非霍奇金淋巴瘤疾病與診斷

關(guān)于非霍奇金淋巴瘤疾病與診斷淋巴系統(tǒng)

淋巴系統(tǒng)以網(wǎng)狀的淋巴管分布于人體，將淋巴液從組織引流至中央靜脈。淋巴細胞是起源于胸腺和骨髓的造血干細胞，分布在淋巴結(jié)、血液和許多組織中。淋巴細胞兩種主要類型為T細胞和B細胞。淋巴結(jié)中的網(wǎng)狀細胞（組織細胞和巨噬細胞）從淋巴液中清除外來物質(zhì)。

第2頁,共64頁，星期六，2024年，5月淋巴瘤是一種起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，淋巴瘤可以發(fā)生在有淋巴細胞分布的任何部位。組織學可見淋巴細胞和組織細胞的腫瘤性增生。按腫瘤細胞特征，起病方式，結(jié)外受累，病程進展，分HD和NHL兩大類第3頁,共64頁，星期六，2024年，5月霍奇金病主要發(fā)生于淋巴結(jié)有規(guī)律沿著淋巴管道擴散很少累及骨髓和其他結(jié)外器官85-90%應(yīng)用化放療可治愈尤其為I或II期第4頁,共64頁，星期六，2024年，5月非霍奇金淋巴瘤淋巴系統(tǒng)惡性增殖性疾病分為B和T細胞,B細胞占80-85%可起源于身體任何有淋巴細胞存在的部位淋巴結(jié)骨髓脾肝胃腸道第5頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL在常見腫瘤中分別占第9(男性),第10(女性)發(fā)達國家：12－15／10萬中國：1.6/10萬男性高于女性每年發(fā)病率平均增加4％NHL流行病學第6頁,共64頁，星期六，2024年，5月估計2000年NHL的發(fā)病率

(全世界范圍)010,00020,00030,00040,00050,00060,000加勒比海澳大利亞/新西蘭北非西非北歐東南亞東歐南中亞北美第7頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL病因環(huán)境-化學制劑感染EB病毒:Burkitt淋巴瘤,NK細胞淋巴瘤HCV病毒:B細胞特別免疫細胞淋巴瘤HP:MALT淋巴瘤免疫抑制:AIDS,RA,器官移植輸血:NHL1.5-2.5倍,與感染因子和輸血免疫抑制有關(guān)化療藥物:NHL第8頁,共64頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)多種多樣,決定于病變范圍和程度無痛性淋巴結(jié)腫大肝脾腫大其他結(jié)外部位:胃,皮膚,骨,乳腺B癥狀:發(fā)熱,盜汗,體重減輕,搔癢第9頁,共64頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)淋巴結(jié)腫大早期：無痛性頸部淋巴結(jié)腫大其他部位黃豆大－棗大,中等硬度,堅韌,均勻,豐滿, 與皮膚無粘連后期：變大融合成塊

1/5患者起病即有多部位淋巴結(jié)腫大局部表現(xiàn):第10頁,共64頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)縱隔易發(fā)部位之一X片:中,前縱隔分葉狀陰影上腔靜脈氣管,食管,膈神經(jīng)受壓總發(fā)生率

20%好發(fā)于T細胞淋巴瘤,尤其是T淋巴母細胞瘤局部表現(xiàn):第11頁,共64頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)肝與脾較少見少數(shù)以肝脾腫大為首發(fā)癥狀發(fā)生于脾的預后較好有肝受侵的預后不佳局部表現(xiàn):第12頁,共64頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)全身癥狀:約10%患者最早出現(xiàn)發(fā)熱,搔癢,盜汗和消瘦等癥狀隨病情的進展,全身癥狀可加重發(fā)熱長期發(fā)熱:周期性持續(xù)性持續(xù)發(fā)熱,多汗和體重下降可能標志疾病進展,機體免疫功能的衰竭,因而預后不佳

全身表現(xiàn):第13頁,共64頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)皮膚病變:約13%-53%患者可有一系列非特異性皮膚表現(xiàn):

丘疹,皰疹,剝脫性皮炎晚期患者因免疫功能低下,皮膚感染常經(jīng)久潰破,滲液,形成全身性皮膚增厚,脫屑

全身表現(xiàn):第14頁,共64頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)貧血:約10%-20%患者就診時即有貧血發(fā)生貧血的原因:慢性失血利用鐵能力下降紅細胞壽命縮短骨髓侵犯脾功能亢進葉酸下降

