藥理學(xué)進展之 新抗菌藥物研究進展 邱老師 第二次 第十

新抗菌藥物研究進展*1河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院▲

主要的抗菌藥物3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院2▲

抗菌藥物研究進展▲

抗菌后效應(yīng)研究進展▲

抗菌藥物耐藥機制研究進展主要的抗菌藥物3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院3包括青霉素類、頭孢菌素類及其他β-內(nèi)酰胺類，均具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。作用機制：β-內(nèi)酰胺類均通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽（Mucopeptide)合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損而產(chǎn)生殺菌作用。3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院41.β-內(nèi)酰胺類1.β-內(nèi)酰胺類青霉素類：青霉素-G半合成青霉素口服耐酸青霉素：青霉素V·耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林···廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林抗銅綠色假單胞菌青霉素：羧芐西林抗革蘭氏陰性菌青霉素：美西林3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院51.

β-內(nèi)酰胺類頭孢菌素類第一代頭孢菌素類第二代頭孢菌素類第二代頭孢菌素類第二代頭孢菌素類頭孢噻吩、頭孢唑啉頭孢呋辛、頭孢孟多頭孢克肟、頭孢地尼頭孢匹羅、頭孢吡肟3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院61.

β-內(nèi)酰胺類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院7其他β-內(nèi)酰胺類①碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南②頭霉素類：頭孢西?、垩躅^孢烯類：拉氧頭孢④單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南2.

氨基糖苷類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院8均為氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類。鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素；慶大霉素、西索米星、小諾米星；人工半合成的阿米卡星、奈替米星等。2.

氨基糖苷類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院9·

本類藥物化構(gòu)基本相似，呈堿性，常用其硫酸鹽，易溶于水，性穩(wěn)定。作用機制

阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，主要作用在細(xì)菌核蛋白體

30S亞基。3.

大環(huán)內(nèi)酯類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院10是一類含有14、15和16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的抗生素。紅霉素、阿奇霉素、麥迪霉素等作用機制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，主要作用在細(xì)菌核蛋白體50S亞基。4.

氟喹諾酮類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院11氟喹諾酮類是指20世紀(jì)80年代后期以來研制的含有氟原子的喹諾酮類的人工合成抗菌藥。主要是指第三、第四代喹諾酮類。代表藥物：第三代：左氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星等第四代：莫西沙星、加替沙星、加雷沙星。4.

氟喹諾酮類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院12氟喹諾酮的共性：抗菌譜廣藥動學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，半衰期長不良反應(yīng)少臨床應(yīng)用廣泛氟喹諾酮的抗菌機制：抑制DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制。5.

抗真菌藥3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院13抗真菌藥物分類抗生素類：兩性霉素B唑類：咪唑類：酮康唑、咪康唑、益康唑三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑烯丙胺類：特比萘芬嘧啶類：氟胞嘧啶抗菌藥物研究進展3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院14一、各類藥物的新進展3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院15（一）β-內(nèi)酰胺類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院16出現(xiàn)第四代頭孢菌素：頭孢匹羅（cefpirom）、頭孢吡肟（cefepime）、頭孢唑蘭（cefozopran）與頭孢噻利（cefoselis）；發(fā)現(xiàn)兼具免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素：頭孢地秦（cefodizime）；

一批第三代口服頭孢菌素和性能優(yōu)于已有品種的第一、二代口服頭孢菌素也陸續(xù)上市；

碳青霉烯類在保持對腎脫氫肽酶穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，其抗菌活性、安全性和藥代動力學(xué)特征不斷得以改善。（二）大環(huán)內(nèi)酯類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院17大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已由第一代發(fā)展到第三代。

當(dāng)前研究的主要動向是繼續(xù)采用化學(xué)與生物學(xué)等方法修飾結(jié)構(gòu)，以改善其耐藥性并研發(fā)其在抗菌以外的應(yīng)用。第一個第三代大環(huán)內(nèi)酯藥物亦于2002年首次上市。（三）氨基糖苷類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院18

氨基糖苷類抗菌藥物通過結(jié)構(gòu)修飾已明顯改善了耐藥性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖

苷類藥物。

阿貝卡星（arbekacin）不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲，對更多的氨基糖苷耐藥菌有作用，其抗革蘭陽性菌、陰性菌的

