GMP實(shí)施中的風(fēng)險(xiǎn)管理

GMP實(shí)施中的風(fēng)險(xiǎn)管理

Riskmanagement中國藥科大學(xué)高職院黃家利

藥品風(fēng)險(xiǎn)的組成與起因現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與展望藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)主體藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的技術(shù)/制度工具藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的根本功能主要內(nèi)容千手觀音21位演員中18人因藥致聾災(zāi)難！被稱為20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難我國近年藥品風(fēng)險(xiǎn)大事記2006-5齊二藥事件——亮菌甲素注射劑2006-6魚腥草事件——魚腥草有關(guān)的注射劑2008-6博雅事件——免疫球蛋白注射劑2006-7欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射劑2007-3百易事件——血液制品〔白蛋白〕注射劑2007-7華聯(lián)事件——甲氨蝶呤注射劑〔阿糖胞苷〕20XX………公眾日益增長的藥品平安需求和相對落后的社會生產(chǎn)力之間的矛盾還比較突出，興旺國家在現(xiàn)代化、城市化、工業(yè)化長期進(jìn)程中分階段出現(xiàn)的平安風(fēng)險(xiǎn)在我國現(xiàn)階段比較集中地出現(xiàn)和暴露，我們正處于藥品平安風(fēng)險(xiǎn)高發(fā)期和矛盾凸顯期一、為什么要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回憶的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)為什么要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？1、對可能發(fā)生的失敗有更好的方案和對策2、對生產(chǎn)過程中有更多的了解3、識別出關(guān)鍵生產(chǎn)過程參數(shù)4、幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性5、幫助管理者工作的方案性在充分認(rèn)識風(fēng)險(xiǎn)的根底上進(jìn)行有效的方案實(shí)現(xiàn)合理的資源分配6、保證實(shí)施7、建立信任藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9平安有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP生命周期中止全面的風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)評估問題：什么會出錯(cuò)？出錯(cuò)的可能性有多大？結(jié)果是什么？風(fēng)險(xiǎn)管理問題：能做什么有什么可用的選擇？并且根據(jù)所有的本錢、利益和風(fēng)險(xiǎn)，如何權(quán)衡它們？目前的管理決策丟未來的選擇有什么影響？故障來源：硬件故障軟件來源組織故障人為故障質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成2006年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為指南和GMP附件背景社會對藥品平安有效的質(zhì)量要求不斷提高現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產(chǎn)越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來越高藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府責(zé)任：協(xié)調(diào)社會對藥品質(zhì)量的期望和可支配資源的矛盾工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式幾個(gè)術(shù)語風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標(biāo)任務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)分析、評價(jià)和控制。風(fēng)險(xiǎn)分析：即運(yùn)用有用的信息和工具，對危險(xiǎn)進(jìn)行識別、評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)控制：即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的方案和對風(fēng)險(xiǎn)減少方案的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)=可能性x嚴(yán)重性可能性〔P〕嚴(yán)重性(S)可測性(D)風(fēng)險(xiǎn)可能性、嚴(yán)重性、可測性(PSD)

P危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對患者無不良影響

D可測性檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段由藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的藥品=平安？“平安”：對擬用的人群而言，該藥的效益大于風(fēng)險(xiǎn)，并非保障一定不發(fā)生損害。

管理當(dāng)局認(rèn)為效益大于風(fēng)險(xiǎn)，藥品可被批準(zhǔn)上市二、藥品風(fēng)險(xiǎn)的組成與起因〔一〕藥品風(fēng)險(xiǎn)的組成天然風(fēng)險(xiǎn)人為風(fēng)險(xiǎn)藥品的不良反響的藥品質(zhì)量問題不合理用藥未知的社會管理因素認(rèn)知局限用藥過失----藥源性傷害的多源性藥物的不良反響假、劣藥物應(yīng)用所致傷害藥物治療錯(cuò)誤所致傷害藥物的急性、慢性中毒藥物濫用所致傷害藥物與化學(xué)品、其他藥物及食物的不良相互作用擴(kuò)大臨床用藥適應(yīng)證所致藥物不良事件

