腫瘤化療藥物個體化治療

腫瘤化療藥物個體化治療遺傳背景一、如果抗腫瘤藥物靶標分子與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)：高表達：易發(fā)生，療效好低表達：不易發(fā)生，療效差二、藥物靶標不涉及轉(zhuǎn)化和進展：低表達：易飽和，細胞毒作用大高表達：不易飽和，療效降低三、突變：親和力下降耐藥四、藥物代謝酶的基因變異：CYP450酶系第2頁,共39頁，2024年2月25日，星期天基因水平mRNA水平蛋白水平蛋白功能改變基因突變mRNA序列改變mRNA數(shù)量改變蛋白數(shù)量改變總體蛋白功能改變可遺傳突變體細胞突變BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker表型其他因素中心法則第3頁,共39頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物快慢代謝毒性/有效性差異藥物體內(nèi)過程藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶藥物效應(yīng)個體差異藥物體內(nèi)過程第4頁,共39頁，2024年2月25日，星期天伊立替康藥物毒性預(yù)測順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測腫瘤個體化藥物治療基因檢測的臨床應(yīng)用第5頁,共39頁，2024年2月25日，星期天伊立替康藥物毒性預(yù)測第6頁,共39頁，2024年2月25日，星期天伊立替康其活性代謝產(chǎn)物為SN-38；

SN-38在肝細胞內(nèi)經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性和解毒UGT1A1*28&*6可導(dǎo)致至伊立替康毒性UGT1A1與伊立替康毒性第7頁,共39頁，2024年2月25日，星期天TATA盒為6個TA重復(fù),突變后變?yōu)?個TA重復(fù)UGT1A1基因突變等位基因多態(tài)位點外顯子UGT酶活性UGT1A1*1Nomal正常UGT1A1*6211G>A1降低UGT1A1*71456T>G1低低UGT1A1*27686C>A5降低UGT1A1*28（TA）7TAA啟動子降低表達UGT1A1*291099C>G4降低第8頁,共39頁，2024年2月25日，星期天UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積yakugakuzasshi2008,128(4):575-584PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504MeanMeanUGT1A1基因突變功能意義第9頁,共39頁，2024年2月25日，星期天UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國NIH的遺傳藥理學(xué)研究計劃中：N9741項目，收集524例使用伊立替康化療的結(jié)直腸癌病人，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28攜帶者造血系統(tǒng)毒性明顯升高第10頁,共39頁，2024年2月25日，星期天UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國FDA明文規(guī)定UGT1A1*28突變的純合子和雜合子個體發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險極大地增加了(約7倍),應(yīng)當嚴加監(jiān)控。中國人中，野生型純合子(6/6)雜合子(6/7)和突變純合子(7/7)的發(fā)生頻率分別為70.2%、27.7%、2.1%第11頁,共39頁，2024年2月25日，星期天對于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28攜帶者有三種建議：用正常劑量治療，化療后予G-CSF預(yù)防血象下降；減少伊立替康劑量，密切觀察療效；轉(zhuǎn)用其他化療方案，不用伊立替康相關(guān)方案：在結(jié)腸癌患者中推薦改為5-FU/亞葉酸鈣/奧沙利鉑聯(lián)合化療方案。用藥建議第12頁,共39頁，2024年2月25日，星期天鉑類藥物療效預(yù)測第13頁,共39頁，2024年2月25日，星期天基因突變位點突變功能用藥建議GSTP1Val105val(9%)代謝率低療效最好Ile105val(42%)代謝率中等療效居中Ile105Ile(49%)代謝率最高療效最差人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1（GSTP1）是體內(nèi)最重要的Ⅱ相解毒酶，主要催化GSH與多種外源性化學(xué)物在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物結(jié)合。GSTP1存在105lle>val基因多態(tài)性。GSTP1(Val105Val)導(dǎo)致酶活性降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長了化療藥物對腫瘤的作用,但同時是毒副作用可能增加。順鉑、奧沙利鉑、卡鉑第14頁,共39頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌化療患者的5年生存率：Val105Val純合子較非突變純合子高出30％JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42Val/ValIle/ValIle/IleGSTP1突變與乳腺癌化療患者5年存活率第15頁,共39頁，2024年2月25日，星期天CancerRes2000Oct;60(20):5621-4Val/ValIle/ValIle/Ile結(jié)直腸癌化療患者的2年生存率：Val105Val純合子較野生型純合子高70％GSTP1105Ile>Val突變與結(jié)直腸癌化療患者2年存活率第16頁,共39頁，2024年2月25日，星期天人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)是體內(nèi)最重要的Ⅱ相解毒酶，在鉑類藥物的解毒代謝中起重要作用。