藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性第一節(jié)藥物的水解與藥物穩(wěn)定性第二節(jié)藥物的氧化還原與藥物穩(wěn)定性第三節(jié)藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)第四節(jié)藥物的配伍變化授課內(nèi)容第2頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握藥物水解、氧化變質(zhì)反應(yīng)的結(jié)構(gòu)因素及期防止措施。理解藥物變質(zhì)反應(yīng)的類(lèi)型及防止或延緩變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的方法。第3頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物的變質(zhì)反應(yīng)

變質(zhì)反應(yīng)概念：藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配和使用過(guò)程中，由于自身結(jié)構(gòu)或外界因素的影響而發(fā)生各種質(zhì)量變化。變質(zhì)反應(yīng)

類(lèi)型:水解反應(yīng)氧化反應(yīng)CO2影響其它反應(yīng)異構(gòu)反應(yīng)聚合反應(yīng)脫羧反應(yīng)第4頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、水解反應(yīng)（一）易水解的基團(tuán)及藥物水解的有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)類(lèi)型：鹽類(lèi)、酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、縮氨、含鹵素有機(jī)化合物。以鹽類(lèi)、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和苷類(lèi)較為常見(jiàn)。

第5頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）藥物的水解過(guò)程1.鹽類(lèi)藥物的水解

易水解鹽類(lèi)藥物強(qiáng)酸弱堿鹽：多為生物堿的硫酸鹽或鹽酸鹽，如硫酸阿托品、硫酸連霉素、鹽酸普魯卡因等。在堿性條件下水解析出游離生物堿。

強(qiáng)堿弱酸鹽：有機(jī)酸的鈉鹽或鉀鹽，如磺胺嘧啶鈉、苯唑西林鈉、苯巴比妥鈉、青霉素鉀等。在酸性條件下水解析出有機(jī)酸

第6頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（1）無(wú)機(jī)酸酯：硝酸甘油、氫化可的松磷酸鈉（2）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林（3）芳香酸酯：普魯卡因、貝諾酯（4）內(nèi)酯：毛果蕓香堿、紅霉素2.酯類(lèi)藥物的水解

第7頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.酰胺類(lèi)藥物的水解

（1）酰胺：尼可剎米（2）內(nèi)酰胺：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（3）酰脲：巴比妥類(lèi)、苯妥英鈉（4）酰肼：異煙肼（5）磷酰胺：環(huán)磷酰胺

第8頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

②青霉素和頭孢菌素類(lèi)：這類(lèi)藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很容易水解開(kāi)環(huán)，而失效。第9頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

③巴比妥類(lèi)：也屬于酰胺類(lèi)藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類(lèi)藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團(tuán)，由于空間效應(yīng)，故不易水解。

第10頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天④其它類(lèi)型藥物的水解苷類(lèi)藥物如洋地黃毒苷、硫酸鏈霉素、卡那霉索及碘苷等均易水解，水解產(chǎn)物為苷無(wú)和糖含酰肼構(gòu)的異煙肼、含磺酰脲結(jié)構(gòu)的甲苯磺丁脲、含活潑鹵素結(jié)構(gòu)的環(huán)磷酰胺、含肟類(lèi)結(jié)構(gòu)的磺解磷定、含腙類(lèi)結(jié)構(gòu)的利福霉素、含多糖結(jié)構(gòu)的阿米卡星以及含多肽結(jié)構(gòu)的胰島素等，均可在一定條件下發(fā)生水解反應(yīng)。第11頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天酯酸酐酰胺（普魯卡因）酰脲（巴比妥類(lèi)）酰肼（異煙肼）硝酸異山梨酯阿司匹林第12頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）影響藥物水解的因素及防止水解反應(yīng)的方法1.藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)水解的影響2.影響水解的外界因素及防水解措施第13頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

結(jié)構(gòu)因素:易水解的藥物多羧酸衍生物，水解反應(yīng)為親核反應(yīng)。1.水解反應(yīng)機(jī)理第14頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天酯的水解水解的可逆反應(yīng)第15頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素：1、離去酸的酸性越強(qiáng)，藥物越易水解。在RCOA水解時(shí)，C-A鍵斷裂，A-為離去基團(tuán)，A-與H+形成H+A-，H+A-稱(chēng)為離去酸。離去酸酸性越強(qiáng)的藥物越易水解，反之，離去酸酸性越弱的藥物越不易水解。第16頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天羧酸衍生物的水解速度(由強(qiáng)到弱)：離去酸的酸性強(qiáng)弱(由強(qiáng)到弱)：第17頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對(duì)水解速度的影響：如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低，則水解速度增快；如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加，則水解速度降低。影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素：第18頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天酚酯（酚與脂肪酸形成的酯）較其它酯易水解酯比酰胺易水解比較對(duì)硝基苯甲酸乙酯和對(duì)氨基苯甲酸乙酯水解難易程度。第19頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素：3、鄰助作用加速水解鄰助作用是指在酰基的鄰近位置有親核基團(tuán)，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應(yīng)加速。如青霉素類(lèi)藥物的水解除β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定以外，還有其側(cè)鏈?；踉拥泥徶饔谩５?0頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素：4、空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度空間位阻的掩蔽作用是指在酯類(lèi)、酰胺類(lèi)等藥物結(jié)構(gòu)中的羰基兩側(cè)具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間掩蔽作用，減緩水解反應(yīng)的速度。如異丁基水楊酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。第21頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

