臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥

遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥1臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/202412345目錄遺傳藥理學(xué)概述藥物代謝酶的基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥藥物受體的基因多態(tài)性2臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)穀胱甘肽濃度降低有關(guān)。為什麼“伯氨喹溶血癥”在非洲黑人中較白種人更常見？藥物在部分人中安全性問題3臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024現(xiàn)在可以將其歸因於乙醯化酶缺陷者對(duì)諸如異煙肼等氧化性藥物的不良反應(yīng)。為什麼許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經(jīng)炎？為什麼發(fā)生對(duì)肌松藥琥珀膽鹼的異常反應(yīng)（呼吸肌麻痹甚至死亡）？是由於某些病人血漿膽鹼酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)並延長(zhǎng)的緣故。藥物在部分人中安全性問題4臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏鬆癥偏頭痛（慢性）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑鬱癥（SSRI）鎮(zhèn)痛（Cox2）DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006有效率（%）80706050403020100藥物在部分人中有效性問題5臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024年齡老年，兒童，新生兒

性別體重/身高

合併癥病程決定藥物反應(yīng)的因素器官功能肝臟,腎臟,心臟基因型遺傳環(huán)境因素食物

/吸煙/合併用藥藥物反應(yīng)6臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科，通過研究影響遺傳性藥物反應(yīng)的基因差異(多態(tài)性)，指導(dǎo)個(gè)體化藥物治療。第1節(jié)遺傳藥理學(xué)概述7臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024遺傳藥理學(xué)研究通常著力於編碼藥物代謝酶，藥物靶點(diǎn)，受體，轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)係。第1節(jié)遺傳藥理學(xué)概述8臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/20241957年Mostusky首先提出不同個(gè)體，對(duì)某藥物的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)。1959年FriedrichVogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞。1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)的專著。1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專題技術(shù)報(bào)告。遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史9臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024近年來，作為臨床藥理學(xué)的分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常迅速。細(xì)胞色素P450酶的分離純化，其基因多態(tài)性的深入研究。單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥物代謝和反應(yīng)個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代人類基因組計(jì)畫（HGP）的實(shí)施。10臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024遺傳藥理學(xué)的目的和任務(wù)遺傳藥理學(xué)的任務(wù)是闡明遺傳在機(jī)體對(duì)藥物或外源性物質(zhì)反應(yīng)（治療效應(yīng)和不良反應(yīng)）個(gè)體變異中的作用，特別是著重運(yùn)用基因組順序和順序變異的資訊來闡明藥物反應(yīng)個(gè)體差異的發(fā)生機(jī)制。11臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容闡明遺傳因素在藥物代謝和反應(yīng)差異中的作用及其機(jī)制闡明引起藥物不良反應(yīng)的遺傳變異（生物標(biāo)誌物）查找藥物新基因闡明基因組中與藥物相關(guān)的蛋白及其功能以及編碼基因12臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容闡明人類基因組計(jì)畫發(fā)現(xiàn)的SNP中與藥物作用有關(guān)的SNP及其對(duì)藥物作用的意義。對(duì)家系、病人、人群進(jìn)行遺傳學(xué)的和分子生物學(xué)方面的流行病學(xué)研究。

