醫(yī)藥生物行業(yè)市場(chǎng)前景及投資研究報(bào)告：系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物制劑,脫穎而出

系統(tǒng)性紅斑狼瘡藍(lán)海市場(chǎng)，生物制劑脫穎而出2024年4月核心觀點(diǎn)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者人數(shù)多，市場(chǎng)空間大，目前仍存在巨大未滿足的臨床需求，生物制劑是特應(yīng)性皮炎治療的下一個(gè)重要方向我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者人數(shù)達(dá)42萬(wàn)-98萬(wàn)人，根據(jù)《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬(wàn)人，對(duì)應(yīng)SLE患者達(dá)42.2萬(wàn)-98.6萬(wàn)人。根據(jù)2021年發(fā)布于《Nature

Reviews

Rheumatology》的綜述《Global

Epidemiology

of

systemic

lupus

erythematosus》，北美SLE的發(fā)病率達(dá)3.7/10萬(wàn)人至49/10萬(wàn)人。2023年美國(guó)人口達(dá)3.34億人，對(duì)應(yīng)SLE患者達(dá)1.2萬(wàn)-16.4萬(wàn)人。

SLE常用的治療藥物包括激素、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑，但傳統(tǒng)療法存在毒副作用、骨髓抑制、感染等不足。經(jīng)常規(guī)治療效果不佳或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著地增加患者的緩解率。目前獲批SLE適應(yīng)癥的生物制劑較少，僅貝利尤單抗、泰它西普和Anifrolumab。

盡管激素類藥物起效快，但其缺乏特異性，容易產(chǎn)生毒副作用，長(zhǎng)期使用對(duì)身體產(chǎn)生不利影響。免疫抑制劑可導(dǎo)致骨髓抑制、感染、性腺抑制或增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。隨著對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制了解的深入，越來(lái)越多的特異性免疫抑制劑面世，包括生物制劑和小分子化合物抑制劑。從用藥趨勢(shì)的角度，SLE藥物治療是從非特異性抑制免疫和炎癥反應(yīng)開(kāi)始，逐漸過(guò)渡到選擇性抑制淋巴細(xì)胞經(jīng)常規(guī)治療效果不佳或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著地增加患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量。特異性免疫抑制劑的作用機(jī)制包括靶向B細(xì)胞、靶向T細(xì)胞、靶向固有免疫系統(tǒng)、靶向細(xì)胞因子、靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路等。

臨床上常用于SLE的生物制劑包括貝利尤單抗、利妥昔單抗、泰它西普和Anifrolumab等，泰它西普療效優(yōu)勢(shì)明顯目前，臨床上常用于SLE的生物制劑包括貝利尤單抗、利妥昔單抗、泰它西普和Anifrolumab等。但利妥昔單抗并未獲批SLE適應(yīng)癥，Anifrolumab

僅在美國(guó)上市，且僅適用于I型干擾素高表達(dá)的SLE。就貝利尤單抗和泰它西普相比，貝利尤單抗每四周給藥一次，泰它西普每周給藥一次，貝利尤單抗給藥頻次更低；從療效的角度，泰它西普52周SRI-4達(dá)82.6%，較貝利尤單抗的43.2%優(yōu)勢(shì)明顯。1核心觀點(diǎn)

重點(diǎn)標(biāo)的：系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)癥。將至，榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、智翔金泰、康緣藥業(yè)、諾誠(chéng)健華、藥明巨諾等亦布局了這一適榮昌生物：泰它西普于2021年在中國(guó)獲批系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥，海外處于臨床Ⅲ期，憑借優(yōu)異的療效有望脫穎而出。恒瑞醫(yī)藥：SHR-2001是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的抗體-細(xì)胞因子融合蛋白，2023年5月獲得藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)。SHR0302（艾瑪昔替尼）是恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一種高選擇性JAK1抑制劑，于2023年12月獲批開(kāi)展系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)。康諾亞：CM313是康諾亞旗下一款靶向CD38的人源化單克隆抗體。CM313治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡處于Ib/IIa期臨床研究，目前正在進(jìn)行患者入組工作。智翔金泰：GR1603注射液由智翔金泰開(kāi)發(fā)的一種針對(duì)I型干擾素受體1的單克隆抗體藥物，目前處于臨床Ⅰ期。康緣藥業(yè)：KYS202002A是康緣藥業(yè)旗下一種全人源抗CD38單克隆抗體，于2023年8月獲得成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》。諾誠(chéng)健華：奧布替尼治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡正處于IIb期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2024年完成患者入組，進(jìn)行中期分析，并與CDE進(jìn)一步溝通下一步計(jì)劃。藥明巨諾：瑞基奧侖賽注射液（CD19

CAR-T）于2023年4月獲治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

風(fēng)險(xiǎn)提示：創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性、研發(fā)進(jìn)展不及預(yù)期、商業(yè)化進(jìn)展不及預(yù)期、藥品降價(jià)風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)藥行業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn)等。2目

錄我國(guó)SLE患者達(dá)100萬(wàn)人，發(fā)病與遺傳、環(huán)境等關(guān)系密切01SLE常用的治療藥物包括激素、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑02SLE生物制劑在研格局：藍(lán)海市場(chǎng)，泰它0304西普療效優(yōu)勢(shì)明顯SLE國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)：榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、智翔金泰、康緣藥業(yè)等05風(fēng)險(xiǎn)提示31.1

SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic

lupus

erythematosus，SLE)是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者。

SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。多數(shù)呈隱匿起病，開(kāi)始僅累及1—2個(gè)系統(tǒng)，部分患者長(zhǎng)期穩(wěn)定在亞臨床狀態(tài)或輕型狼瘡，部分患者可由輕型突然變?yōu)橹匕Y狼瘡，更多的則由輕型逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)損害。SLE的自然病程多表現(xiàn)為病情的加重與緩解交替。

SLE常見(jiàn)的癥狀包括：1）全身表現(xiàn)：患者常常出現(xiàn)發(fā)熱，疲乏是SLE常見(jiàn)但容易被忽視的癥狀，常是狼瘡活動(dòng)的先兆。2）皮膚與黏膜：在鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE特征性的改變。SLE皮疹無(wú)明顯瘙癢。3）關(guān)節(jié)和肌肉：皮膚損害包括光敏感、脫發(fā)、結(jié)節(jié)性紅斑等。4）腎臟損害：又稱LN，表現(xiàn)為蛋白尿，血尿、管型尿，乃至腎功能衰竭,50—70％的SLE病程中會(huì)出現(xiàn)臨床腎臟受累，腎功能衰竭是SLE的主要原因之一。WHO將LN病理分型為；I型正?；蛭⑿〔∽?，II型系膜增殖性，III型局灶節(jié)段增殖性，Ⅳ型彌漫增殖性，V型膜性，VI型腎小球硬化性。系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀4數(shù)據(jù)：《中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南（2020）》，西南證券整理1.2