GSTP1(Ile105Val)突變導(dǎo)致酶活性顯著降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長了化療藥物對腫瘤的作用，因此患者化療后生存率顯著增加，但應(yīng)關(guān)注藥物毒副作用。有研究報道奧沙利鉑治療的患者中，發(fā)生3級神經(jīng)毒性23%為Ile105Ile野生型純合子，77%為105Val突變攜帶者。經(jīng)正規(guī)治療的Val105Val突變純合子患者晚期結(jié)直腸癌患者的相同時間生存率約為75%；Ile105Val雜合子患者晚期結(jié)腸直腸癌患者的相同時間生存率約為40%；Ile105Ile野生型純合子相同時間生存率僅為5%。對于非突變純合子個體要注意定期復(fù)查。GSTP1突變檢測臨床意義小結(jié)第17頁,共39頁，2024年2月25日，星期天GSPT1105lle>Val突變與鉑類藥物療效和毒性反應(yīng)密切相關(guān),建議：①Val105Val純合子結(jié)腸直腸癌患者應(yīng)用奧沙利鉑治療發(fā)生3級神經(jīng)毒性的可能性遠大于Ile105Ile野生型純合子，應(yīng)在常規(guī)化療方案應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)保護的藥物，防止神經(jīng)毒性反應(yīng)；②Ile105Val雜合子使用常規(guī)化療方案；③Ile105Ile野生型純合子復(fù)發(fā)可能性大，可考慮增加化療劑量，或者換用其他化療方案。用藥建議第18頁,共39頁，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2006,355;10高表達ERCC1（剪切修復(fù)交叉互補基因1）結(jié)直腸癌患者療效差，可能由于ERCC1能使鉑類作用產(chǎn)生的DNA絡(luò)合物的清除增加。YearsYearsPatientswithERCC1-NegativeTumorsPatientswithERCC1-PositiveTumorsChemotherapy(105deaths)Control(113deaths)Chemotherapy(92deaths)Control(80deaths)OverallSurvival(%)OverallSurvival(%)ERCC1表達是鉑類化療療效的獨立預(yù)測因子：第19頁,共39頁，2024年2月25日，星期天ERCC1存在118C>T的突變。結(jié)腸癌患者奧沙利鉑治療，118TT突變純合子和腫瘤組織ERCC1高表達患者奧沙利鉑化療效果差。Progression-freesurvival(m)Progression-freesurvival(m)Overallsurvival(m)Overallsurvival(m)ProbabilityProbabilityProbabilityProbabilityERCC1genotypeERCC1genotypeExpressionofERCC1ExpressionofERCC1BritishJournalofCancer(2004)91,344–354ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關(guān)系：第20頁,共39頁，2024年2月25日，星期天ClinCancerRes2005;11(17)與上述相反：ERCC1基因118C>T突變攜帶者，用奧沙利鉑/5-FU治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效更好?？赡?18C>T突變與降低ERCC1表達量或功能有關(guān)。因此：ERCC1表達是鉑類化療療效預(yù)測因子，而118C>T突變尚不可作為預(yù)測因子，需要進一步大規(guī)模臨床試驗驗證。ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關(guān)系:第21頁,共39頁，2024年2月25日，星期天吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測第22頁,共39頁，2024年2月25日，星期天ENT1CNT3DCKRRM1DCTDDCTDCDA平衡核苷酸轉(zhuǎn)運體(ENT1,equilibrativenucleosidetransporters)濃度轉(zhuǎn)運蛋白(CNT3,concentrativenucleosidetransporters)胞苷脫氨酶（CDA,Cytidinedeaminase)脫氧胞苷酸激酶(DCK,Deoxycytidinekinase)脫氧胞苷酸一磷酸脫氨基酶DCTD,deoxycytidinemonophosphatedeaminase)核苷酸還原酶(RRM1,ribonucleotidereductaseM1)吉西他濱代謝途徑:第23頁,共39頁，2024年2月25日，星期天SugiyamaE,etal,JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42吉西他濱:吉西他濱治療指數(shù)小，肝內(nèi)經(jīng)胞苷脫氨酶催化代謝。CDA基因多態(tài)性包括*3（208G>A，Ala70Thr），引起酶活性缺失，使吉西他濱的體內(nèi)清除率降低，Cmax和AUC增高。