藥源性傷害(風(fēng)險(xiǎn))的來源分析藥物不良反響不可防止可防止藥物治療錯(cuò)誤藥品質(zhì)量問題可預(yù)防的

藥物不良事件未知因素：非預(yù)期不良反響非臨床適應(yīng)癥患者的應(yīng)用未試驗(yàn)人群的應(yīng)用對患者的傷害

〔致傷,殘或死亡〕〔二〕藥品風(fēng)險(xiǎn)的根本來源對于藥品質(zhì)量的均一性或已經(jīng)形成的風(fēng)險(xiǎn)/效益比認(rèn)識的各種挑戰(zhàn)因素，并且這些挑戰(zhàn)因素并非純粹的技術(shù)問題對于藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比認(rèn)識的局限性，并且這種局限性是客觀的質(zhì)量均一性風(fēng)險(xiǎn)/效益比藥品的本質(zhì)規(guī)定性風(fēng)險(xiǎn)來源

研究研制生產(chǎn)流通供給使用再評價(jià)平安性研究不充分驗(yàn)證不標(biāo)準(zhǔn)工藝處方未優(yōu)化?原料藥、輔料、包材采購審計(jì)和檢驗(yàn)把關(guān)不嚴(yán)?不按照核準(zhǔn)的工藝、處方進(jìn)行生產(chǎn)?未按規(guī)定申報(bào)擅自變更工藝、處方?生產(chǎn)過程不執(zhí)行藥品GMP?未按規(guī)定檢驗(yàn)或全檢即出廠驗(yàn)收索證、購銷臺帳制度執(zhí)行不到位不按要求貯藏與養(yǎng)護(hù)不按要求運(yùn)輸虛假藥品廣告誤導(dǎo)藥品供給保障、價(jià)格形成機(jī)制不科學(xué)使用前的貯藏與養(yǎng)護(hù)不標(biāo)準(zhǔn)使用方法與劑量不合理臨床觀察不細(xì)致異常情況處置不準(zhǔn)確及時(shí)ADR收集不細(xì)致生產(chǎn)企業(yè)對ADR不重視ADR分析評價(jià)不科學(xué)不及時(shí)〔三〕藥品風(fēng)險(xiǎn)的起因1、天然風(fēng)險(xiǎn)的起因從藥品可獲得性的道德立場出發(fā)，認(rèn)知的局限性，是不可以以時(shí)間的無限延展性作為代價(jià)來彌補(bǔ)的。盡管我們清楚地知道，假以時(shí)日，我們是可以更加清晰地認(rèn)識到某藥某種特性及其意義，但是我們同時(shí)不能無視維護(hù)健康的現(xiàn)實(shí)需要。藥品上市前研究的局限性；而這種局限性是客觀存在的，是不能逾越的選擇；導(dǎo)致我們并不能夠在上市之初就可以全面的認(rèn)識和把握藥品的屬性上市前研究局限性動物實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)FIVETOO:設(shè)計(jì)－toosimple范圍－toonarrow人數(shù)－toosmall受試者-toomiddle時(shí)間－tooshort

藥品天然風(fēng)險(xiǎn)的影響因子上市前藥品研究和開發(fā)的水平上市前藥品技術(shù)評價(jià)的水平和注冊管理的水平上市后藥品不良反響監(jiān)測的水平上市后藥品研究與評價(jià)的水平和管理水平科學(xué)開展的局限性各方的責(zé)任感、公眾的認(rèn)知商品名：萬洛?(VIOXX?)通用名：羅非昔布(Rofecoxib)生產(chǎn)廠家：默克(Merck&Co)藥理作用：選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛撤市5年開發(fā)

94~98注冊

98~99

上市銷售

99~045年開發(fā)重點(diǎn)及上市理由降低消化系統(tǒng)不良反響撤市原因嚴(yán)重心血管系統(tǒng)不良反響萬洛總銷售額~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付訴訟賠償~US$18billion從羅非昔布撤市看藥物風(fēng)險(xiǎn)誰的責(zé)任？

默克？！新藥注冊申請?zhí)峤涣?0個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告，包括5000余名受試者，有些服藥長達(dá)86周開展大規(guī)模上市后平安性驗(yàn)證〔e.g.VIGOR–8000名患者)