遺傳、環(huán)境因素和雌激素與SLE發(fā)病關(guān)系密切

SLE確切病因未知，與多種因素有關(guān)：（1）遺傳：SLE是具有分子遺傳和表觀遺傳背景的自身免疫性疾病，其發(fā)病常需要多個(gè)基因的共同作用。SLE的發(fā)生主要與下列異常有關(guān)：1）補(bǔ)體因子，如補(bǔ)體C1、C2和C4；2）參與核酸內(nèi)源性代謝的酶；3）直接參與Ⅰ型IFN（干擾素）途徑的蛋白；4）參與調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞自我耐受的基因。（2）環(huán)境因素：日光、紫外線、藥物、微生物病原體等；此外，吸煙者發(fā)生狼瘡的危險(xiǎn)性是不吸煙者的7倍，但早期被動(dòng)吸煙并不增加女性成年后發(fā)生SLE的風(fēng)險(xiǎn)。（3）雌激素：SLE與雌激素關(guān)系密切，在SLE患者中，育齡期女性的患病率比同齡男性高9～15倍，而青春期前和絕經(jīng)期后的女性患病率略高于男性。發(fā)病機(jī)制遺傳密切關(guān)系SLE是一種多基因遺傳性疾病，其發(fā)病常需要多個(gè)基因的共同作用。單一基因（如補(bǔ)體C1q和C4）的缺陷僅見(jiàn)于極少數(shù)病例。SLE相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)主要位于免疫反應(yīng)相關(guān)基因的非編碼區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)：①一些基因如STAT4和PTPN22同時(shí)參與SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病的發(fā)?。虎贑D3-ζ和PP2Ac基因多態(tài)性導(dǎo)致的表達(dá)產(chǎn)物改變能夠引起SLE患者T細(xì)胞功能異常；③TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1和IL-10是SLE的易感基因；④C4、FCGR3B和TLR7基因拷貝數(shù)改變與病情相關(guān)。多種病毒感染尤其是EB病毒、細(xì)小病毒B19、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒和巨細(xì)胞病毒可能與SLE發(fā)病相關(guān)。藥物也可以誘發(fā)狼瘡。有報(bào)道認(rèn)為藥物性狼瘡與藥物的乙?；胶蛣┝坑嘘P(guān)。此外，藥物還可能通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制誘導(dǎo)紅斑狼瘡發(fā)生。目前已有多種藥物報(bào)道可誘發(fā)SLE，高危類藥物有：普魯卡因胺、肼屈嗪（肼苯達(dá)嗪）；中危類藥物：奎尼丁、異煙肼、柳氮磺胺吡啶；低危類藥物：甲基多巴、卡托普利、醋丁洛爾、氯丙嗪、米諾環(huán)素、卡馬西平、丙硫氧嘧啶、D-青霉胺、氨苯磺胺和5-氨基水楊酸。環(huán)境因素雌激素受體（ER）發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期患者ER容量顯著高于靜止期患者，也有報(bào)道示SLE患者外周血CD4T細(xì)胞Era表達(dá)水平較正常人升高。5數(shù)據(jù)：《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》,《系統(tǒng)性紅斑狼瘡：從發(fā)病機(jī)制到新型靶向治療》，西南證券整理1.2

SLE生物治療不同靶點(diǎn)的作用通路

目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已鑒定超過(guò)100個(gè)與SLE相關(guān)的SLE生物治療不同靶點(diǎn)的作用通路遺傳易感基因位點(diǎn)，對(duì)這些易感基因位點(diǎn)的進(jìn)一步分析揭示出與SLE最密切相關(guān)的細(xì)胞類型為T(mén)、B淋巴細(xì)胞，易感位點(diǎn)主要涉及的轉(zhuǎn)錄因子包括活化T細(xì)胞核因子1、核因子-κB

（NF-κB）、信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子5A、IFN調(diào)節(jié)因子4以及EB病毒核抗原2。

人類白細(xì)胞抗原（HLA）是目前與自身免疫性疾病遺傳性關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的易感基因位點(diǎn)，對(duì)HLA區(qū)域以外的易感位點(diǎn)進(jìn)行富集分析提示，參與SLE最主要的通路為細(xì)胞因子信號(hào)通路、IFN-α/β信號(hào)通路、TLR信號(hào)通路以及T、B淋巴細(xì)胞受體信號(hào)通路。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了SLE發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵細(xì)胞及通路，亦成為靶向治療研究的重要方向。目前針對(duì)這些關(guān)鍵細(xì)胞/通路開(kāi)發(fā)的靶向治療藥物約20余種，其中貝利尤單抗、泰它西普、阿尼魯單抗以及伏環(huán)孢素已獲批臨床應(yīng)用。分類靶點(diǎn)CD20CD22代表藥物Rituximab（利妥昔單抗）Epratuzumab（依帕珠單抗）Belimumab（貝利尤單抗）泰它西普、阿塞西普靶向B淋巴細(xì)胞BAFFBlys和APRILCD80阿巴西普靶向T淋巴細(xì)胞共刺激分子CD40LCD38BDCA2IL-6IL-12/23IL-17AIL-23TNFRDapirolizumabPegol（達(dá)比羅珠單抗聚乙二醇）Daratumumab（達(dá)雷妥尤單抗）Litifilimab靶向漿母細(xì)胞/漿細(xì)胞靶向漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞Sirukumab（西魯庫(kù)單抗）Ustekinumab（烏司奴單抗）Secukinumab（蘇金單抗）Guselkumab（古塞奇尤單抗）依那西普靶向細(xì)胞因子TLR7/8I型IFN受體JAKEnpatoran（恩帕托蘭）Anifrolumab烏帕替尼、巴瑞替尼、托法替布Sirolimus（西羅莫司）Pegcetacoplan靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路靶向細(xì)胞代謝靶向補(bǔ)體通路mTORC3C5瑞利珠單抗6數(shù)據(jù)：《系統(tǒng)性紅斑狼瘡：從發(fā)病機(jī)制到新型靶向治療》，西南證券整理1.3

我國(guó)SLE患者近100萬(wàn)人

根據(jù)2022年10月14日發(fā)表于期刊風(fēng)濕領(lǐng)域頂級(jí)期刊《ANNALS

OF

THE

RHEUMATIC

DISEASES》的文章《Globalepidemiology

of

systemic

lupus

erythematosus:

a

comprehensive

systematic

analysis

and

modellingstudy》，全球SLE的發(fā)病率估計(jì)為5.14/10萬(wàn)人/年。SLE的發(fā)病率在不同國(guó)家有很大差異。我國(guó)每年新診斷的SLE女性患者約11萬(wàn)人，

每年新診斷的男性患者約2萬(wàn)人?，F(xiàn)有存量女性SLE患者約62.2萬(wàn)人，存量男性SLE患者約7.7萬(wàn)人，患者人數(shù)位于世界前列。

根據(jù)《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬(wàn)人，對(duì)應(yīng)SLE患者達(dá)42.2萬(wàn)-98.6萬(wàn)人。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》，我國(guó)約有100萬(wàn)名SLE患者，發(fā)病率位居全球第二。

就知曉率而言，根據(jù)2018年發(fā)表于《中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志》的《北京市某三甲醫(yī)院門(mén)診系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病認(rèn)知狀況》一文，113例SLE患者對(duì)疾病相關(guān)知識(shí)的總體知曉率為53.8％,在SLE基本知識(shí)、

藥物知識(shí)、

生活注意事項(xiàng)3方面知識(shí)的知曉率分別為32.1％、57.5％和68.1％

根據(jù)2021年發(fā)布于《Nature

Reviews

Rheumatology》的綜述《Global

Epidemiology

of

systemic

lupus

erythematosus》，北美SLE的發(fā)病率達(dá)3.7/10萬(wàn)人至49/10萬(wàn)人。2023年美國(guó)人口達(dá)3.34億人，對(duì)應(yīng)SLE患者達(dá)1.2萬(wàn)-16.4萬(wàn)人。各國(guó)總?cè)丝谥蠸LE的發(fā)病率7數(shù)據(jù)：《ANNALSOF

THE

RHEUMATICDISEASES》

，《Nature

Reviews

Rheumatology》，《中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志》，《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》，《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》,西南證券整理1.4

狼瘡性腎炎及分型

重型SLE是指急性的危及生命的重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡，包括急進(jìn)性狼瘡性腎炎、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重的心臟損害、嚴(yán)重狼瘡性肺炎、嚴(yán)重狼瘡性肝炎、嚴(yán)重的血管炎等。

腎臟是SLE最常累及的器官，40~60%的SLE患者起病初即有狼瘡性腎炎（lupus

nephritis，LN）。在我國(guó)，近半數(shù)SLE并發(fā)LN，高于白種人，是我國(guó)最常見(jiàn)的繼發(fā)性免疫性腎小球疾病。

我國(guó)LN的10年腎存活率81~98%，是終末期腎臟?。‥SRD）的常見(jiàn)病因之一,也是導(dǎo)致SLE患者的重要原因。近十多年來(lái)，我國(guó)LN治療方案的選擇更加個(gè)體化，新型免疫抑制方案，尤其多靶點(diǎn)療法的推廣應(yīng)用，顯著提高了LN治療緩解率。

狼瘡性腎炎根據(jù)病理特點(diǎn)可以分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型6種類型，不同的病理分型對(duì)應(yīng)不同的治療方案。狼瘡性腎炎病理分型及治療分型特征治療Ⅰ型

輕微系膜病變LN腎小球形態(tài)學(xué)正常，IF系膜區(qū)可見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積，不伴腎損傷的臨床癥狀系膜細(xì)胞增生或基質(zhì)增加，伴系膜區(qū)免疫沉積物。EM或IF可見(jiàn)孤立性上皮下或內(nèi)皮下沉積物一般不需要特殊的治療，給予門(mén)診隨訪即可給予小劑量激素，治療效果較好Ⅱ型