影響藥物水解的外界因素：

影響藥物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子等。第22頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響藥物水解的外因及防止藥物水解的方法序號(hào)影響藥物水解的外因防止藥物水解的方法1水分應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用；干燥處貯存2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時(shí)，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選擇適當(dāng)?shù)臏囟?，如流通蒸汽滅?0分鐘4重金屬離子加入配合劑EDTA-Na第23頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)（一）藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)的含義藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)是指藥物在貯存過(guò)程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。

藥物的氧化反應(yīng)分類(lèi)：自動(dòng)氧化化學(xué)氧化第24頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）易氧化的基團(tuán)及藥物1.酚羥基（Ar-OH）：腎上腺素2.芳伯氨基（Ar-NH2）：普魯卡因3.巰基（-SH）：卡托普利4.醛基（-CHO）或a-羥酮基：鏈霉素、地塞米松5.肼基（-NHNH2）：異煙肼6.烯醇基（=C-OH）：維生素C7.雙鍵：維生素A第25頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天8.雜環(huán)吡啶環(huán)：尼可剎米；吲哚環(huán)：吲哚美辛、利血平吩噻嗪環(huán)：氯丙嗪第26頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）影響藥物自動(dòng)氧化的因素

1.內(nèi)因：即藥物本身的結(jié)構(gòu)（1）結(jié)構(gòu)因素不同類(lèi)別結(jié)構(gòu)間：苯肼﹥苯胺，硫醇﹥酚﹥醇同類(lèi)結(jié)構(gòu)間：多羥基酚﹥苯酚

第27頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天比較下列結(jié)構(gòu)發(fā)生自動(dòng)氧化的難易程度

ABC第28頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)電性效應(yīng)苯環(huán)上引入供電子基團(tuán)，使苯環(huán)電子云密度增大，較易發(fā)生自動(dòng)氧化苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)，使苯環(huán)電子云密度減小而較難發(fā)生自動(dòng)氧化試解釋下列發(fā)生自動(dòng)氧化的難易。第29頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）空間位阻：A較B易氧化AB第30頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.外界因素對(duì)藥物自動(dòng)氧化的影響及防止藥物自動(dòng)氧化反應(yīng)的方法序號(hào)影響藥物氧化的外因防止藥物氧化的方法1氧氣應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用；盡量將安瓿裝滿(mǎn)；加入抗氧劑；干燥處貯存。2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時(shí)，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選擇適當(dāng)?shù)臏囟?，如流通蒸汽滅?0分鐘。4重金屬離子加入配合劑EDTA-Na。5光應(yīng)避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。第31頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng)

1．幾何異構(gòu)化反應(yīng)如維生素A在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中，可部分發(fā)生順?lè)串悩?gòu)化，使活性降低。第32頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．光學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)①消旋異構(gòu)化反應(yīng)如腎上腺素的溶液由于pH過(guò)低或過(guò)高，加熱或室溫放置過(guò)久等會(huì)加速其消旋化，使藥效降低（右旋體的效率僅為左旋體的1／15）。②差向異構(gòu)化反應(yīng)如四環(huán)素遇某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根可生成差向四環(huán)素，而失去活性。第33頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）藥物的聚合反應(yīng)由同種藥物的分子相互結(jié)合成大分子的反應(yīng)稱(chēng)為聚合反應(yīng)。

如甲醛在貯存中易生成白色的多聚甲醛沉淀；維生素K3光照后變?yōu)樽仙?，是因?yàn)榉纸獠⒕酆铣呻p分子化合物而引起的。（三）藥物的脫羧反應(yīng)如普魯卡因水解后生成對(duì)氨基苯甲酸，后者進(jìn)一步發(fā)生脫羧反應(yīng)生成苯胺，苯胺有較強(qiáng)的毒性并易被氧化使溶液顯色。第34頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天知識(shí)鏈接、

二氧化碳對(duì)藥物質(zhì)量的影響（一）改變藥物的酸堿度（二）促使藥物分解變質(zhì)（三）導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀（四）引起固體藥物變質(zhì)第35頁(yè)