FDA？！FDA工作備忘錄記載了94~04年間有關(guān)VIOXX審批以及平安性的52次討論和會議為什么羅非昔布的心血管系統(tǒng)嚴(yán)重不良反響在上市后5年才被證實(shí)？----再次警示了藥物風(fēng)險(xiǎn)2、人為風(fēng)險(xiǎn)的起因藥品人為風(fēng)險(xiǎn)之不合理用藥1.錯(cuò)誤的診斷2.錯(cuò)誤的服用〔方法和劑量〕3.成心的錯(cuò)誤4.推廣的效用5.醫(yī)院的管理6.醫(yī)生的法律7.健康保障的政策8…1.藥品生產(chǎn)管理漏洞齊二藥、安徽華源、上海華聯(lián)…2.基于本錢考慮的系統(tǒng)誤差低限投料、以次充好、停用關(guān)鍵設(shè)備…3.藥品監(jiān)督管理政策、制度及其執(zhí)行4.藥品價(jià)格政策及其影響5.市場之亂象藥品人為風(fēng)險(xiǎn)之藥品質(zhì)量問題藥品人為風(fēng)險(xiǎn)之用藥過失問題1.醫(yī)療管理系統(tǒng)用藥流程管理漏洞2.用藥流程參與者的責(zé)任心3.不斷總結(jié)的糾錯(cuò)機(jī)制的缺乏藥品人為風(fēng)險(xiǎn)之社會管理因素1.醫(yī)療衛(wèi)生制度設(shè)計(jì)2.藥品價(jià)格機(jī)制設(shè)計(jì)3.藥品監(jiān)督管理機(jī)制制度設(shè)計(jì)4.公眾健康教育機(jī)制和制度設(shè)計(jì)5.產(chǎn)業(yè)開展的規(guī)劃藥品人為風(fēng)險(xiǎn)之認(rèn)知局限1.整體藥物創(chuàng)新能力缺乏2.生產(chǎn)企業(yè)藥品研究的能力低下大多數(shù)企業(yè)不具備而且尚未準(zhǔn)備開展這種能力3.某些藥品〔如：中藥和生化藥〕的特殊性高難度的質(zhì)量均一性的維護(hù)中藥不同的規(guī)那么之可及性4.藥物創(chuàng)新的相關(guān)政策及其影響5……藥品人為風(fēng)險(xiǎn)之影響因子道德？技術(shù)？管理？三、風(fēng)險(xiǎn)管理的根本功能風(fēng)險(xiǎn)管理目的是使風(fēng)險(xiǎn)最小化……最正確的風(fēng)險(xiǎn)管理是消除風(fēng)險(xiǎn)于未形成之前風(fēng)險(xiǎn)管理的根本功能預(yù)先評估風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)、危害的程度、發(fā)生的條件、開展的趨勢，從而預(yù)置管理的機(jī)制制度。對已經(jīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)事件進(jìn)行評估，確認(rèn)性質(zhì)、程度、條件、趨勢，幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策(決策的正確性、方法的正確性〕，從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復(fù)發(fā)生。不斷地檢討已有的機(jī)制與制度，分析其存在的漏洞，進(jìn)行有效的方案，實(shí)現(xiàn)合理的資源分配，及時(shí)予以彌補(bǔ)。以藥品注冊管理，通過對上市前研究信息的評價(jià)，提出風(fēng)險(xiǎn)效益比的結(jié)論，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)/效益小于1時(shí)，藥品被準(zhǔn)予上市。上市時(shí)有條件的。一般的條件是：適宜的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，適宜的產(chǎn)品說明書，保持產(chǎn)品質(zhì)量內(nèi)在均一性的適宜條件因素〔產(chǎn)品質(zhì)量控制制度、GMP等〕；特殊的條件：官方建議的上市后作業(yè)〔比方四期臨床等〕最正確的境界，必是先了解風(fēng)險(xiǎn)的起因及其影響因素，構(gòu)建機(jī)制和制度，追求消除風(fēng)險(xiǎn)于未形成的境界，到達(dá)求真務(wù)實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)最小化水平藥品注冊管理的制度原理預(yù)先評估風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)、危害的程度、發(fā)生的條件、開展的趨勢，從而預(yù)置管理的機(jī)制、制度以藥品上市后再評價(jià)管理，通過對上市后研究信息的評價(jià)，提出對原有的風(fēng)險(xiǎn)效益比的結(jié)論的影響，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)/效益比發(fā)生改變時(shí)，要進(jìn)一步分析改變的原因，提出針對的管理建議。