闡明藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因在疾病發(fā)生等方面的作用。

闡明在藥物作用中遺傳和環(huán)境的相互作用及其機(jī)制。13臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024建立遺傳-環(huán)境-個(gè)人多變量綜合影響的個(gè)體化用藥預(yù)測(cè)。數(shù)學(xué)模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物作用的定量評(píng)估。證實(shí)個(gè)體化治療手段相對(duì)於常規(guī)治療手段的優(yōu)越性，並為臨床醫(yī)生提供先進(jìn)的個(gè)體化治療技術(shù)。闡明基因多態(tài)性（或其他生物標(biāo)誌物）對(duì)新藥開發(fā)中藥物安全性和有效性的作用，即時(shí)引導(dǎo)新藥開發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)方案。14臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024遺傳藥理學(xué)的研究方法雙生子法系譜研究群體研究組織與細(xì)胞水準(zhǔn)研究分子生物學(xué)研究15臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024第2節(jié)藥物代謝酶的基因多態(tài)性16臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024藥物反應(yīng)差異的生物學(xué)基礎(chǔ)：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性（SNP）最常見的遺傳變異基因突變發(fā)生頻率超過1%A腺嘌呤T胸嘧啶G鳥嘌呤C胞嘧啶染色體基因堿基DNA分子CAGCGCAACT5’3’第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性----占人類遺傳變異的90%細(xì)胞細(xì)胞核17臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型純合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型雜合子mut/mut突變純合子18臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝中的作用DatafromTrevorNicholls,Oxagenreport,200019臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024遺傳變異在藥物作用中的作用環(huán)節(jié)環(huán)境因素

藥物毒性藥物相互作用遺傳變異靶點(diǎn)代謝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物20臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024CYP450是一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類有功能意義的同工酶有約50種。其中有三種酶系作用最強(qiáng)：P4501，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。許多P450具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不同的原因之一。21臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024CYPs1A12A62B62C82C92C192D62E13A占肝CYP總量的%13～154<1-1551.5～2.5728～40在藥物代謝中所占%5--19～2020～25145～60導(dǎo)致慢代謝的重要突變---*2,*3,*4*2,*3,*2,*3,*4,*5*3,*4,*5,*10,*17--中國(guó)(黃種)人（PM）----<1%5%～20%1%～2%--白人(PM)----<1%2%～6%5%～10%--黑人（PM）----<1%2%～7%0%～19%--導(dǎo)致極快代謝的突變------*2N(N=2,3,4,5,13)--中國(guó)(黃種)人（UM）------1%--白人(UM)------1%～7%--黑人（UM）(埃塞俄比亞)------20%～29%--CYP450超家族中個(gè)基因的多態(tài)性22臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/202423臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶鹼、普萘洛爾等的代謝。此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的啟動(dòng)。細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）24臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024編碼人類CYPlA2的基因位於15號(hào)染色體上，全長(zhǎng)7.8kb，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國(guó)人群中約為0.67。其他均導(dǎo)致CYPlA2活性降低。25臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素。CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。26臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參與一些前藥如環(huán)磷醯胺和異環(huán)磷醯胺以及前致癌物質(zhì)的啟動(dòng)。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9）27臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位於10號(hào)染色體。CYP2C9*3是中國(guó)人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％～4.5％。28臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比較

磺脲類降糖藥的清除率與CYP2C9*329臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19)CYP2C19亦是多態(tài)性表達(dá)的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶。CYP2C19基因定位在10號(hào)染色體(10q24．1-10q24.3)，至少存在14種突變基因。30臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024人群中常見的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2與CYP2C19*3。

CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大於白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小於1%。31臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsof

omeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三種基因型的表型和突變等位基因拷貝數(shù)線性相關(guān)基因劑量效應(yīng)32臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80餘種。包括β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分佈，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。33臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異。例如白種人PM發(fā)生率為5%～10%而中國(guó)人僅為1%左右；相反中國(guó)人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10等位基因頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58%。34臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024普羅帕酮血漿濃度和CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)係02004006008001000120014001600血漿普羅帕酮（ng/ml）EM野生/野生EM野生/突變IM低活性突變/低活性突變PM無活性突變/無活性突變劑量：3x150mg/day房顫： 安慰劑： 33%

普羅帕酮： 16%331276951080?-阻滯CNS副反應(yīng)18%Afib15%Afib35臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024編碼CYP2D6酶的基因位於22號(hào)常染色體上，最常見的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，並因此決定為PM表型。中國(guó)人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)。36臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024CYP2D6種族差異地昔帕明（Desipramine）口服清除率中國(guó)人中比白種人低40%氯米帕明（Clomipramine）日本人口服清除率是瑞典白人的1/5（12vs62.7L/hr)氟呱啶醇（Haloperidol）中國(guó)人的AUC比白人和黑人高40%～50%中國(guó)人CYP2D6*10的高頻率導(dǎo)致其底物代謝顯著低於白人37臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024細(xì)胞色素P4503A(CYP3A)