活性比阿米卡星（amikacin）強，特別對MRSA有強大的抗菌力；

依替米星（etimicin）對慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星（netilmicin），對MRSA亦有較強作用。（四）四環(huán)素類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院19

新研究表明，從Dactylosporangium發(fā)酵液中分離出的4種Dactylocycline，對耐四環(huán)素的革蘭陽性菌有作用。

甘氨酰四環(huán)素（glycylcycline）是經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的半合成四環(huán)素，對起源于核糖體保護和外排機制的耐藥菌有作用。

叔丁基甘氨酰米諾環(huán)素（tigilcycline，TBG-MINO、GRA-936）對臨床重要致病菌（包括耐四環(huán)素、糖肽與氟喹諾

酮的革蘭陽性菌）有廣泛的活性，抗MRSA、耐青霉素的

肺炎鏈球菌（PRSP）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）作用優(yōu)于萬古霉素。（五）氟喹諾酮類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院20近年來各國上市了十幾種新喹諾酮類抗菌藥。

與過去的第三代品種相比，或在抗菌作用或在藥代動力學(xué)性能等方面有所改善。

新近正在開發(fā)的新喹諾酮類藥物既保留了抗革蘭陰性菌的高活性，又明顯增強了抗革蘭陽性菌活性，并對厭氧菌、支原體、衣原體等也有一定作用。（五）氟喹諾酮類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院21克服喹諾酮類耐藥性的研究也有新進展。

2-Pyridone類化合物ABT-719（A-86719）是作用于不同靶位的新DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制劑，對耐環(huán)丙沙星（cinrofloxacin）的金葡球菌、表葡球菌、腸球菌和MRSA均有很強活性；

新近發(fā)現(xiàn)的喹諾酮外排泵抑制劑MC-207110能使左氧氟沙星（levofloxacin）抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。

CJ-13136是假諾卡菌產(chǎn)生的新喹諾酮，對幽門螺桿菌有極強的選擇性抗菌作用。（六）其他類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院22

引人注目的一個新進展是結(jié)構(gòu)新穎的惡唑烷酮類抗生素的發(fā)現(xiàn)。

惡唑烷酮類抗生素為抑菌劑，通過選擇性地與50S核糖體的23S亞單位結(jié)合，抑制起始復(fù)合物的形成，在翻譯的早期阻斷細(xì)菌蛋白的合成。其獨特的作用特點使其與其他蛋白合成抑制劑間沒有交叉耐藥發(fā)生。

該類抗生素中的利奈唑胺（Linezolid）對MRSA等多藥耐藥革蘭陽性菌的療效優(yōu)于萬古霉素。

利奈唑胺與奎奴普丁+達福普汀均已獲FDA批準(zhǔn)，可用于

VRE所致嚴(yán)重感染的治療。（六）其他類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院23科研人員在對二氫葉酸還原酶抑制劑研究時發(fā)現(xiàn)了藥代動力學(xué)性能和抗菌活性更好的新抗菌藥；在合成新化合物的篩選中，找到了喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它對多藥耐藥性金葡球菌、MRSA、VRE等均有較強抗菌作用；

抗結(jié)核桿菌的新藥研究則找到了對耐藥性結(jié)核桿菌有效的硝基咪唑并吡喃類化合物PA-824和具有較強抗結(jié)核桿菌作用的吡咯衍生物BM-212。（七）新動向3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院24（一）抗生素增強劑可以明顯增強抗生素的抗菌效力。

最近發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺類增強劑MC-270252、MC-200616與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用可使β-內(nèi)酰胺類抗生素對銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度（MIC）下降到原來的1/500。（七）新動向3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院25（二）抗生素滅活酶抑制劑

抗生素滅活酶抑制劑中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物已成功地應(yīng)用于臨床，獲得良好療效。比較典型的是克拉維酸（clavulanic

acid）、舒巴坦（sulbactam）和三唑巴坦（tazobactam），但三者都不能抑制B型β-內(nèi)酰胺酶。

尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已成為近年抗生素研究的熱點之一。（七）新動向3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院26（二）抗生素滅活酶抑制劑

科研人員先后發(fā)現(xiàn)了對A、B、C、D型β-內(nèi)酰胺酶有廣譜抑制活性（如從碳青霉烯中篩選出的J-110441）和對B型β-內(nèi)酰胺酶顯示出強力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌藥；