全身表現(xiàn):第15頁,共64頁，星期六，2024年，5月2399例NHL首發(fā)部位部位例數(shù)%部位例數(shù)%表淺淋巴結(jié)144960.4小腸1020.8鼻咽1425.9大腸251.0扁桃體1707.1肝 120.5舌跟60.3脾120.5眼及眼瞼190.8骨682.8上頜竇200.8皮膚622.6縱隔1275.3神經(jīng)系統(tǒng)30.1肺130.5腹膜后淋巴結(jié)150.6胃582.4腸系膜淋巴結(jié)662.8第16頁,共64頁，星期六，2024年，5月診斷NHL可能進行性淋巴結(jié)腫大尤其在部位、硬度、活動度方面符合前述NHL特點時淋巴結(jié)結(jié)核,慢性淋巴結(jié)炎—正常治療無效淋巴結(jié)腫大伴發(fā)熱—進展性不明原因的長期或周期性發(fā)熱檢查主要:淋巴結(jié)活檢其他：CT,MRI,B超,同位素,PET第17頁,共64頁，星期六，2024年，5月鑒別診斷慢性淋巴結(jié)炎腹股溝淋巴結(jié)腫大，尤其是長期無變化的扁平淋巴結(jié)，多無重要意義巨大淋巴增生（血管濾泡性Castleman?。?）侵犯胸腔、縱隔、肺內(nèi)、其他：頸、腹膜后、盆腔、腋窩2）局限型，中心型。假性淋巴瘤常發(fā)生于淋巴結(jié)外，一般為反應(yīng)性增生（炎性）結(jié)核性淋結(jié)炎：腸結(jié)核、淋巴結(jié)質(zhì)地不均勻，活動度差Ca轉(zhuǎn)移，很少為全身性淋巴結(jié)腫大結(jié)節(jié)病：雙側(cè)肺門呈放射狀伴長期低熱全身各淋巴結(jié)均可腫大臨床上不易區(qū)別靠皮膚試驗，活檢—區(qū)別傳染性單核細胞增多癥:依據(jù)血象異常，嗜異性凝集反應(yīng)陽性可鑒別第18頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL分類簡史1966年Rappaport形態(tài)學分類首次引入NHL -結(jié)節(jié)型或彌漫型 -淋巴細胞型或組織細胞型70年代免疫學發(fā)展-出現(xiàn)不同分類Kiel分類(1974年)工作分類(IWF)(1981年)歐美淋巴瘤修正分類(REAL)(1994)WHO分類(2000年)第19頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL分類法(1974-1992)Kiel分類:在歐洲流行

1974,1988/1992工作分類(IWF):在美國最普遍國立癌癥研究所(NCI)對

1200例NHL評估分類第20頁,共64頁，星期六，2024年，5月淋巴細胞淋巴漿細胞中心細胞原始細胞原始中心細胞濾泡型濾泡和彌漫型彌漫型NHL的Kiel分類：B細胞低度惡性高度惡性原始中心細胞原始淋巴細胞Burkitt型曲核細胞型免疫母細胞型第21頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL的Kiel分類優(yōu)點:描述多種生物學相關(guān)類型存在問題:未包括結(jié)外NHL 未識別NK細胞NHL多種類型不能重復復制:T細胞NHL

原始中心細胞對免疫母細胞

第22頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL的IWF分類低度惡性淋巴瘤：原淋巴細胞I

小淋巴細胞性或漿細胞樣A曲核和非曲核狀細胞濾泡性，小裂細胞為主性B小無裂細胞J

濾泡性，小裂,大細胞混合性CBurkitt,濾泡型中度惡性淋巴瘤：濾泡性，大細胞為主性D其他:

彌漫性，小裂細胞(硬化)E

彌漫性，大小細胞混合性F復合性硬化覃樣霉菌病上皮樣細胞成分組織細胞彌漫性，大細胞（裂/無裂/硬化）G髓外漿細胞瘤高度惡性淋巴瘤：未分型大細胞/免疫母細胞性H其他 漿細胞樣 透明細胞,多型性上皮樣細胞成分第23頁,共64頁，星期六，2024年，5月工作分類法存在問題大多數(shù)類型均為異質(zhì)性如惡性淋巴瘤、小淋巴細胞包括

B－CLL／小淋巴細胞淋巴瘤淋巴漿細胞淋巴瘤套狀細胞淋巴瘤邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、結(jié)外／結(jié)性

T－CLL/PLL

周圍T細胞淋巴瘤（未分型、部分病例）第24頁,共64頁，星期六，2024年，5月工作分類法存在問題無視免疫分型:

多數(shù)研究證實形態(tài)學可比較

T細胞較B細胞進展嚴重預后分析所依據(jù)資料:60-70年代診治的患者,隨治療 治療進展,臨床結(jié)果出現(xiàn)極大變化過去10-15年,研究進展,新型NHL被認識,占所有NHL的21%第25頁,共64頁，星期六，2024年，5月:新識別類型套細胞NHL(6%)邊緣區(qū)B細胞NHL:

結(jié)外(MALT型)(7.6%)

結(jié)性(1.8%)脾邊緣區(qū)NHL(1%)縱隔大B細胞NHL(2.4%)間變型大細胞NHL(2.4%)工作分類法存在問題第26頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL理想分類具備科學精確性重復性臨床相關(guān)第27頁,共64頁，星期六，2024年，5月修改歐美淋巴瘤（REAL）分類（HarrisetalBlood1994）常用術(shù)語被保留，并應(yīng)用可利用技術(shù)識別各類臨床病理亞型新的淋巴瘤分類范例—以臨床、形態(tài)學、免疫表型和基因型特征以明確各亞型生物特征本分類并不基于假使的正常對應(yīng)細胞進行分類，故一旦有新資料，可進行分類補充第28頁,共64頁，星期六，2024年，5月慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤CLL/SLL結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤/

粘膜相關(guān)MALT淋巴瘤結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤套細胞淋巴瘤MCL淋巴漿細胞樣淋巴瘤/

華氏巨球蛋白血癥WM毛細胞白血病HCL濾泡中心淋巴瘤FLI度:小細胞

II度:大小細胞混合性NHL的REAL分類：B細胞濾泡中心淋巴瘤FLIII度:彌漫性,大細胞為主彌漫大B細胞淋巴瘤DLBCL漿細胞瘤/漿細胞骨髓瘤前B淋巴母細胞細胞白血病

/淋巴瘤Burkitt淋巴瘤Burkitt樣淋巴瘤惰性侵襲性高度侵襲性第29頁,共64頁，星期六，2024年，5月REAL分類:現(xiàn)狀自制訂以后，REAL分類已被世界各國引用基于已出版資料，科學精確性不存在明顯問題經(jīng)8個國家中9個機構(gòu)所提供1378冽例資料，已證實REAL分類可重復性和與臨床的相關(guān)性第30頁,共64頁，星期六，2024年，5月REAL分類:重復性較既往任何為高,達

85%某些分類僅需形態(tài)學就可診斷濾泡性,小淋巴細胞性結(jié)外邊緣區(qū)B細胞NHL(MALT)某些分類需借助免疫組化技術(shù)幫助套細胞,彌漫性大B細胞,T細胞僅3種亞型重復性較低(-60%)高度惡性B細胞Burkitt樣,淋巴漿細胞樣邊緣區(qū)B細胞(結(jié)節(jié)性)第31頁,共64頁，星期六，2024年，5月REAL分類:臨床相關(guān)性各亞型確實顯示不同的臨床特征(年齡,性別分期)和腫瘤生物行為對各亞型的預后較既往分類有更明確的預示周圍T細胞NHL(除間變型大細胞NHL)較彌漫性大B細胞NHL進展兇險

(5年OS:25%vs46%)第32頁,共64頁，星期六，2024年，5月REAL分類的進展各亞型的新資料繼續(xù)在積累，REAL分類也需不斷補充及完善WHO新分類提供了一個更適合方案：世界世地50多個血液病理學家達成一國際性共識第33頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL的WHO分類實際上是現(xiàn)代REAL分類包括白血病、MDS、MPD在疾病定義中更強調(diào)疾病部位同樣細胞類型淋巴瘤在不同部位可行為不一：間變型大細胞（皮膚對系統(tǒng)性）邊緣區(qū)B細胞（結(jié)外對淋巴結(jié)）上述現(xiàn)象在實體瘤尤為突出如鱗狀細胞癌 －皮膚和肺無論臨床和生物學均不相同第34頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL的WHO分類前(B或T)淋巴細胞NHL/白血病成熟B細胞NHL成熟T細胞和NK細胞NHL第35頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL的WHO分類：B細胞前B細胞腫瘤

濾泡性淋巴瘤

前B淋巴母細胞白血病-I級，0-5個中心母細胞/高倍鏡

/淋巴瘤-II級，6-15個中心母細胞/高倍鏡 -III級，>15個中心母細胞/高倍鏡 成熟(外周)B-細胞腫瘤

3a.>15個中心母細胞，B細胞CLL/SLL但中心細胞還存在幼淋巴細胞性白血病PLL

3b.來源于固有層的中心母細胞淋巴漿細胞淋巴瘤LPL而無殘留中心細胞漿細胞瘤/漿細胞骨髓瘤PCM/PCL -變異型毛細胞白血病HCL

皮膚濾泡中心邊緣區(qū)B-細胞淋巴瘤

套細胞淋巴瘤結(jié)外邊緣區(qū)MALT型B細胞淋巴瘤

彌漫性大細胞淋巴瘤

淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤-縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤 （+/-單核細胞樣B細胞） -血管內(nèi)淋巴瘤脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤-原發(fā)性滲出性淋巴瘤