CYP3A基因定位於人類7號(hào)染色體q21.3～22.1，其cDNA克隆有13個(gè)外顯子，主要調(diào)控其轉(zhuǎn)錄及表達(dá)的結(jié)構(gòu)區(qū)位於5′端。CYP3A包括4個(gè)主要成員：YP3A4，CYP3A5，CYP3A7和CYP3A43，均存在多種基因多態(tài)性。38臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024細(xì)胞色素P4503A(CYP3A)CYP3A主要存在於肝臟和小腸，約占肝臟CYP總量的30％，為肝臟和體內(nèi)含量最為豐富的代謝酶，在已知代謝途徑由CYP超家族代謝的臨床常用藥物中，有50％是有CYP3A介導(dǎo)的，它還參與一些內(nèi)源性物質(zhì)的代謝和前致癌物質(zhì)的啟動(dòng)。39臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

CYP3A4是肝微粒體中含量豐富且底物範(fàn)圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個(gè)體對(duì)於化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率。認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。40臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)廣泛分佈於機(jī)體的各種組織：腎臟、腦、皮膚、腸、脾、胸腺、心臟等。在肝臟中酶活性最高。以尿苷5二磷酸葡萄糖酸為糖基供體。與底物-OH、-SH、-COOH、-NH2等基團(tuán)進(jìn)行結(jié)合葡萄糖醛酸化反應(yīng)。41臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)參與酚和膽紅素代謝UGT1家族：UGT1A1/2/4/6/9/10參與類固醇代謝的UGT2家族：UGT2B1/4/7/8/15/2842臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024代謝：藥物、毒物、膽紅素、短鏈脂肪酸、膽汁酸和脂溶性的維生素。解毒與清除（嗎啡6葡萄糖醛酸苷更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜效果）灰嬰癥43臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

Gilbert’s綜合征，UGT1A1多態(tài)導(dǎo)致高膽紅素癥乙醇誘導(dǎo)UGT1A1，維生素A抑制UGT1A1吸煙者體內(nèi)UGT1A9活性增加，影響普萘洛爾效應(yīng)44臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

UGT1A1主要分佈於肝臟，因是膽紅素及腫瘤化療藥物伊立體康的主要代謝酶，成為UGT1A家族中最受關(guān)注也研究最深入的蛋白。伊立體康是轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線化療藥物，主要由UGT1A1參與其毒性即活性產(chǎn)物SN-38的代謝，UGT1A1的功能降低可使SN-38代謝減少，在細(xì)胞內(nèi)蓄積而毒性升高。45臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)TATA盒的插入性突變UGT1A1*28(TA6>TA7),UGT1A1*36(TA6>TA5),UGT1A1*37(TA6>TA8)可以改變降低轉(zhuǎn)錄水準(zhǔn)，重複序列越多則轉(zhuǎn)錄、表達(dá)越低。46臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

UGT1A9主要表達(dá)於肝臟、腎臟，底物有毒物（如酚類，N-羥香胺，N-羥萘胺，蒽醌）、內(nèi)源性物質(zhì)（如雌激素，類固醇）和一些藥物（如地西泮，香豆素，麥考酚酸等）。47臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