一般條件的修訂：調(diào)整質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，修改產(chǎn)品說明書，改變與保持產(chǎn)品質(zhì)量內(nèi)在均一性有關(guān)的條件因素〔產(chǎn)品工藝、質(zhì)量控制制度、GMP等〕；特殊的條件：新的上市后作業(yè)〔比方用新的研究證據(jù)說明原因等〕；召回和撤市……對已經(jīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)事件進(jìn)行評估，確認(rèn)性質(zhì)、程度、條件、趨勢，從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復(fù)發(fā)生藥品再評價(jià)的制度原理對于藥品而言，任何風(fēng)險(xiǎn)/效益比發(fā)生改變的情況，均必須分析改變發(fā)生的原因。無論是風(fēng)險(xiǎn)/效益比向有利或無利的方向變化，均應(yīng)如此。不斷地檢討已有的機(jī)制與制度，分析其存在的漏洞，及時(shí)予以彌補(bǔ)藥物警戒的制度原理鑒于對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的認(rèn)識，其局限性是絕對的，因此，在整個(gè)藥品生命周期中，源源不絕的平安性有效性的信息，會不斷地影響我們對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的認(rèn)識。間或，被一些信息導(dǎo)向錯(cuò)誤的認(rèn)識也是有可能的，但總體上隨著信息的不斷充盈，我們對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的把握和認(rèn)識會越來越接近真實(shí)狀態(tài)。并非僅是與藥品科學(xué)本身有關(guān)的信息應(yīng)當(dāng)被注意，任何可以對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比發(fā)生影響的信息都應(yīng)被給與同等的關(guān)注和研究。四、藥品風(fēng)險(xiǎn)的類型----按藥品生命周期不同階段分類藥品生命周期：從藥品研發(fā)、生產(chǎn)、藥品供給流通及至藥品使用過程，更至撤市藥品缺陷風(fēng)險(xiǎn)：藥品的研發(fā)和生產(chǎn)過程中形成產(chǎn)品不穩(wěn)定、劑型質(zhì)量不合格、有效性平安性評價(jià)失誤藥品供給風(fēng)險(xiǎn)：藥品供給流通過程中產(chǎn)生藥品過期、變質(zhì)、污染、失效藥品使用風(fēng)險(xiǎn)：藥品使用過程中發(fā)生不合理處方、用藥錯(cuò)誤所致不良事件例：藥品供給風(fēng)險(xiǎn)泰諾速效膠囊注入氰化鉀1982年，不知名兇徒出于不可知的目的，將劇毒物質(zhì)氰化鉀注入數(shù)瓶強(qiáng)生制藥公司泰諾速效膠囊，在短短兩天內(nèi)致7人死亡。無名恐慌席卷全美,被視為首次“生化恐怖襲擊”。強(qiáng)生向全美國15000家零售商和分銷商發(fā)出電報(bào)，請求從貨架取下1100萬瓶泰諾膠囊。陸續(xù)召回3100瓶泰諾(1億美元)，當(dāng)即銷毀。發(fā)出45萬封電報(bào)請各醫(yī)療單位提高警惕，設(shè)立專用，解答疑問和咨詢。泰諾膠囊全線停產(chǎn)，損失高達(dá)10萬美元，股票收益大幅下降強(qiáng)生長期為公眾提供優(yōu)質(zhì)藥品的聲譽(yù)和把公眾利益第一形象泰諾事件發(fā)生后，強(qiáng)生面對風(fēng)險(xiǎn)的鎮(zhèn)定坦誠，經(jīng)歷風(fēng)險(xiǎn)，反增強(qiáng)在民眾心中的可信度，成為風(fēng)險(xiǎn)管理的經(jīng)典之作----按可控性分類可控制風(fēng)險(xiǎn)：指可預(yù)測并可采取相應(yīng)措施加以控制的風(fēng)險(xiǎn)—-藥品ADR、藥品標(biāo)示和包裝錯(cuò)誤、用藥錯(cuò)誤、藥品質(zhì)量缺陷所致風(fēng)險(xiǎn)(多屬人為風(fēng)險(xiǎn))不可控制風(fēng)險(xiǎn)：如果風(fēng)險(xiǎn)因素不確定、不可預(yù)測，故不可控制---非預(yù)期藥品不良事件(多屬天然風(fēng)險(xiǎn))注：風(fēng)險(xiǎn)可控性的相對性隨著對藥品信息的積累及風(fēng)險(xiǎn)管理水平的提高，有些不可控制風(fēng)險(xiǎn)亦可變?yōu)榭煽刂骑L(fēng)險(xiǎn)。