系膜增生性LNⅢ型

局灶增生性LNⅣ型

彌漫增生性LNⅤ型

膜性LN50%以下腎小球表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)或血管外節(jié)段或球性細(xì)胞增生，通常伴有節(jié)段內(nèi)皮下，伴或不伴系膜區(qū)免疫沉積物50%以上腎小球表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)或血管外節(jié)段或球性細(xì)胞增生，伴彌漫內(nèi)皮下，伴或不

通常需要激素聯(lián)合免疫抑制劑，其治療時(shí)間較長(zhǎng)、預(yù)后一般給足劑量的激素，效果相對(duì)不錯(cuò)，很少會(huì)發(fā)生腎衰伴系膜區(qū)免疫沉積物較差，屬于較難治的類型光鏡和熒光或電鏡檢查顯示球性或節(jié)段上皮下免疫沉積物，伴或不伴系膜病變單用激素效果相對(duì)較差，同樣需要聯(lián)合免疫制劑治療Ⅵ型

晚期硬化性LN

90%以上腎小球球性硬化，殘余腎小球無(wú)活動(dòng)性病變預(yù)后較差的類型，比較難治8數(shù)據(jù)：《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，西南證券整理目

錄我國(guó)SLE患者達(dá)100萬(wàn)人，發(fā)病與遺傳、環(huán)境等關(guān)系密切01SLE常用的治療藥物包括激素、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑02SLE生物制劑在研格局：藍(lán)海市場(chǎng)，泰它0304西普療效優(yōu)勢(shì)明顯SLE國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)：榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、智翔金泰、康緣藥業(yè)等05風(fēng)險(xiǎn)提示92.1

SLE的1年存活率為96%，5年存活率為90%，10年存活率超過(guò)80%SLE的1年存活率為96%，5年存活率為90%，10年存活率超過(guò)80%。急性期患者是伴有嚴(yán)重神經(jīng)精神性狼瘡和急進(jìn)性狼瘡性腎炎的患者，病死率較高；慢性腎功能不全和藥物（特別是長(zhǎng)期使用大劑量激素）的不良反應(yīng)，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等，是SLE遠(yuǎn)期

的主要原因。的主要原因是多臟器嚴(yán)重?fù)p害和感染，特別鑒于SLE生存期長(zhǎng)，其治療原則為早期、個(gè)體化治療，最大程度地延緩疾病進(jìn)展，降低器官損害，改善預(yù)后。SLE治療的短期目標(biāo)為控制疾病活動(dòng)、改善臨床癥狀，達(dá)到臨床緩解或可能達(dá)到的最低疾病活動(dòng)度；長(zhǎng)期目標(biāo)為預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)，減少藥物不良反應(yīng)，預(yù)防和控制疾病所致的器官損害，實(shí)現(xiàn)病情長(zhǎng)期持續(xù)緩解，降低病死率，提高患者的生活質(zhì)量。SLE治療的短期目標(biāo)和長(zhǎng)期目標(biāo)目標(biāo)短期目標(biāo)長(zhǎng)期目標(biāo)控制疾病活動(dòng)、改善臨床癥狀，達(dá)到臨床緩解或可能達(dá)到的最低疾病活動(dòng)度預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)，減少藥物不良反應(yīng)，預(yù)防和控制疾病所致的器官損害，實(shí)現(xiàn)病情長(zhǎng)期持續(xù)緩解，降低病死率，提高患者的生活質(zhì)量10數(shù)據(jù)：《中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南（2020）》，西南證券整理2.2

SLE常用的治療藥物包括激素、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑

SLE常用的治療藥物包括激素、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑。

激素是SLE治療的基礎(chǔ)用藥。對(duì)輕度活動(dòng)的SLE患者，羥氯喹或非甾體抗炎藥療效不佳時(shí)，可考慮使用小劑量激素(≤10mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素)；對(duì)中度活動(dòng)的SLE患者，可使用激素(0.5～1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素)聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療；對(duì)重度活動(dòng)的SLE患者，可使用激素(≥1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素)聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，待病情穩(wěn)定后，適當(dāng)調(diào)整激素用量。

SLE患者長(zhǎng)期服用羥氯喹可降低疾病活動(dòng)度、降低發(fā)生器官損傷和血栓的風(fēng)險(xiǎn)，改善血脂情況，提高生存率

。羥氯喹安全性較高，若無(wú)禁忌，一般都推薦狼瘡患者長(zhǎng)期使用。

免疫抑制劑的使用可降低激素的累積使用量及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。對(duì)難治性（經(jīng)常規(guī)療法治療效果不佳）或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用免疫抑制劑可減少激素的使用量，控制疾病活動(dòng)，提高臨床緩解率。

經(jīng)常規(guī)治療效果不佳或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著地增加患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量。在使用生物制劑時(shí)，應(yīng)該根據(jù)藥物的安全性和成本等因素，選擇合適的生物制劑。SLE的用藥選擇類別藥物適應(yīng)癥不良反應(yīng)急性爆發(fā)性狼瘡、急性狼瘡性腎炎、急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡及合并嚴(yán)重的貧血、心性肥胖、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、抑制免疫系統(tǒng)等糖皮質(zhì)激素非甾體類抗炎藥免疫抑制劑強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍白細(xì)胞及血小板減少布洛芬、芬必得、消炎痛、用于有發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛、肌痛、乏力等癥狀，而無(wú)明顯內(nèi)臟或血液系統(tǒng)受影響的扶他林等

輕癥病人；對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎病病人應(yīng)慎用，以免加重腎臟損害胃腸道不良反應(yīng)、腎臟不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲

對(duì)于單純使用糖皮質(zhì)激素不能控制病情的患者，及有較嚴(yán)重的腎損害、神經(jīng)系統(tǒng)

感染、卵巢功能衰竭、骨髓抑制、消化氨喋呤等損害的患者均應(yīng)考慮應(yīng)用免疫抑制劑。道反應(yīng)、脫發(fā)、出血性膀胱炎等起效慢，需較長(zhǎng)時(shí)間服藥才見(jiàn)效。具有抗炎、免疫抑制、抗光過(guò)敏和穩(wěn)定核蛋白的作用。尤其適用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的低熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹，并有減緩和穩(wěn)定狼瘡非致命性病變進(jìn)展的作用?？汞懰幜u氯喹視網(wǎng)膜毒性、色素沉著不良反應(yīng)經(jīng)常規(guī)治療效果不佳或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著地增加患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量生物制劑貝利木單抗、泰它西普等感染風(fēng)險(xiǎn)11數(shù)據(jù)：中華皮膚科雜志，西南證券整理2.3

SLE治療手段

根據(jù)《中國(guó)兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》，基于SLEDAI-2K(SLE

Disease

Activity

Index）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將SLE分為輕度活動(dòng)（≤6

分），中度活動(dòng)（7~12

分）和重度活動(dòng)（≥13

分），輕度、中度、重度SLE對(duì)應(yīng)不同的治療手段。輕度SLE指具有輕度臨床表現(xiàn)、無(wú)重要臟器累及的患者，可表現(xiàn)為輕度關(guān)節(jié)炎、皮疹（范圍<9%體表面積）、無(wú)危及生命的血液系統(tǒng)受累，SLEDAI≤6；中度SLE具有更多、更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，可有臟器受累，但尚無(wú)威脅器官功能或生命的表現(xiàn)，可表現(xiàn)為中重度關(guān)節(jié)炎、范圍較大的皮疹、皮膚血管炎、漿膜腔積液等，SLEDAI為7~12；重度SLE常危及器官功能或生命，表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、狼瘡性肺炎、腸系膜血管炎、血小板減少（<20×109/L）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）或急性溶血，SLEDAI≥13。所有患者基礎(chǔ)治療：激素疾病嚴(yán)重程度評(píng)估輕度SLE患者中度SLE患者重度SLE患者推薦長(zhǎng)期使用羥氯喹作為基激素(0.5～1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素)聯(lián)合免疫抑制劑使用激素(≥1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素)聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療礎(chǔ)治療(1A)伴有臟器受累者，建議初始治療時(shí)即加用免疫抑制劑經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者，可考慮使用生物制劑進(jìn)行治療經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者，可考慮使用生物制劑進(jìn)行治療羥氯喹或非甾體抗炎藥療效不佳時(shí)，可考慮使用小劑量激素(≤10mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素)12數(shù)據(jù)：