UGT1A9基因迄今共發(fā)現(xiàn)21種等位基因，其中位於啟動(dòng)子11個(gè)，第1外顯子4個(gè)，第1內(nèi)含子6個(gè)。位於第1外顯子的四個(gè)突變雖然都可以引起代謝能力改變，但在各種族均為罕見突變，人群意義不大。對(duì)UGT1A9的研究因?yàn)槠涞孜稃溈挤铀岬乃幋鷦?dòng)力學(xué)存在明顯個(gè)體差異，這幾年成為即UGT1A1後的研究熱點(diǎn)。48臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024藥物反應(yīng)的個(gè)體差異藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性個(gè)體差異基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶第3節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性49臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3組織分佈細(xì)胞內(nèi)濃度肝臟攝入小腸吸收膽汁分泌腎臟排泌循環(huán)系統(tǒng)藥物肝臟細(xì)胞小腸細(xì)胞腎小管細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用50臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024ABCB1（也稱P

gp）P-GlycoproteinABCB1（P-gp）是多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）基因的產(chǎn)物，由MDR1基因編碼，其基本功能是在ATP能量作用下排出細(xì)胞內(nèi)底物，包括膽紅素、抗腫瘤藥、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。51臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024ABCB1（也稱P

gp）P-Glycoprotein在血腦屏障脈絡(luò)叢中，P-糖蛋白能抑制許多藥物在腦中的蓄積，包括地高辛、依維菌素、長(zhǎng)春緘、地塞米松、環(huán)孢素和多潘立酮等。52臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024ABCB1：ABCB1最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象。ABCB1是能量（ATP）依賴性膜蛋白，可發(fā)揮外排泵作用，能將細(xì)胞內(nèi)的外源性物質(zhì)，包括藥物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。53臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024ABCB1：3.ABCB1在正常人體肝、腎、腸道、胎盤、血腦屏障、血睪屏障及淋巴細(xì)胞系和心臟內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管等部位均有表達(dá)。ABCB1分子上有多個(gè)藥物結(jié)合位點(diǎn)，能轉(zhuǎn)運(yùn)多種結(jié)構(gòu)不同的化合物，如抗癌藥物、HIV蛋白酶抑制劑、抗組胺藥物、心血管藥物等。54臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/20244.ABCB1由多藥耐藥蛋白1（multidrugresistance1，MDR1）基因編碼。5.MDR1基因位於7號(hào)染色體長(zhǎng)臂21區(qū)（7q21）,包含28個(gè)外顯子,其中26個(gè)位於蛋白編碼序列區(qū)，分子量為170kD，由1280個(gè)氨基酸組成。55臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024ABCB1由兩個(gè)同源的對(duì)稱結(jié)構(gòu)部分組成。每個(gè)同源結(jié)構(gòu)部分含有6條跨膜肽鏈及1個(gè)ATP結(jié)合區(qū)。ABCB1的6條跨膜肽鏈?zhǔn)鞘杷畢^(qū),具有結(jié)合藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的功能，其ATP結(jié)合區(qū)是親水區(qū)，它能與ATP結(jié)合並能使之水解成ADP並釋放能量。56臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024T307CT1236CA2956GC3435TCOO-A3320CC3396TG2995TG2677A,TG1199AA61G胞外胞內(nèi)跨膜區(qū)1跨膜區(qū)2ATP結(jié)合域1ATP結(jié)合域2NH2+

ABCB1的二維結(jié)構(gòu)及其編碼基因MDR1的常見多態(tài)性位點(diǎn)57臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024ABCB1（P-gp）

基因變異對(duì)底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響多態(tài)性藥物臨床效應(yīng)3435C→T地高辛T/T：BA;單劑量AUC和多劑量AUC與Cmax