與大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素（MLS）耐藥性相關(guān)的Erm甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑研究正在進行中。二、各類主要新藥的特點3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院27（一）第四代頭孢菌素3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院28對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對臨床重要的致病菌抗菌活性較許多第三代頭孢菌素為強。

對某些第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌仍敏感，對綠膿桿菌的作用與頭孢他啶相仿。

對葡萄球菌的抗菌活性較頭孢他啶強8～64倍。對鏈球菌高度敏感，對腸球菌活性弱，但較其它頭孢菌素強1.1

頭孢吡肟3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院29頭孢吡肟（馬斯平）與β-內(nèi)酰胺酶的親和力更低對某些染色體介導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶較第三代穩(wěn)定對細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透性更強對金葡菌、鏈球菌、流感桿菌和革蘭陰性菌的作用較頭孢他啶強1.2

頭孢匹羅3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院30

對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對臨床重要的致病菌抗菌活性較許多第三代頭孢菌素為強。對某些第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌仍敏感。對綠膿桿菌的作用與頭孢他啶相仿。對葡萄球菌的抗菌活性較頭孢他啶強8～64倍。對鏈球菌高度敏感，對腸球菌活性弱，但較其它頭孢菌素強。第Ⅳ頭孢菌素2－氨基－5－噻唑類 5－氨基－2－噻唑類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院31CefclindinCefozpraCeflupranamFK-518YN-40220L-640576L-642946L-652831Cefpirome（頭孢匹羅）Cefepime（頭孢吡肟）CefoselisCefquinonCP6679CS-461DN9550DW-751MT520TOX-39（二）碳青霉烯類抗生素藥

物

特

點厄他培南

半減期長，對綠膿、不動桿菌活性差。3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院32帕尼培南美羅培南比洛培南（Biapenem）對金葡菌抗菌活性優(yōu)于亞胺培南對多數(shù)GNB的作用與亞胺培南強或相仿，抗假單胞菌略遜于亞胺培南，副作用特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少。對大多數(shù)G+菌和G－菌包括綠膿桿菌作用較亞胺培南強，抗厭氧菌活性強于亞胺培南。對腎去氫肽酶－1穩(wěn)定。副作用特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少?？笹+菌較亞胺培南稍強，抗G－菌和厭氧菌較強。（二）氟喹諾酮類點3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院33藥

物

特曲伐沙星肝毒性大，被FDA限制使用克林沙星抗菌活性與亞胺培南相仿，因光敏、低血糖等嚴(yán)重不良反應(yīng)停止研究格帕沙星(Grepafloxacine）對G＋菌作用優(yōu)于氧氟沙星和環(huán)丙沙星，因心臟不良反應(yīng)亦停止研究莫西沙星(Moxifloxacin）對G＋菌活性明顯增強；對綠膿作用較環(huán)丙低（二）氟喹諾酮類格美沙星(Gemifloxacin)3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院34加替沙星對G＋和G—菌均有高度活性，對G－與環(huán)丙相近，但對多耐藥不動桿菌活性高，與亞胺培南相近。對G＋球菌活性是環(huán)丙沙星和氧氟沙星的2-16(Gatiflaxacin）倍。對支原體、衣原體活性亦優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星。用于慢性復(fù)雜性呼吸道感染有效率達94.7％。幾乎沒有光敏反應(yīng)。其他

進入Ⅰ、Ⅱ期約10種新方向開發(fā)抗腫瘤喹諾酮類（三）新大環(huán)內(nèi)酯類氮內(nèi)酯（azilides）3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院35酰內(nèi)酯（acylides）酮內(nèi)酯（ketolides）對胃酸更穩(wěn)定，抗克雷伯菌活性增強抗金葡菌活性較克拉霉素強2倍，抗糞腸球菌強16倍兩個靶點，對耐藥菌株活性提高去氫內(nèi)酯(anhydrolides)抗菌活性高于酮內(nèi)酯，對耐藥菌有效通用名商品名生產(chǎn)商特點Streptogramin（鏈陽霉素）Synercid羅納－普朗克對G＋球菌有效，對MRSA待進一步研究LinerzolidZyvox普強VRE，高度耐藥金葡菌有效SCH27899Ziracin先靈－葆雅對G＋包括VRE有良效DaptomycinDaptomycinCubist用于皮膚軟組織G＋者感染、毒性大3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院36（四）抗革蘭陽性菌抗生素通用名商品名生產(chǎn)商特點LY－333328未定禮來VRE和其他耐藥G＋菌有效，半減期長BMs－247243施貴寶改善與PBP2a親和力，抗