《中國(guó)兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》

，西南證券整理2.3

SLE治療手段用藥原則用藥注意事項(xiàng)??眼部風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：高風(fēng)險(xiǎn)SLE患者建議每年進(jìn)行1次眼科檢查，低風(fēng)險(xiǎn)SLE患者建議服藥第五年起每年進(jìn)行1次眼科檢查??無(wú)禁忌癥的SLE患者，推薦長(zhǎng)期使用羥氯喹作為基礎(chǔ)治羥氯喹療輕度SLE：羥氯喹或非甾體抗炎藥效果不佳時(shí)，可考慮使用小劑量激素（≤10mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素）中度SLE：0.5~1mg/kg/d潑尼松或其他等效劑量激素重度SLE：≥1mg/kg/d潑尼松或其他等效劑量激素狼瘡危象：激素沖擊治療根據(jù)疾病活動(dòng)度及器官受累類型和嚴(yán)重程度制定個(gè)體化激素治療方案；臨床醫(yī)師根據(jù)疾病活動(dòng)程度調(diào)整激素用量；病情長(zhǎng)期穩(wěn)定的患者可考慮逐漸減停激素糖皮質(zhì)激素（激素）????用藥疊加順序????激素聯(lián)用羥氯喹后效果不佳無(wú)法將激素的劑量調(diào)整至相對(duì)安全劑量臟器受累?根據(jù)器官受累類型、臨床表現(xiàn)、生育要求、藥物的安全性和成本等因素，選擇恰當(dāng)?shù)拿庖咭种苿R(shí)別感染風(fēng)險(xiǎn)因素，避免長(zhǎng)期使用帶來(lái)的感染免疫抑制劑生物制劑其他措施狼瘡危象?激素和/或免疫抑制劑治療后，效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者??根據(jù)藥物的安全性和成本等因素，選擇恰當(dāng)?shù)纳镏苿?；識(shí)別感染風(fēng)險(xiǎn)因素，避免長(zhǎng)期使用帶來(lái)的感染???血漿置換、免疫吸附：重度或難治性SLE免疫球蛋白：合并感染或難治性SLE雷公藤：無(wú)生育要求的SLE患者根據(jù)疾病嚴(yán)重程度、感染情況、生育要求等因素采用輔助療法；目前臨床證據(jù)不充分SLE累及系統(tǒng)情況（腎活檢、腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)、血液學(xué)檢查）狼瘡腎炎（LN）血液系統(tǒng)???Ⅰ型LN：激素+羥氯喹神經(jīng)精神狼瘡??血小板減少癥/自身免疫性溶血性貧血；使用激素或免疫球蛋白；效果不佳時(shí)，添加免疫抑制劑難治性SLE或狼瘡危象：激素聯(lián)合利妥昔單抗Ⅱ型LN：激素±免疫抑制劑?重度神經(jīng)精神狼瘡：首先進(jìn)行激素沖擊；聯(lián)合環(huán)磷酰胺Ⅲ±Ⅳ±Ⅴ型LN：誘導(dǎo)緩解期采用激素+環(huán)磷酰胺或激素+嗎替麥考酚酯；維持治療期采用嗎替麥考酚酯?Ⅴ期LN：非腎病蛋白尿者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）輔助治療；腎病蛋白尿者使用中等劑量激素+嗎替麥考酚酯、激素+鈣調(diào)蛋白酶抑制劑或激素+硫唑嘌呤，并建議使用ACEI/ARB嚴(yán)格控制血壓13數(shù)據(jù)：

《中國(guó)兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》

，西南證券整理2.4

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病情活動(dòng)程度評(píng)分(SLEDAI)

SLE疾病活動(dòng)性指數(shù)2000（SLE

Disease

Activity

Index，SLEDAI-2K）評(píng)價(jià)患者在過(guò)去10天內(nèi)的疾病活動(dòng)情況，總計(jì)105分。根據(jù)《中國(guó)兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》，將SLE分為輕度活動(dòng)（≤6

分），中度活動(dòng)（7~12

分）和重度活動(dòng)（≥13分）。數(shù)據(jù)：《系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病情活動(dòng)程度評(píng)分(SLEDAI)》，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)，西南證券整理142.5

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的復(fù)合終點(diǎn)

主要療效終點(diǎn)是一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)

(SLE應(yīng)答指數(shù)-4或SRI-4)，該終點(diǎn)定義為與基線相比在52周時(shí)，患者必須滿足SRI-4的所有三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，才能被視為應(yīng)答者：

SIR-4=系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)答者指數(shù)；SELENA-SLEDAI=紅斑狼瘡國(guó)家評(píng)估-系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)；PGA=醫(yī)師全面評(píng)估；BILAG=英國(guó)狼瘡評(píng)定組指數(shù)，

BILAG以治療為目的，包括一般情況，皮膚黏膜、神經(jīng)、腎臟、血液、肌肉關(guān)節(jié)、心肺、血管8個(gè)系統(tǒng)，由136項(xiàng)臨床指標(biāo)組成。A表示病情非?；顒?dòng)，需要積極治療；B表示病情有活動(dòng)，需要密切監(jiān)測(cè)或?qū)ΠY治療；C表示病情穩(wěn)定；D表示無(wú)該系統(tǒng)受累15數(shù)據(jù)：

《系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病情活動(dòng)程度評(píng)分(SLEDAI)》，西南證券整理目

錄我國(guó)SLE患者達(dá)100萬(wàn)人，發(fā)病與遺傳、環(huán)境等關(guān)系密切01SLE常用的治療藥物包括激素、免疫抑制劑、抗瘧藥和生物制劑02SLE生物制劑在研格局：藍(lán)海市場(chǎng)，泰它0304西普療效優(yōu)勢(shì)明顯SLE國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)：榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、智翔金泰、康緣藥業(yè)等05風(fēng)險(xiǎn)提示163.1

臨床上常用于SLE的生物制劑包括貝利尤單抗、利妥昔單抗、泰它西普

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,許多針對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制中不同環(huán)節(jié)的特異性生物制劑不斷出現(xiàn)，目前，臨床上常用于SLE的生物制劑包括貝利尤單抗、利妥昔單抗、泰它西普和Anifrolumab等，其中利妥昔單抗并未獲批SLE適應(yīng)癥。藥品貝利尤單抗泰它西普Anifrolumabcenerimod依帕珠單抗烏帕替尼靶點(diǎn)BLySBLyS/APRILIFNAR-1S1PR1CD22JAK1CD20CD20BDCA2FcRnBAFFIFNγTAC

IIFNβMASP2C3IL-6CTLA4CD20C5BTKCD19

CAR-TCD22CD19CRBN;IKZF3CD38not

availableCD19

CAR-TJAK1研發(fā)機(jī)構(gòu)研發(fā)階段（美國(guó)）

研發(fā)階段（中國(guó)）

研發(fā)狀態(tài)Cambridge

AntibodyTechnology(AstraZeneca);Human

Genome

Sciences(GSK)榮昌生物MedImmune(AstraZeneca);Medarex(Bristol-Myers

Squibb)批準(zhǔn)上市III期臨床批準(zhǔn)上市III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床II期臨床II期臨床II期臨床II期臨床II期臨床臨床前批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床II/III期臨床II期臨床II期臨床臨床前ActiveActiveActiveActiveInactiveActiveActiveInactiveActiveActiveInactiveActiveInactiveActiveActiveActiveInactiveInactiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveActiveUnknownActiveActelionPharmaceuticals(Johnson

&

Johnson);Viatris;IdorsiaImmunomedics(Gilead

Sciences)AbbVie奧妥珠單抗利妥昔單抗Litifilimabnipocalimabtabalumab依馬利尤單抗阿塞西普dazukibartnarsoplimabpegcetacoplansirukumab阿巴西普Glycart