非索非那定T/T：?jiǎn)蝿┝緼UC和Cmax

環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC

他克莫司T/T：穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmin

苯妥英T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC

2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax

環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC

他克莫司T/T&G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin

他林洛爾T/T&T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC

58臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024C1236C基因型在白種人和日本人中的發(fā)生率分別為34.4%和14.6%；C-145T在日本人中的發(fā)生率為4.3%，而白種人無這兩種基因型。亞洲人中3435TT型占25%，在非洲3435TT型僅為6%。ABCB1的SNPS頻率分佈存在明顯的種族差異性59臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024組織分佈和基本功能：OATP1B1（OATP-C）組織特異性存在於肝臟，與OATP1B3的氨基酸序列有80%相同，因此轉(zhuǎn)運(yùn)的底物也存在一定重疊性。OATP1B160臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024組織分佈和基本功能：2.肝臟是內(nèi)、外源性物質(zhì)代謝、消除的重要器官，而內(nèi)、外源性物質(zhì)必須首先由肝血竇進(jìn)入肝細(xì)胞才能代謝和清除，因此這些介導(dǎo)內(nèi)、外源性物質(zhì)進(jìn)入肝臟細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體具有重要作用。3.OATP1B1和OATP1B3的肝組織表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能將對(duì)膽紅素相關(guān)的疾病易感性、藥物引起的副作用產(chǎn)生重要影響。OATP1B161臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024底物：OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)了一系列的化合物，例如膽汁酸、白三烯、前列腺素、膽紅素及其葡萄糖醛酸結(jié)合物、甲狀腺激素、多肽、甲氨喋呤；臨床常用的降脂類藥物HMG-CoA抑制劑，包括普伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀和西伐他汀等也是OATP1B1的底物。62臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/20240.02/0.0463臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

OATP1B1是他汀類肝攝取的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，這一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的遺傳變異被認(rèn)為至少部分解釋了這種藥物所顯現(xiàn)出來的個(gè)體間差異。普伐他汀非腎清除率在SLCO1B1*15突變個(gè)體中較SLCO1B1*1b野生型純合子個(gè)體明顯下降。64臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024Mwinyi等在其研究中發(fā)現(xiàn)，OATP1B1基因單倍型（*1a/*1a，*1a/*1b，*1b/*1b和*1a/*5）顯著影響普伐他汀的體內(nèi)分佈，其中*5個(gè)體AUC（0-6）顯著高於*1b個(gè)體，從而使普伐他汀的肝細(xì)胞攝取延遲，而*1b等位基因則可加快該藥物的分佈和代謝。65臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族組織分佈和基本功能：1.OCT（OrganicCationTransporter，OCT）包括OCT1，OCT2和OCT3。OCT1(編碼基因SLC22A1)、OCT2(編碼基因SLC22A2)和OCT3(編碼基因SLC22A3)的體內(nèi)分佈絕然不同。2.OCT1主要存在於肝細(xì)胞基側(cè)膜，與肝細(xì)胞對(duì)有機(jī)陽離子底物的攝取有關(guān)；其次在腸道上皮細(xì)胞也有分佈。66臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族組織分佈和基本功能：3.OCT2則主要位於近端腎小管細(xì)胞，與陽離子底物從血中攝取進(jìn)入腎上皮細(xì)胞有關(guān)，是腎臟排泄毒物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。4.OCT3的mRNA分佈於全身多種組織和器官

大動(dòng)脈、骨骼肌、前列腺、唾液腺、腎上腺和胎盤，其中胎盤的組織分佈最高。67臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024底物：OCT1、OCT2和OCT3參與轉(zhuǎn)運(yùn)大量結(jié)構(gòu)不同的有機(jī)陽離子，其底物譜有很大程度的重疊性。目前發(fā)現(xiàn)由有機(jī)陽離子OCT轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床藥物包括抗震顫麻痹藥（金剛烷胺）、口服降糖藥（二甲雙胍）、抗腫瘤藥（奧沙利鉑）和組胺2受體激動(dòng)藥（西米替?。?。68臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/202469臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/202470臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024受體在藥物產(chǎn)生效應(yīng)藥物劑量或濃度與藥物效應(yīng)之間的量效關(guān)係主要由受體決定受體決定了藥物效應(yīng)的特異性受體介導(dǎo)藥理性拮抗劑的藥物效應(yīng)受體遺傳多態(tài)性決定藥物效應(yīng)第4節(jié)藥物受體的基因多態(tài)性71臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024β1腎上腺素受體多態(tài)性與選擇性β1受體阻滯劑的降壓療效關(guān)聯(lián)。β2腎上腺素受體多態(tài)性導(dǎo)致哮喘患者對(duì)某些藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。腎上腺素受體72臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024NH2HOOCSer49