MRSA活性是萬古的1/2，但作用較萬古快，對腸球菌與鏈霉素有協(xié)同作用RWJ-333441Microcide抗MRSA與萬古霉素相當(dāng)，有顯著的PAE替考拉寧他格適Aventis抗Van

B，Van

D耐藥腸球菌，對MRSA和MRSE亦有效。不

良反應(yīng)少，可肌注3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院37（五）抗革蘭陽性菌抗生素（六）三環(huán)β-內(nèi)酰胺類3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院38（Trinems）結(jié)構(gòu)類似碳青霉烯Sanfetrinem（GV

104326）對肺炎鏈球菌包括

PRSP及其他鏈球菌有高度活性，但對MRSA和屎腸球菌作用差。其酯化物GV

118819正在臨床試驗中。（七）新的抗真菌藥物3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院39唑類伏立康唑(Voriconazole)生物利用率96％，蛋白結(jié)合率58％，分布廣，組織濃度高于血濃度，CSF亦能達到有效濃度。適用于曲霉菌、鐮刀霉菌、足放線菌屬、耐藥念珠菌所致嚴(yán)重感染。Posaconazole：臨床試驗中。對耐兩性霉素、伊曲康唑或伏立康唑曲霉菌有效，但對光滑、克柔和耐藥氟康唑、伊曲康唑念珠菌作用差。（七）新的抗真菌藥物念珠菌無效。3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院40棘白菌素類(Echinocadins)作用于細(xì)胞壁β-D-葡聚糖合成。故與唑類藥物無交叉耐藥，對卡氏肺孢子蟲亦有效?？ú捶覂?Caspofungin)：對曲霉菌、耐藥念珠菌均有良好活性，但對隱球菌、鐮刀菌等耐藥。Micafungin(FK463)：對曲霉菌、多數(shù)念珠菌有效，但對近平滑念珠菌、隱球菌、鐮刀菌屬無效Anidulafungin：對念珠菌作用強，但對近平滑、高里（七）新的抗真菌藥物兩性霉素脂質(zhì)體√

包括兩性霉素B含脂復(fù)合體(Abeleet，ABLC)硫酸膽甾醇酯(Amphotec,ABCD)脂質(zhì)體(AmBisome,L-AmB)√增加在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織豐富的器官中的分布，減少了在腎臟中的分布，降低了腎毒性并在一定程度上減少靜脈滴注引起的發(fā)熱等。3/19/202041√

需要增加劑量(3~5倍)才能達近似兩性霉素B的療效?！?/p>

主要適用于兩河性南科霉技大素學(xué)醫(yī)B不學(xué)院能耐受時?？咕笮?yīng)研究新進展3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院42一、抗生素后效應(yīng)期作用機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院43細(xì)菌在抗菌后效應(yīng)期（Post

Antibiotic

Effect，PAE）指停藥后，抗菌藥在機體內(nèi)的濃度低于最低抑菌濃度MIC或者被機體完全清除，細(xì)菌在一段時間內(nèi)仍處于持續(xù)受抑制狀態(tài)。

PAE發(fā)生的變化是多樣性的，隨著理論和檢測技術(shù)的發(fā)展，

PAE的概念和范疇進一步擴大和更新，但其作用機制尚未明確，初步認(rèn)為由以下原因引起。一、抗生素后效應(yīng)期作用機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院44抗生素后效應(yīng)期亞抑菌濃度作用（Post

antibioticsub-MIC

effect．PA

SME）抗生素后白細(xì)胞效應(yīng)適應(yīng)性耐藥二、大環(huán)內(nèi)酯類藥物的PAE3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院45大環(huán)內(nèi)酯類藥物的PAE機制可能是可逆性地結(jié)合敏感菌的核糖體50

s亞單位，造成細(xì)菌蛋白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。據(jù)報道，細(xì)菌蛋白的合成直到消除藥物4

h后才得以恢復(fù)。

該類藥對G+球菌、G-桿菌有較明顯的PAE，其PAE效應(yīng)與抗生素濃度及接觸時間呈依賴性。三、β-內(nèi)酰胺類藥物的PAE3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院46β-內(nèi)酰胺類藥物PAE機制可能是與細(xì)菌的PBPs進行共價結(jié)合，使細(xì)菌產(chǎn)生非致死性損傷導(dǎo)致PAE的出現(xiàn).