Biotechnology(Roche);Biogen;Nippon

ShinyakuRoche;Idec

Pharmaceuticals(Biogen)BiogenMomenta

Pharmaceuticals(Johnson

&

Johnson)ImClone(Eli

Lilly)Swedish

Orphan

BiovitrumVera

Therapeutics;ZymoGenetics(Bristol-Myers

Squibb)PfizerOmerosSwedish

Orphan

Biovitrum;Apellis

PharmaceuticalsJohnson

&

JohnsonOnoPharmaceutical;先聲藥業(yè);Bristol-Myers

Squibb天廣實(shí);軍科院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所Alexion

Pharmaceuticals(AstraZeneca);Xencor諾誠(chéng)健華臨床前II期臨床II/III期臨床II期臨床II期臨床I期臨床I期臨床臨床前MIL62瑞利珠單抗奧布替尼II期臨床臨床前臨床前納基奧侖賽舒西利單抗ObexelimabiberdomideCM313SHR-2001納基奧侖賽艾瑪昔替尼KYS202002AGR1603伊普可泮KYV-101CABA-201GB5005GC012F合源生物;CASI

Pharmaceuticals中國(guó)抗體臨床前Zenas

BioPharma;Bristol-Myers

SquibbCelgene(Bristol-Myers

Squibb)康諾亞II期臨床II期臨床臨床前臨床前I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I/II期臨床II期臨床臨床前恒瑞醫(yī)藥臨床前臨床前合源生物;CASI

PharmaceuticalsArcutis

Biotherapeutics;瑞石生物康緣藥業(yè)臨床前臨床前臨床前II期臨床I期臨床I/II期臨床臨床前CD38IFNAR-1CFB智翔金泰NovartisKyverna

TherapeuticsCabaletta

Bio;馴鹿生物吉?jiǎng)P基因亙喜生物(AstraZeneca)CD19

CAR-TCD19

CAR-TCD19

CAR-TCD19；BCMA臨床前I/II期臨床I期臨床申報(bào)臨床數(shù)據(jù)：

醫(yī)藥魔方

，西南證券整理3.1

SLE數(shù)據(jù)對(duì)比：泰它西普數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)明顯SELENA-SLEDAI下降BILAG指數(shù)無(wú)惡化的

PGA無(wú)惡化的患者通用名企業(yè)靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)?zāi)壳半A段人數(shù)給藥劑量

52周SLE應(yīng)答指數(shù)（SRI-4）≥4分的患者百分比46.9%（p=0.006）

69.2%（p=0.32）

69.2%（p=0.13）35.6%

65.1%

62.9%58.3%（p=0.0024）

81.4%（p=0.018）79.7%（p=0.0048）患者百分比百分比10mg/kgQ4W安慰劑43.2%（p=0.02）33.8%BEL110751（Ⅲ）548中國(guó)：上市美國(guó)：上市貝利尤單抗GSKBLyS10mg/kg57.6%（p=0.0006）43.6%BEL110752（Ⅲ）577335安慰劑46%73.2%69.3%160mg/kgQW安慰劑82.6%BLyS/APRIL中國(guó)：上市美國(guó)：III期臨床泰它西普

榮昌生物Ⅲ38.1%TULIP（Ⅲ）改用BICLA作為主要終點(diǎn)上市300mgQ4W36%（p=NS）67.8%51.6%48.9%32.4%67.8%52.2%中國(guó)：III期臨床美國(guó)：上市AnifrolumabAZIFN364341安慰劑40%30mg/d45.2%（p=0.075）53.2%（p=0.008）中國(guó)：III期臨床美國(guó)：III期臨床+elsubrutinib烏帕替尼艾伯維JAK1SLEek（Ⅱ）51.5%（p=0.012）48.5%（p＜0.001）安慰劑32%25.3%0.5mg/d1mg/d57.7%（p=0.48）64%（p=0.88）58%（p=0.59）S1P1受Ⅱ中國(guó)：III期臨床美國(guó)：III期臨床2mg/dCenerimod

Idorsia

體調(diào)節(jié)

【數(shù)據(jù)不好，攜手劑

暉致繼續(xù)推進(jìn)】427先前4mg/d，后2mg/d65.5%（p=0.92）安慰劑62.5%57.8%（p=0.045）53.8%（p=0.121）44%75mg/QW150mg/QW安慰劑450mgVera阿塞西普

TherapeuticsBLyS/AP

ADDRESSII(Ⅱb)【失敗】中止研發(fā)306120RIL24周：56%中國(guó)：III期臨床美國(guó)：III期臨床litifilimab

Biogen

BDCA2Ⅱ安慰劑50mg/d80mg/d100mg/d安慰劑24周：29%12周：50%12周：61.5%12周：64.3%12周：35.7%中國(guó)：Ⅱ期臨床美國(guó)：臨床前奧布替尼

諾誠(chéng)健華

BTKⅡa55SIR=系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)答者指數(shù)；SELENA-SLEDAI=紅斑狼瘡國(guó)家評(píng)估-系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)；PGA=醫(yī)師全面評(píng)估；BILAG=英國(guó)狼瘡評(píng)定組指數(shù)數(shù)據(jù)：

醫(yī)藥魔方

，西南證券整理183.2

貝利尤單抗：全球首個(gè)獲批治療SLE的生物制劑貝利尤單抗全球銷售額

貝利尤單抗（Benlysta）是首個(gè)B淋巴細(xì)胞刺激因子（Blymphocyte

stimulator，BLyS）特異性抑制劑，由GSK研發(fā)。Benlysta與B細(xì)胞不直接結(jié)合，但通過(guò)與BLyS結(jié)合，Benlysta可抑制B細(xì)胞(包括自身反應(yīng)性B細(xì)胞)的生存、減少B細(xì)胞向制造免疫球蛋白的漿細(xì)胞的分化。16141210835%30%25%20%15%10%5%14.1211.668.877.8

Benlysta是近50多年來(lái)獲批治療SLE的首個(gè)新藥，該藥有2種劑型：靜脈注射劑型（IV）和皮下注射劑型（SC）。IV劑型每4周靜脈輸注一次，劑量根據(jù)體重調(diào)整（10mg/kg），耗時(shí)約1個(gè)小時(shí)。SC劑型于2017年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，產(chǎn)品有2種形式：?jiǎn)蝿┝款A(yù)灌封注射器和單劑量自動(dòng)注射器，患者通過(guò)培訓(xùn)后可自行皮下注射給藥。6.3564200%20182019202020212022增速銷售額（億美元）貝利尤單抗公司靶點(diǎn)GSKBLyS商品名倍力騰;

BENLYSTA2017.7（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、2020.12（狼瘡性腎炎）2019.7（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、2022.1（狼瘡性腎炎）美國(guó)上市時(shí)間國(guó)內(nèi)上市時(shí)間納入醫(yī)保時(shí)間專利到期日規(guī)格2020.122025年400mg/瓶，120mg/瓶靜脈輸液；皮下注射給藥方式用法用量推薦

10mg/kg，前

3

次每2

周給藥一次，隨后每

4周給藥一次。醫(yī)保前：1976元/120mg醫(yī)保后：755元/120mg價(jià)格年治療費(fèi)用（中國(guó)）年治療費(fèi)用（美國(guó)）5.7萬(wàn)元/年4.2萬(wàn)美元/年2018：6.35億美元；2019：7.8億美元；2020：8.87億美元；2021：11.66億美元（+20.6%），2022：14.12億美元（+46.9%）2020：0.1億元；2021：0.63億元；2022：1.04億元；2023：1.5億元全球銷售額（億美元）樣本醫(yī)院銷售額（億元）19數(shù)據(jù)：

醫(yī)藥魔方，PDB，西南證券整理3.2

貝利尤單抗：全球首個(gè)獲批治療SLE的生物制劑

貝利尤單抗的上市基于兩項(xiàng)三期研究，分別是BEL110751

和

BEL110752。研究納入符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的

1684例

SLE

患者?；颊呋加谢顒?dòng)性

SLE

疾病，定義為篩選期

SLEDAI

評(píng)分≥6分和抗核抗體（ANA）檢驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性（ANA

滴度≥1:80

和/或抗雙鏈

DNA抗體陽(yáng)性[≥30

IU/mL]）。這

2

項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)相似，BEL110751

為

76

周研究，BEL110752為

52

周研究，2

項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)均為第

52

周。主要療效終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)