GlyGly389

ArgArg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)異丙腎上腺素的

1

受體激動(dòng)作用與基因多態(tài)性相關(guān)

1受體多態(tài)性73臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024異丙腎上腺素的血管擴(kuò)張作用沙丁胺醇的氣管擴(kuò)張作用

2受體基因ADRB2的兩個(gè)多態(tài)性27Gln/Glu16Arg/Arg100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximalvenodilativeresponsetoisoproterenol(%)2015105002468101214ChangeinFEV1(%)74臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024β1受體存在兩種突變：受體蛋白N端49位，由甘氨酸取代絲氨酸(Ser49Gly)另一種位於C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)75臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024突變型純合子(Gly49及Gly389)對(duì)β受體阻滯藥反應(yīng)降低，都不及野生型。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)β1

受體389位野生純合子對(duì)美托洛爾的降壓療效比攜帶突變基因的雜合子降壓效果大3倍。相關(guān)藥物：β1腎上腺素受體阻滯劑76臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

β2受體基因定位在第5q31-32，其長(zhǎng)度約為1.8kb，該基因結(jié)構(gòu)中無內(nèi)含子，其開放讀碼框編碼產(chǎn)物為含413個(gè)氨基酸殘基的受體蛋白。

Gly16能促進(jìn)β2受體激動(dòng)劑所致的受體下調(diào)，具有Gly16的個(gè)體因β2受體下調(diào)明顯而容易對(duì)相應(yīng)藥物的治療產(chǎn)生耐受有關(guān)。77臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024Glu27突變型受體對(duì)β2受體的下調(diào)表現(xiàn)為完全抵抗，在應(yīng)用異丙腎上腺素的轉(zhuǎn)基因CHW細(xì)胞和人支氣管平滑肌細(xì)胞中，Glu27受體數(shù)目的下調(diào)較野生型(Gln27)明顯為低。Thr164Ile可能改變某些β2受體激動(dòng)劑或拮抗劑的結(jié)合特性以及β2受體進(jìn)一步啟動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶的能力。78臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024

血管緊張素I型受體AT1R基因A1166C多態(tài)性與個(gè)體對(duì)血管緊張素的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)。

AT1在肝、肺、腎中均有表達(dá)，編碼AT1的基因位於3q21-q25，全長(zhǎng)55kb，有5個(gè)外顯子，其中4個(gè)外顯子編碼5′翻譯區(qū)，1個(gè)外顯子為開放讀碼框，編碼含359個(gè)氨基酸殘基的受體蛋白。79臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024P2Y12受體主要位於血小板膜表面，是抗血小板藥物氯吡格雷作用的靶點(diǎn)。P2Y12基因多態(tài)性被認(rèn)為是氯吡格雷抵抗的機(jī)制之一。

P2Y12基因位於3q24-q25，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，編碼由342氨基酸組成的Gi蛋白耦聯(lián)的受體。80臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加和腎血管阻力降低II>DD咪達(dá)普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE抑制藥的效應(yīng)在ACE的II基因型中較DD強(qiáng)81臨床藥理學(xué)課件遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥5/8/2024多巴胺受體（dopaminereceptor）屬於G蛋白偶聯(lián)受體超家族。目前可分為D1～D5共5種亞型，其中D1和D5為D1樣受體，D2、D3和D4為D2樣受體。多巴胺受體介導(dǎo)人類許多神經(jīng)和精神活動(dòng)，其結(jié)構(gòu)功能的異常可導(dǎo)致許多神經(jīng)與精神疾病，常見的如酗酒行為、帕金森氏病（Pakinson'sdisease）和