其對G+菌有較明顯的PAE且呈濃度依賴性，但對G-桿菌的

PAE很短并屬部分劑量依賴性

僅在高濃度時使細(xì)菌形成球狀體，產(chǎn)生明顯的PAE，而在低濃度時，使細(xì)菌形成絲狀體，其PAE很短或為負(fù)值。四、氨基苷類藥物的PAE3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院47氨基苷類抗菌藥與細(xì)菌短暫接觸后，可導(dǎo)致持續(xù)性蛋白合成障礙，產(chǎn)生較強的PAE。

此類藥物對G+菌及G-菌的PAE為1～6h，可用較大劑量、較高血藥濃度以引起體內(nèi)較長的PAE。五、喹諾酮類藥物的PAE3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院48喹諾酮類藥物的PAE機制可能是該類藥物可與細(xì)菌的DNA回旋酶（DNAgyrase）亞基A結(jié)合，從而抑制酶的切割與連接功能，阻止DNA的復(fù)制，藥物清除后，酶功能的恢復(fù)尚需一段時間，從而呈現(xiàn)PAE。

該類藥對大腸桿菌的PAE比對金黃色葡萄球菌長，且其對糞腸球菌和銅綠假單胞菌的PAE均很長，并呈濃度依賴性?？咕幬锬退帣C制研究進展3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院49一、細(xì)菌耐藥機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院50

與抗菌藥物的接觸（抗菌藥物壓力）是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的主要源動力。

1985年，著名學(xué)者McGowan指出了與醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)相關(guān)的7個方面：

（1）引起醫(yī)院感染的微生物的耐藥性比引起社會感染的微生物的耐藥性更多見；

（2）醫(yī)院中耐藥菌株感染者使用的抗菌藥物比敏感株感染或定植者使用的抗菌藥物多；一、細(xì)菌耐藥機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院51（3）抗菌藥物使用情況的變化會引起細(xì)菌耐藥情況的變化，如投入或停用某種抗菌藥物常與其耐藥性的消長有關(guān)；（4）抗菌藥物使用愈多的區(qū)域耐藥菌分布愈多；（5）抗菌藥物應(yīng)用時間越長耐藥菌定植的可能性越大；（6）抗菌藥物劑量越大耐藥菌定植或感染的機會更多；（7）抗菌藥物對自身菌群有影響并有利于耐藥菌生長。一、細(xì)菌耐藥機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院521998年，StuartBLevy在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表題為《多重耐藥--一個時代的標(biāo)志》的文章。

認(rèn)為抗菌藥物只要使用了足夠時間，就會出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性，如使用青霉素25年后出現(xiàn)耐青霉素肺炎球菌、氟喹諾酮使用

10年后出現(xiàn)了腸桿菌耐藥；

耐藥性是不斷進化的，隨著抗菌藥物的應(yīng)用，耐藥也從低度耐藥向中度、高度耐藥轉(zhuǎn)化；對一種抗菌藥物耐藥的微生物可能對其他抗菌藥物也耐藥；

細(xì)菌耐藥性的消亡很慢；使用抗菌藥物治療后，患者容易攜帶耐藥菌。一、細(xì)菌耐藥性機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院53細(xì)菌耐藥性的遺傳學(xué)機制細(xì)菌耐藥性的生化機制（一）遺傳學(xué)機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院54細(xì)菌可通過自身基因的突變產(chǎn)生耐藥性（即染色體介導(dǎo)的耐藥性）。

可以通過染色體垂直傳播和通過質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子水平傳播而獲得外源耐藥性基因。

可通過整合子捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰騺韨鞑ツ退幮曰?。（一）遺傳學(xué)機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院55染色體介導(dǎo)的耐藥

染色體介導(dǎo)的耐藥是指細(xì)菌本身所固有的耐藥性或通過染色體突變產(chǎn)生的耐藥性，是細(xì)菌染色體遺傳基因DNA自發(fā)變化

的結(jié)果，具有種屬特異性，能夠代代相傳。常見的革蘭陰性菌所產(chǎn)生的頭孢菌素酶肺炎球菌對青霉素的耐藥性細(xì)菌對萘啶酸的耐藥性。（一）遺傳學(xué)機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院56轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子（transposon，Tn）是一種比質(zhì)粒更小的DNA片段。