SRI（SLE

應(yīng)答指數(shù)），該終點(diǎn)將應(yīng)答定義為與基線相比，第

52

周時(shí)滿足下列各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：SELENA-SLEDAI

評(píng)分下降≥4

分，以及未出現(xiàn)新的英國(guó)狼瘡評(píng)估小組（BILAG）A

級(jí)器官評(píng)分，或小于

2

個(gè)新的

BILAG

B級(jí)器官評(píng)分，以及

醫(yī)師全面評(píng)分（PGA）無(wú)惡化（增加＜0.30

分）。

在這兩項(xiàng)研究中，貝利尤單抗

10mg/kg

組中獲得

SRI

應(yīng)答的SLE

患者比例顯著高于安慰劑組。對(duì)終點(diǎn)各組成部分進(jìn)行治療組間比較，其應(yīng)答率趨勢(shì)與SRI一致。BEL110751、BEL110752的匯總數(shù)據(jù)第52周時(shí)的SLE應(yīng)答指數(shù)和SLE應(yīng)答指數(shù)組成部分20數(shù)據(jù)：

醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.3

泰它西普：首個(gè)國(guó)產(chǎn)上市的SLE生物制劑

泰它西普是全球首個(gè)靶向B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)

雙靶點(diǎn)機(jī)制藥物，由榮昌生物研發(fā)。2021年3月，泰它西普獲批上市，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。泰它西普的上市基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期確證性臨床研究。試驗(yàn)共入組335例SLE患者，患者被隨機(jī)分配到泰它西普（160毫克）組或安慰劑組，每周皮下注射一次，與標(biāo)準(zhǔn)治療相結(jié)合，為期52周。結(jié)果顯示，本研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)，所有敏感性分析結(jié)果顯示，泰它西普組的SRI-4反應(yīng)率均明顯高于安慰劑組。第52周SRI-4應(yīng)答率在泰它西普組為82.6%，安慰劑組為38.1%。泰它西普顯示出良好的安全性。泰它西普公司靶點(diǎn)榮昌生物BLyS/APRIL商品名泰愛(ài)美國(guó)上市時(shí)間國(guó)內(nèi)上市時(shí)間納入醫(yī)保時(shí)間專利到期日規(guī)格-2021.3（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）2021.122027年80mg/支給藥方式用法用量皮下注射給藥，注射部位為腹部。推薦使用劑量為160mg/次,每周給藥一次。醫(yī)保前：2586/支，贈(zèng)藥后降至822元/支醫(yī)保后：818元/支月治療費(fèi)用：6400元價(jià)格年治療費(fèi)用（中國(guó)）年治療費(fèi)用（美國(guó)）7.86萬(wàn)/年-2021：4730萬(wàn)元2022：3億元國(guó)內(nèi)銷售額全球銷售額-21數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.4

阿塞西普：SLE

Ⅱ期研究失敗

阿塞西普（Atacicept）是一種人重組融合蛋白，由Vera

Therapeutics研發(fā)，可結(jié)合兩種B細(xì)胞活化因子BAFF和APRIL。

ADDRESS

II是IIb期、多中心研究（NCT01972568）。接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性的SLE患者被隨機(jī)分配（1：1：1）為阿塞西普（75或150mg）或安慰劑治療24周。主要終點(diǎn)是第24周的SLE應(yīng)答者指數(shù)（SRI）-4。

共納入306例患者。與安慰劑（44.0％）相比，第24周H阿塞西普75mg（57.8％[調(diào)整OR

1.78]，P

=

0.045）和150mg（53.8％[調(diào)整OR

1.56]，P

=

0.121）的SRI-4反應(yīng)率有改善的趨勢(shì)，但未達(dá)到顯著性差異。在ITT和DA人群中，阿塞西普降低嚴(yán)重急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。與安慰劑相比，阿塞西普嚴(yán)重不良事件和重度感染的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)升高。22數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.5

Anifrolumab：上市雖受阻，但終聞花香

Anifrolumab(阿尼魯單抗)可與Ⅰ型干擾素受體的亞基1相結(jié)合，進(jìn)而拮抗所有Ⅰ型干擾素（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的相關(guān)活性。60%~80%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在I型干擾素高表達(dá)特征，而且I型干擾素濃度與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分呈正相關(guān)。Anifrolumab最初由Medarex公司研制，阿斯利康于2004年與Medarex公司達(dá)成了獨(dú)家許可與合作協(xié)議，取得了該藥物在全球的權(quán)益。2009年，Merdarex公司被BMS以24億美元收購(gòu)，根據(jù)協(xié)議阿斯利康將向BMS支付此藥物的銷售分成。Anifrolumab于2021年7月獲FDA批準(zhǔn)上市。Anifrolumab的上市基于兩項(xiàng)名為T(mén)ULIP的3期臨床試驗(yàn)（NCT02446912和NCT02446899）以及名為MUSE的2期臨床試驗(yàn)（NCT01438489）的療效和安全性數(shù)據(jù)。Anifrolumab治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第一個(gè)III期試驗(yàn)TULIP-1未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)SRI4，第52周，SRI-4應(yīng)答比例在Anfrolumab

300mg和安慰劑無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（36%

vs40%）。TULIP-2試驗(yàn)改用BICLA作為主要臨床終點(diǎn)，Anifrolumab組和安慰劑組達(dá)到BICLA緩解的患者百分比分別為47.8%和31.5%（P=0.001），證明Anifrolumab優(yōu)于安慰劑。Anifrolumab2022年全球銷售額達(dá)1.16億美金，AZ預(yù)計(jì)2026年銷售額可達(dá)14.58億美金。Anifrolumab，阿尼魯單抗公司靶點(diǎn)MedImmune(AstraZeneca);Medarex(Bristol-Myers

Squibb)IFN商品名SAPHNELO2021.7美國(guó)上市時(shí)間國(guó)內(nèi)上市時(shí)間規(guī)格三期臨床300mg/2mL(150mg/mL)靜脈輸注給藥方式用法用量每4周一次靜脈輸注300毫克，每次30分鐘價(jià)格4854美元/300mg年治療費(fèi)用（美國(guó)）全球銷售額5.8萬(wàn)美元/年2022：1.16億美元；2023：2.8億美元23數(shù)據(jù)：

醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.5

Anifrolumab：上市雖受阻，但終聞花香

TULIP-2和TULIP-1使用同一種藥物治療SLE，得出的結(jié)論是不同的。這個(gè)區(qū)別是否取決于不同的主要終點(diǎn)，即SRI-4

vs

BICLA。這兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)均是評(píng)估SLE臨床復(fù)合終點(diǎn)的評(píng)分，理論上來(lái)說(shuō)兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)該是相當(dāng)?shù)?，但TULIP-1的結(jié)果表明兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)是有區(qū)別的。兩者的區(qū)別在于，SRI-4要求部分器官?gòu)氐赘纳?，而B(niǎo)ICLA則要求所有器官有部分改善。BICLA與SRI-4區(qū)別TULIP-2研究BICLA結(jié)果24數(shù)據(jù)：

醫(yī)藥魔方，《

The

Lancet

Rheumatology》，西南證券整理3.5

GR1603：國(guó)內(nèi)首家進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的抗IFNAR1抗體藥物

GR1603注射液由智翔（上海）醫(yī)藥科技有限公司和重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是一種針對(duì)I型干擾素受體1的單克隆抗體藥物，與美國(guó)上市藥物Anifrolumab是同原理藥物。

GR1603通過(guò)阻斷I型干擾素（IFN）通路和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的發(fā)病密切相關(guān)。GR1603目前處于Ⅰ期臨床。GR1603登記號(hào)CTR202131692021-12-03首次公示信息日期試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)分期評(píng)價(jià)GR1603注射液在中、重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中多次給藥的耐受性和安全性特征。Ⅰb和Ⅱ期盲法雙盲GR1603注射液，靜脈滴注，根據(jù)試驗(yàn)不同分組劑量安慰劑試驗(yàn)藥及用法對(duì)照藥及用法主要終點(diǎn)指標(biāo)及評(píng)價(jià)時(shí)間安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)25數(shù)據(jù)：

智翔金泰官網(wǎng)，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，西南證券整理3.6

烏帕替尼：JAK1

SLE適應(yīng)癥挺進(jìn)Ⅲ期臨床

烏帕替尼是一種每日口服一次、選擇性和可逆性JAK1抑制劑。該藥于2019年8月在美國(guó)首次獲批上市，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；于2022年2月在中國(guó)獲批，用于適合系統(tǒng)性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎患者。2023年，艾伯維（AbbVie）宣布其JAK抑制劑烏帕替尼在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，作為單藥或聯(lián)合療法（elsubrutinib