Burrkitt淋巴瘤/白血病

第36頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL的WHO分類：T細胞T細胞幼淋細胞白血病T細胞大顆粒淋巴細胞白血病侵襲性NK/T細胞NHL:鼻和鼻型覃樣霉菌病/Sezary綜合癥血管免疫母細胞性T細胞NHL周圍T細胞NHL成人T細胞NHL/白血病間變型大細胞NHL(原發(fā)系統(tǒng)性)原發(fā)皮膚退行性大細胞NHL皮下脂膜炎性T細胞NHL腸病型小腸T細胞NHL肝脾T細胞NHL第37頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL的WHO分類:各亞型比例國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究24%5%6%6%6%22%31%彌漫大B細胞(DLBCL)型濾泡型小淋巴細胞(CLL)型套細胞型周圍T細胞邊緣區(qū)B細胞MALT余下各亞型第38頁,共64頁，星期六，2024年，5月WHO分類存在問題臨床特征形態(tài)學診斷免疫組化和生物學標志1）主要依據(jù)免疫組化生物學標志2）臨床資料不完整,影響分類第39頁,共64頁，星期六，2024年，5月惰性淋巴瘤B細胞CLL/小淋巴細胞NHL淋巴漿細胞NHL脾邊緣區(qū)B細胞NHL濾泡型NHL套細胞NHL:本組中最具侵襲性第40頁,共64頁，星期六，2024年，5月惰性淋巴瘤常為老年患者緩慢生長，偶爾時好時壞就診時往往為III／IV，血和骨髓常累及若不治療，多年后患者死亡增生緩慢但不能治愈，治療雖可控制病情，但經(jīng)常復發(fā)治療無法更改結(jié)局，故多采用觀望第41頁,共64頁，星期六，2024年，5月不常見局限性惰性淋巴瘤結(jié)外邊緣區(qū)B細胞NHL(MALT型)原發(fā)性皮膚間變型大(T)細胞NHL(ALCL)第42頁,共64頁，星期六，2024年，5月不常見局限性惰性淋巴瘤為低度惡性NHL任何年齡就診時往往局限許多患者似可治愈意味者有一長期存活平臺曲線但晚期有復發(fā)可能可達到緩解:MALT:抗HP治療ALCL:可自發(fā)緩解第43頁,共64頁，星期六，2024年，5月侵襲性淋巴瘤彌漫性大B細胞NHL所有周圍T細胞/NK細胞NHL(除了覃樣霉菌病)T細胞LGL白血病第44頁,共64頁，星期六，2024年，5月侵襲性淋巴瘤任何年齡,常為成人腫塊快速生長個期均勻發(fā)布,血/骨髓常不累及:

若累及則預后差,但若濾泡型累及的預后尚可若不治療，自然病程1-2年高增生性,應(yīng)用化療放療有治愈的可能第45頁,共64頁，星期六，2024年，5月高度侵襲性淋巴瘤淋巴母細胞NHLBurkittNHL第46頁,共64頁，星期六，2024年，5月高度侵襲性淋巴瘤兒童青年非?？焖偕L，需緊急抗腫瘤治療常為III／IV期，骨髓常累及，也可CNS累及若不治療數(shù)周－數(shù)月患者死亡增生極快，對治療反應(yīng)良好：－標準治療，療效一般－非常強烈治療，有治愈可能必須給予CNS預防第47頁,共64頁，星期六，2024年，5月NHL的AnnArbor分期I期 累及單一淋巴結(jié)區(qū)域II期 累及位于橫膈一側(cè)的2個以上的淋巴結(jié)區(qū)域III期 累及橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域IV期