能夠隨意地插入或躍出其他DNA分子中，通常借助細(xì)菌的染色體、噬菌體或質(zhì)粒得以復(fù)制并插入到新的位點。將自身從原位點剪切掉再插入到新的位點。從而使宿主細(xì)胞失去對抗菌藥物的敏感性。（一）遺傳學(xué)機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院57細(xì)菌整合子系統(tǒng)

整合子是近年來發(fā)現(xiàn)的新的可移動基因元件，是捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位。

整合子的基本結(jié)構(gòu)由1個編碼整合酶的基因、2個基因重組位點、啟動子和耐藥基因盒組成。

基因盒是單一的可移動的DNA分子，是由一個開放閱讀框

(0RF基因)和一個反向不完全重復(fù)序列即59-堿基單元組成。只有當(dāng)基因盒被整合子捕獲并整合到整合子中才能轉(zhuǎn)錄。一個整合子可以捕獲一個或多個基因盒。

目前已確定的有60多個基因盒，如編碼氨基糖苷類耐藥性的是aad基因盒。（二）生化機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院58滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生

耐藥細(xì)菌常常通過產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶來滅活或修飾進入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物而使之失去活性，這是引起細(xì)菌耐藥性的最鶯要的機制。

細(xì)菌產(chǎn)生的氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶可以使氯霉素類抗生素轉(zhuǎn)化為無抗菌活性的代謝物。

紅霉素酯化酶能水解紅霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失去抗菌活性。（二）生化機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院59靶位的改變

由于抗菌藥作用的靶位發(fā)生突變或被細(xì)菌產(chǎn)生的某種酶修飾而使抗菌藥物無法發(fā)揮作用，以及抗菌藥的作用靶位結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使之與抗生素的親和力下降，這種耐藥機制在細(xì)菌耐藥中普遍存在。

喹諾酮類的主要作用靶位有2個，即DNA旋轉(zhuǎn)酶及拓?fù)洚悩?gòu)

酶Ⅳ，主要靶位的點突變可引起細(xì)菌對喹諾酮類敏感性降低，多個點突變或同時存在次要靶位的突變使耐藥程度進一步上

升。（二）生化機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院60滲透屏障的作用

由于細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙或細(xì)胞膜通透性的改變，形成一道有效屏障，抗菌藥無法進入細(xì)胞內(nèi)達到作用靶位而發(fā)揮抗菌效能。

亞胺培南等抗菌藥物需穿透銅綠假單胞菌細(xì)胞膜上的微孔方能到達作用靶位，當(dāng)銅綠假單胞菌編碼微孔蛋白的oprD2基因發(fā)生缺失突變時，細(xì)胞膜上微孔缺失，亞胺培南無法進入胞內(nèi)而失去作用。（二）生化機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院61細(xì)菌主動外排泵出系統(tǒng)的形成細(xì)菌能依靠主動外排泵出機制來減少細(xì)菌內(nèi)藥物濃度。

細(xì)菌主要有兩大類外排系統(tǒng)，一種是“單”基因編碼的抗一種或一類抗生素的“單”藥系統(tǒng)，如人們相繼發(fā)現(xiàn)了依賴能量的外排喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素等系統(tǒng)。

另一種是近年發(fā)現(xiàn)的由一個操縱子調(diào)控的多重耐藥外排系統(tǒng)，具有耐不同抗生素的能力?，F(xiàn)已表明，銅綠假單胞菌有3套外排泵出系統(tǒng)。（二）生化機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院62細(xì)菌生物膜的作用

細(xì)菌生物膜是指細(xì)菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖蛋白復(fù)合物，并將自身包繞其中形成的膜樣物質(zhì)。細(xì)菌在BF的保護下可逃避抗菌藥物的殺傷作用和免疫細(xì)胞的吞

噬作用。與浮游菌比較，BF細(xì)菌對抗生素的抗藥性可提高

10～l

000倍。BF中的胞外多糖起屏障作用，限制抗生素分子向細(xì)菌運輸。（二）生化機制3/19/2020河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院63細(xì)菌生物膜的作用BF中微環(huán)境的不同可影響抗生素的活性。