第24頁,共39頁，2024年2月25日，星期天吉西他濱;CDA*3降低吉西他濱清除率,升高其AUCUenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151第25頁,共39頁，2024年2月25日，星期天Nucleosides,Nucleotides,andNucleicAcids,27:720–725,2008吉西他濱:CDA*3對吉西他濱的藥代學(xué)影響在各個研究間得到很好的重復(fù)第26頁,共39頁，2024年2月25日，星期天吉西他濱和卡鉑,順鉑,氟尿嘧啶合用時，中性白細胞減少(III/IV級)的發(fā)生率在有單倍體*3(208GA,Ala70Thr)病人中高于無此突變者,AUC顯著增高(無論單用或合用)JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42CDA*3與吉西他濱毒性關(guān)系:242前列腺癌患者中，3名出現(xiàn)威脅生命不良反應(yīng)（骨髓抑制），其中兩名為CDA*3（CDA208G>A,Ala70Thr）的突變純合子，而且體內(nèi)吉西他濱清除率明顯降低，濃度明顯升高。CDA*3是吉西他濱導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要因素BrJCancer.2009Mar24;100(6):870-3第27頁,共39頁，2024年2月25日，星期天UenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151與吉西他濱通路相關(guān)的基因多態(tài)性在不同種族中的發(fā)生頻率:~4%第28頁,共39頁，2024年2月25日，星期天CDA突變檢測臨床意義小結(jié)：抗腫瘤藥物吉西他濱進入人體后轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽活性產(chǎn)物并整合到DNA鏈中，通過阻斷DNA的合成并抑制核苷酸還原酶發(fā)揮抗腫瘤的作用。吉西他濱被肝臟胞苷脫氨基酶(CDA)迅速代謝為無活性代謝產(chǎn)物。CDA的2號外顯子區(qū)存在208G>A(CDA*3,Ala70Thr)突變，導(dǎo)致CDA對吉西他濱的脫氨基作用大大降低，CDA*3攜帶者占人群的8%~10%，CDA*3/*3和CDA*1/*3體內(nèi)CDA的脫氨基活性分別為CDA*1/*1活性的12%和25%。當CDA*3/*3和CDA*1/*3突變攜帶者聯(lián)合鉑類化療時，發(fā)生骨髓抑制、3級或3級以上粒細胞減少癥等不良反應(yīng)幾率增大，需嚴密關(guān)注血像。第29頁,共39頁，2024年2月25日，星期天RRM1與吉西他濱治療關(guān)系：RRM1（核苷酸還原酶）高表達與吉西他濱耐藥相關(guān)；RRM1基因突變與吉西他濱的療效和毒性的關(guān)系在各研究間不能重復(fù)，尚不足以下確切性結(jié)論。WooSunKwona等發(fā)現(xiàn)RRM12464G>A的突變對吉西他濱反應(yīng)性好（PharmacogeneticsandGenomics2006，16:429–438）SUNYOUNGRHA等的實驗未能重現(xiàn)，而他們同時還發(fā)現(xiàn)突變攜帶者的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)輕。

（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）第30頁,共39頁，2024年2月25日，星期天依據(jù)ERCC1和RRM1表達量選擇化療方案：非小細胞肺癌患者RRM1表達量RRM1表達量ERCC1表達量高低鉑類藥物鉑類藥物低高低高紫杉類+諾維本吉西他濱+紫杉類鉑類+紫杉類鉑類+吉西他濱第31頁,共39頁，2024年2月25日，星期天抗葉酸代謝類藥物療效與毒性預(yù)測第32頁,共39頁，2024年2月25日，星期天5-FU藥理作用：抗代謝類，抑制胸苷合成酶，S期更敏感適應(yīng)癥：抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。藥物簡介：卡培他濱，替加氟均為前藥，代謝為5-FU后，機制相同。培美曲塞抗葉酸代謝藥物，抑制參與葉酸代謝的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性。第33頁,共39頁，2024年2月25日，星期天TKdTMPdTDPDNADHFU(無活性代謝產(chǎn)物)TSdUMPdUTPDNAdUTPase（uracilmisncorporalion）DHF5,10-MTHFTHFDHFRMTHFR5-MTHFSHMTTP5-FUDRFdUMP卡培他濱TP5-FU替加氟CYP2A680-90%DPYD5-FU及其前藥的代謝/效應(yīng)通路：DPD：二氫嘧啶脫氫酶；DHFU：二氫氟尿嘧啶；TP：胸苷磷酸化酶；TK：胸苷激酶；FdUMP：脫氧尿苷一磷酸；TS：胸苷酸合酶；MTHFR：亞甲基四氫葉酸還原酶；MTHF：亞甲基四氫葉酸；THF：四氫葉酸；5-FU體內(nèi)活性依賴于5，10-二甲基四氫葉酸復(fù)合物，5-FU療效與其水平成正相關(guān)。MTHFR是影響5，10-二甲基四氫葉酸濃度的主要酶。第34頁,共39頁，2024年2月25日，星期天677C>T突變使MTHFR的熱穩(wěn)定性降低且降低其代謝能力JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.96,No.2,January21,2004MTHFR677C>T突變：第35頁,共39頁，2024年2月25日，星期天5-FU治療結(jié)腸癌患者中，與野生型和突變雜合子比較，MTHFRT677T突變純合子可顯著性提高患者的無進展生存時間。Pharmacogenetics2004,14:785–792MTHFR

677C>T突變：Progression-FreeSurvival(probab