1個或1個以上的結(jié)外器官受累 或侵犯孤立性結(jié)外器官伴遠處淋巴結(jié)受累

TheNon-Hodgkin’sLymphomaPathologicClassificationProject.Cancer.1982;49:2112.第48頁,共64頁，星期六，2024年，5月病變限于一個淋巴結(jié)區(qū)(I)或淋巴系統(tǒng)以外的一個器官或部位的局部侵犯(IE)病變侵犯二個或更多的淋巴結(jié)區(qū)(II)一個結(jié)外器官或部位伴有一個以上的淋巴結(jié)區(qū)(IIE).以上病變應(yīng)限于橫隔的同一側(cè).可注明受淋巴區(qū)的數(shù)目(如II3)病變涉及橫兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)(III)或同時伴有結(jié)外器官或組織的局部侵犯(IIIE),或侵犯脾臟(IIIS),或兩者均受侵犯(IIISE).在淋巴結(jié)、脾臟、咽淋巴環(huán)之外，一個或多個結(jié)外器官彌漫性累及(IV)、伴有或不伴有淋結(jié)巴結(jié)腫大，如骨髓（M）、肺實質(zhì)（L）、胸膜（P）、肝臟（H）、骨骼（O）、皮膚（D）等，分別以符號標明。NHL的AnnArbor分期第49頁,共64頁，星期六，2024年，5月注：各期患者可再分為A組和B組，若有以下全身癥狀之一者屬B組：1）六個月不明原因的體重下降10％2）原因不明的發(fā)熱（38C以上）3）盜汗根據(jù)解剖部位，淋巴區(qū)確定如下：膈上：咽淋巴環(huán)、頸部、縱隔或肺門、鎖骨下、腋下胸部、滑車上與臂部 膈下：脾臟、腹主動脈旁、骼部、腹股溝與股部、腸系膜、腋窩。第50頁,共64頁，星期六，2024年，5月國際預后指數(shù)（IPI）年齡（Age）＞60y一般狀況（Performancestate)2-4臨床分期（Stage)III-IV淋巴結(jié)外浸潤（ExtranodalInvolvement）＞1血清乳酸脫氫酶（LDH）水平增高若患者0－1低危組（L）

2低中危組（Li）

3中高危組（Hi）

4高危組（H）所有患者第51頁,共64頁，星期六，2024年，5月年齡調(diào)整國際預后指數(shù)（IPI）一般狀況（Performancestate)2-4臨床分期（Stage)III-IV血清LDH水平增高若患者

0低危組（L）

1低中危組（Li）

2中高危組（Hi）

3高危組（H）

60歲患者第52頁,共64頁，星期六，2024年，5月其他預后指標NHL：增殖浸潤能力，分期LDH，腫瘤大小淋巴結(jié)腫大數(shù)目，結(jié)外病灶，BH受累全身狀況：B癥狀，全身一般狀況。治療反應(yīng)耐受化療能力第53頁,共64頁，星期六，2024年，5月侵襲性NHL預后分組及其療效關(guān)系預后分組CR(%)EFS(%)OS(%)2年5年2年5年L8779708873LI6766506651HI5559495443H4458403426注：EFS:無事件生存率；OS：總生存率第54頁,共64頁，星期六，2024年，5月治療放療：輔助效應(yīng)化療：以蒽環(huán)類藥物為核心的方案核苷類似物：Fludarabin免疫治療:干擾素,單克隆抗體移植治療第55頁,共64頁，星期六，2024年，5月病灶直徑減少至少50％，并且無疾病進展至少維持28天病灶直徑減少至少25％，并且無疾病進展至少維持28天病灶直徑增大或減少不超過25％，無新病灶出現(xiàn)病灶直徑增大超過50％，出現(xiàn)新病灶

部分緩解PR

無殘余病灶的證據(jù)至少維持28天，或殘余病灶直徑小于1x1cm

完全緩解CRR疾病好轉(zhuǎn)MR疾病穩(wěn)定SD疾病進展PD療效判斷(治療結(jié)束)第56頁,共64頁，星期六，2024年，5月療效判斷(長期觀察)總生存(OverallSurvival)OS無事件生存(Event-freesurvival)EFS從治療開始到出現(xiàn)第一個與疾病相關(guān)事件:疾病進展,開始新治療無疾病生存(Disease-freesurvival)DFS從治療開始到出現(xiàn)第一個癥狀和體征無進展存活(Progression-freesurvival)PFS從治療開始到出現(xiàn)第一個原有病灶的惡化至治療失敗時間(Timetofailure)TTF至疾病進展時間(Timetoprogress)TTP從疾病治療開始到疾病進展或任何原因死亡

第57頁,共64頁，星期六，2024年，5月以淋巴結(jié)受侵為主的NHL綜合治療方案低度惡性/惰性I、Ia期淋巴區(qū)照射40－50Gy／4.5－5周II、IIab期全淋巴結(jié)照射35－40Gy3－4周

COP或COPP4－6周

COPP4－6周＋干擾素治療腫塊＜5cm腫塊≥5cm加淋巴區(qū)照射40Gy/4-5周+CHOP4-6周期中度惡性/侵襲性I、II期根治性放射治療50-55Gy、5-6周+