汀基礎(chǔ)上加用力平之?（非諾貝特）200mgqd，觀察治療8周前后血脂指標(biāo)、肝腎功能、肌酶和hsCRP指標(biāo)變化入組人數(shù)：500人研究中心：28個(gè)主要研究者：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平教授方案簡介第60頁,共67頁，2024年2月25日，星期天力平之?

-他汀聯(lián)用IV期臨床研究主要療效評價(jià)指標(biāo)：8周聯(lián)合治療前后TG下降的百分比次要療效評價(jià)指標(biāo)：治療前和治療4周和8周后TG、TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C，apoA1，apoB和apoB/apoA1的改變值以及治療前和治療8周后hsCRP的改變值。根據(jù)患者性別（男性和女性），基線TG和HDL-C水平，糖尿病史和他汀類藥物種類進(jìn)行亞組分析觀察指標(biāo)：療效評價(jià)指標(biāo)第61頁,共67頁，2024年2月25日，星期天力平之?

-他汀聯(lián)用IV期臨床研究不良事件/嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率；治療前后CK、ALT、AST、BUN和Cr的改變；有臨床意義的異常（ALT或者AST＞3ULN，或CK＞10ULN或BUN＞1.5ULN，或Cr＞1.5ULN）觀察指標(biāo)：安全性指標(biāo)第62頁,共67頁，2024年2月25日，星期天力平