60

mg（BTK抑制劑）和烏帕替尼30

mg），用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的積極結(jié)果。艾伯維表示，根據(jù)此結(jié)果，將推進(jìn)烏帕替尼用于治療SLE的臨床3期試驗(yàn)。

研究共入組341名患者。在中期分析中，當(dāng)50%的患者完成24周的試驗(yàn)時(shí)，低劑量ABBV-599組和elsubrutinib

60

mg組因療效不佳而停止試驗(yàn)（無(wú)安全性問(wèn)題）。其余三組共205例患者（高劑量ABBV599組，n=68；烏帕替尼30mg組，n=62；安慰劑組n=75），組間基線特征相似。高劑量ABBV-599組達(dá)到了主要終點(diǎn)，24周時(shí)達(dá)到SLE應(yīng)答指數(shù)4（SRI-4）且糖皮質(zhì)激素≤10

mg/d的患者比例顯著高于安慰劑；烏帕替尼30

mg組的這一數(shù)據(jù)也高于安慰劑組，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在48周時(shí)，兩治療組達(dá)到了多項(xiàng)關(guān)鍵次要終點(diǎn)。26數(shù)據(jù)：

EULAR，西南證券整理3.7Cenerimod：Ⅱ期失敗，攜手Viatris繼續(xù)推進(jìn)Ⅲ期

Cenerimod是一種潛在“first-in-class”、高度選擇性的S1P1受體調(diào)節(jié)劑。該藥物為一款每日一次的口服片劑，開(kāi)發(fā)用以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。2022年12月，Idorsia啟動(dòng)了OPUS項(xiàng)目，該項(xiàng)目由兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組別的3期試驗(yàn)所組成，旨在評(píng)估cenerimod治療中度至重度SLE成人患者的有效性、安全性和耐受性。2024年3月，Viatris（暉致）和Idorsia聯(lián)合宣布，兩家公司已達(dá)成全球研發(fā)合作協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，Viatris將獲得Idorsia兩款3期項(xiàng)目selatogrel和cenerimod的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并可能在未來(lái)獲得Idorsia其他的創(chuàng)新項(xiàng)目。Idorsia獲得潛在3.5億美元的交易總額，但同時(shí)Idorsia要在未來(lái)3年內(nèi)提供高達(dá)2億美元的資金，并將兩個(gè)項(xiàng)目的相關(guān)人員打包給到暉致。在臨床

II期試驗(yàn)中，最高劑量為

4mg，六個(gè)月時(shí)，受試組顯示主要終點(diǎn)

mSLEDAI-2K

評(píng)分與安慰劑相比有數(shù)值改善。不過(guò)，除了顯示

4

mg

劑量的

p

值為

0.029

外，其余各組均未達(dá)到顯著性差異。此外，52周時(shí)所有試驗(yàn)組的mSLEDAI-2K和SRI-4均未達(dá)到顯著性差異。27數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.8

Litifilimab：二期數(shù)據(jù)優(yōu)異，挺進(jìn)三期臨床

Litifilimab（一種抗BDCA2的人源化單克隆抗體）

是一種皮下給藥的人源化

IgG1

單克隆抗體，可與血液DC抗原2（BDCA-2）

結(jié)合，從而下調(diào)

I

型干擾素、細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。BDCA-2信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致

IFN-I

基因和

IFN-I

反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄水平降低，表明受刺激的

PDC

對(duì)

IFN-I

產(chǎn)生的抑制至少在轉(zhuǎn)錄水平上受到調(diào)節(jié)。漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（PDC）

產(chǎn)生的

IFN-I

被認(rèn)為是紅斑狼瘡患者的主要病理生理因素。Litifilimab治療SLE在美國(guó)已經(jīng)推進(jìn)至臨床III期，Ⅱ期研究表明，24

周時(shí)，

litifilimab

組中觀察到

36

名參與者

(56%)

對(duì)

SRI-4的反應(yīng)，而在安慰劑組中觀察到

16

名參與者

(29%)。litifilimab

組的

45

名參與者（59%）和安慰劑組的

38

名參與者（68%）發(fā)生了不良事件，大多數(shù)不良事件為輕度或中度。28數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.9

CAR-T：SLE的潛力療法

CAR-T療法為SLE治療帶來(lái)曙光。近年來(lái)，一批科研機(jī)構(gòu)及醫(yī)院研究中心已開(kāi)始探索CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。德國(guó)巴伐利亞癌癥研究中心納入15例多線治療失敗的、多器官受累的自身免疫性疾病患者，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡8例，系統(tǒng)性硬化癥4例，特發(fā)性炎性肌炎3例。接受CD19

CAR-T輸注后，3個(gè)月后，8例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者未見(jiàn)疾病活動(dòng)的跡象，癥狀也明顯改善。

國(guó)內(nèi)武漢協(xié)和醫(yī)院也宣布成功運(yùn)用CAR-T細(xì)胞免疫療法根治系統(tǒng)性紅斑狼瘡。被治愈的患者是一名20歲左右的年輕女性，遭受SLE病痛折磨近11年之久。經(jīng)過(guò)兩周的治療，該患者各項(xiàng)炎性免疫指標(biāo)已恢復(fù)正常水平；回輸38天后的復(fù)查表明無(wú)需再服用激素藥物。若CAR-T通過(guò)深度清除自身免疫性疾病致病性B

細(xì)胞，觸發(fā)免疫系統(tǒng)“重置”，實(shí)現(xiàn)SLE的根治，無(wú)疑將成為SLE治療領(lǐng)域里程碑的事件。

CAR-T運(yùn)用于自身免疫病主要聚焦于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等，相關(guān)的企業(yè)包括藥明巨諾、亙喜生物、馴鹿生物、合源生物、Kyverna

Therapeutics等。

盡管CAR-T有望通過(guò)清除自身免疫性疾病致病性B

細(xì)胞實(shí)現(xiàn)SLE的根治，但目前尚缺少臨床數(shù)據(jù)。通用名靶點(diǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)癥研發(fā)階段（美國(guó)）研發(fā)階段（中國(guó)）瑞基奧侖賽CD19藥明巨諾系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床前I/II期臨床合源生物;CASIPharmaceuticals納基奧侖賽；CNCT19;HY001CD19系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床前I期臨床CABA-201GB5005CD19CD19Cabaletta

Bio;馴鹿生物吉?jiǎng)P基因系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎臨床前臨床前申報(bào)臨床I期臨床臨床前臨床前I/II期臨床I/II期臨床I期臨床臨床前GC012FCD19;BCMACD19亙喜生物(AstraZeneca)Kyverna

Therapeutics邦耀生物KYV-101BRL-301CD19系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡I期臨床I期臨床CD19-CAR-DNTCD19瑞順生物CD19/BCMAtargeted

CAR-T

cellsCD19;BCMA雅科生物系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床前I期臨床29數(shù)據(jù)：

醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.10

CD38單抗探索SLE市場(chǎng)

CM313是康諾亞旗下一款靶向CD38的人源化單克隆抗體。鑒于CM313對(duì)漿細(xì)胞優(yōu)異的清除效果，公司正在推進(jìn)一項(xiàng)評(píng)價(jià)CM313注射液在系統(tǒng)性紅斑狼瘡受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、免疫原性及初步療效的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增、多次給藥的Ib/IIa期臨床研究，目前正在進(jìn)行患者入組工作。30數(shù)據(jù)：康諾亞路演推介材料，西南證券整理3.10

CD38單抗探索SLE市場(chǎng)

KYS202002A是康緣藥業(yè)旗下一種全人源抗CD38單克隆抗體。

2023年8月，公司收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的關(guān)于KYS202002A注射液成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》。臨床前藥效學(xué)研究顯示KYS202002A能通過(guò)抑制漿細(xì)胞進(jìn)而減少自身抗體的產(chǎn)生，降低T、B淋巴細(xì)胞反應(yīng)性，且耐受性良好，有望對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他與CD38(一種定位于細(xì)胞膜上的糖蛋白)相關(guān)的自身免疫性疾病產(chǎn)生積極的治療作用。藥品名稱適應(yīng)癥KYS202002A

注射液成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療用生物制品

1類注射劑注冊(cè)分類劑型申請(qǐng)人江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司CXSL2300396受理號(hào)通知書(shū)編號(hào)2023LP0163131數(shù)據(jù)：康緣藥業(yè)公司公告，西南證券整理3.11

BTK抑制劑：自免市場(chǎng)海闊天空

奧布替尼是諾誠(chéng)健華旗下一款BTK

TKI。2022年，諾誠(chéng)健華宣布奧布替尼治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）研究《不可逆布魯頓酪氨酸激酶

(BTK)

抑制劑奧布替尼治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、Ib/IIa

期劑量探索研究結(jié)果》入選2022年歐洲風(fēng)濕病學(xué)大會(huì)（EULAR）重磅口頭報(bào)告。該研究隨機(jī)入組了60名患者，其中55名患者完成12周治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，各治療組的疾病特征基本均衡，奧布替尼治療的SLE患者總體耐受性良好。奧布替尼的血漿暴露量（AUC和Cmax）隨劑量的增加而呈比例增加，所有劑量均可達(dá)到近100%的BTK靶點(diǎn)占有率，且可持續(xù)24小時(shí)。

在所有可評(píng)估的患者中，口服奧布替尼50毫克、80毫克和100毫克治療的患者在第12周SLE反應(yīng)指數(shù)-4（SRI-4）的應(yīng)答率分別為50.0%（7/14）、61.5%（8/13）和64.3%（9/14），而服用安慰劑的患者SRI-4應(yīng)答率為35.7%（5/14），這表明療效呈劑量依賴性的改善趨勢(shì)。在篩選期SLE疾病活動(dòng)度指數(shù)-2000（SLEDAI-2K）8的部分患者亞組中，口服奧布替尼50毫克、80毫克和100毫克的患者在第12周SRI-4應(yīng)答率分別為70%（7/10）、70%（7/10）和66.7%（6/9），而服用安慰劑的患者SRI-4應(yīng)答率為30%（3/10）。在2023年報(bào)中，公司宣布系統(tǒng)性紅斑狼瘡的IIb期試驗(yàn)并正在進(jìn)行中。公司預(yù)計(jì)于2024年完成患者入組，進(jìn)行中期分析，并與CDE進(jìn)一步溝通下一步計(jì)劃。數(shù)據(jù)：

諾誠(chéng)健華路演推介材料，西南證券整理323.12

補(bǔ)體通路：SLE的潛力療法

補(bǔ)體系統(tǒng)是由30余種廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)組成的，具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，其活化過(guò)程表現(xiàn)為一系列絲氨酸蛋白酶的級(jí)聯(lián)酶解反應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)是非特異性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，一些補(bǔ)體蛋白可與免疫球蛋白或細(xì)胞膜組分結(jié)合。另一些可作為酶原，激活時(shí)可裂解一個(gè)或多個(gè)補(bǔ)體蛋白，并啟動(dòng)擴(kuò)增級(jí)聯(lián)來(lái)進(jìn)一步催生裂解。補(bǔ)體系統(tǒng)控制機(jī)制破壞或過(guò)度激活會(huì)引發(fā)不受控制的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致諸多罕見(jiàn)病和一些常見(jiàn)的自身免疫和炎癥疾病的發(fā)生。補(bǔ)體激活的途徑有三種，即經(jīng)典途徑（Classical

Pathway，CP）、替代途徑（Alternative

Pathway，AP）和甘露糖結(jié)合凝集素途徑（Lectin

pathway）。當(dāng)抗體-抗原復(fù)合物與C1復(fù)合物相互作用時(shí)，補(bǔ)體經(jīng)典途徑被激活，C1復(fù)合物由C1q、兩個(gè)C1r分子以及兩個(gè)C1s分子組成。C1復(fù)合物裂解成C2和C4，然后形成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2a）。然后C3經(jīng)C3轉(zhuǎn)化酶裂解，隨后與C4b和C2a結(jié)合形成C5轉(zhuǎn)化酶。生成C5轉(zhuǎn)化酶后，經(jīng)典途徑即結(jié)束。凝集素途徑與經(jīng)典途徑非常相似。當(dāng)甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）與病原體表面的甘露糖殘基結(jié)合，凝集素途徑即被激活。MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶MASP-1和MASP-2被激活并裂解成C4和C2，然后形成C3轉(zhuǎn)化酶，這與經(jīng)典途徑相同。替代途徑從C3的激活開(kāi)始，需要因子B和因子D的參與。以上三種途徑均在C3進(jìn)行融合，然后轉(zhuǎn)化為C3a和C3b。

三條補(bǔ)體激活途徑的終末過(guò)程的組分與活化過(guò)程均相同，最終形成攻膜復(fù)合物（Membrane

attack

complex，MAC），最終導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解。C5轉(zhuǎn)化酶（C4bC3bC2a（經(jīng)典途徑/凝集素途徑）或C3bBb3b（旁路途徑））將C5分子分解為C5a和C6b，C5a作為重要的炎癥介質(zhì)游離于液相中，C5b可與C6穩(wěn)定結(jié)合為C5b6，C5b6又可自發(fā)地與C7結(jié)合成C5b67，暴露出膜結(jié)合位點(diǎn)后可吸附于已致敏的細(xì)胞膜上。隨后，C5b67可C8結(jié)合后形成C5b678，所形成的C5b~8可促進(jìn)C9聚合物形成C5b6789n復(fù)合物最終形成的MAC，通過(guò)破壞局部磷脂雙分子層而形成的“滲漏斑”或形成穿膜的親水性孔道，實(shí)現(xiàn)靶細(xì)胞的崩解。33數(shù)據(jù)：義翹神州官網(wǎng)，西南證券整理3.12

補(bǔ)體通路：SLE的潛力療法

補(bǔ)體C3是血清中含量最高的補(bǔ)體成分，主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，通過(guò)活化和裂解參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途和旁路激活途徑，從而介導(dǎo)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在補(bǔ)體系統(tǒng)中，C3蛋白處于補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的中樞位置，可對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的3條激活途徑（經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑）以及所有的下游效應(yīng)進(jìn)行調(diào)控，屬于C5蛋白的上游。目前全球針對(duì)C3靶點(diǎn)僅批準(zhǔn)一款藥物，為Apellis

Pharmaceuticals的Pegcetacoplan。國(guó)內(nèi)布局C3靶點(diǎn)的企業(yè)較少，僅艾爾健康/天辰生物的LP-005處于臨床Ⅰ期。靶向C3藥物在研格局通用名靶點(diǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)癥研發(fā)階段（美國(guó)）研發(fā)階段（中國(guó)）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥;地圖樣萎縮;C3腎小球病;免疫復(fù)合物介導(dǎo)的膜增生性腎小球

批準(zhǔn)上市腎炎等Swedish

Orphan

Biovitrum;ApellisPharmaceuticalsPegcetacoplan

C3III期臨床濕性年齡相關(guān)性黃斑變性;地圖樣萎縮;年齡相關(guān)性黃斑變性AL-78898ANGM621C3C3Novartis;AlconII期臨床II期臨床臨床前臨床前NGM

Biopharmaceuticals;Merck

&

Co.

地圖樣萎縮;新型冠狀病毒感染急性呼吸窘迫綜合征;新型冠狀病毒感染;陣APL-9C3Apellis

Pharmaceuticals發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥;缺血性卒中;免疫

I/II期臨床臨床前相關(guān)疾病新型冠狀病毒感染;急性呼吸窘迫綜合征;牙周炎;齒齦炎陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥;重癥肌無(wú)力;C3腎小球病;IgA腎病等AMY-1

0

1LP-005C3Am

yndas

PharmaceuticalsI期臨床臨床前C3;C5艾爾健康;天辰生物臨床前I期臨床34數(shù)據(jù)：醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.12

補(bǔ)體通路：SLE的潛力療法

Pegcetacoplan是一種由13個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽類藥物，能夠抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成，進(jìn)而在源頭抑制補(bǔ)體通路。2020年10月，Sobi與Apellis就Pegcetacoplan達(dá)成合作。據(jù)協(xié)議，Sobi獲得該藥美國(guó)以外市場(chǎng)的商業(yè)權(quán)益，同時(shí)將向Apellis支付對(duì)價(jià)為2.5億美元預(yù)付款+9.15億美元里程碑金額+800