上市后平安性監(jiān)測與評價(jià)開發(fā)研究研發(fā)前研發(fā)產(chǎn)品線(0期)早期臨床試驗(yàn)(I/II期)產(chǎn)品注冊關(guān)鍵臨床試驗(yàn)(II/III期)批準(zhǔn)上市藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于始終五、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)/制度工具評估藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的核心原那么乃是以適應(yīng)證為導(dǎo)向的綜合評價(jià)。無論是上市前或是上市后。藥品技術(shù)評價(jià)，是藥品風(fēng)險(xiǎn)管理最為重要和根底的技術(shù)與制度工具。其核心的技術(shù)原那么是：A有足夠的研究數(shù)據(jù)來證實(shí)產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。一是產(chǎn)品質(zhì)量是能夠穩(wěn)定控制的；二是不同批次的產(chǎn)品質(zhì)量具有可以接受的一致性。B有足夠的研究數(shù)據(jù)證實(shí)具有質(zhì)量均一性的產(chǎn)品的平安性和有效性，并且風(fēng)險(xiǎn)與效益比是可以接受的?！惨弧成鲜星八幤凤L(fēng)險(xiǎn)管理藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)(GMP)藥物非臨床平安性研究質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)(GLP)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)(GCP)藥品注冊管理方法-----------藥品注冊管理，也基于對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的認(rèn)識的程度〔風(fēng)險(xiǎn)程度〕，采取分類管理制度。比方新藥〔新的實(shí)體、劑型的改變、新的適應(yīng)癥……〕、仿制藥等。藥品注冊管理，上市前藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比評價(jià)信息收集的制度工具。鑒于其作為藥品上市管理的必經(jīng)程序，信息收集的有效性以及全面性是有保障的。大局部信息是基于有控制的前瞻性研究，對于創(chuàng)新性藥品尤其如此。藥品不良反響監(jiān)測，解決了全面認(rèn)識藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的經(jīng)濟(jì)性和可行性問題，因此也是制度工具的必然選擇。規(guī)定發(fā)生于臨床實(shí)踐中的藥品不良事件必須報(bào)告——可疑即報(bào)。自愿報(bào)告系統(tǒng)——一種常見的選擇。藥品不良反響監(jiān)測，先是源于對于局限性的客觀性的認(rèn)同，而采取的上市后的補(bǔ)救機(jī)制；再是認(rèn)識到只有上市后的狀態(tài)才是藥品應(yīng)用的真實(shí)狀態(tài)，才能反響藥品的實(shí)際狀況，才有可能在充分的樣本及其暴露中不斷地接近對藥品屬性的全面認(rèn)識；后是其作為一種制度工具，發(fā)揮了在臨床實(shí)踐中抓取平安信息，保障用藥平安的警戒作用。藥品不良反響監(jiān)測，自愿報(bào)告系統(tǒng)需要制度、組織體制、信息技術(shù)、技術(shù)隊(duì)伍的強(qiáng)力支撐——靈敏度問題。藥品不良反響監(jiān)測，尚且運(yùn)用一些特有的技術(shù)方法針對性地說明一些問題。這些方法一般是基于藥物流行病學(xué)原理的。比方：處方事件監(jiān)測、醫(yī)院集中監(jiān)測、自動記錄數(shù)據(jù)庫、病例對照研究、隊(duì)列研究等。藥物警戒的范圍：在藥品科研、生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)，一切與藥品平安性有關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)的問題，經(jīng)常在使用環(huán)節(jié)集中地表現(xiàn)出來；藥品的質(zhì)量問題，經(jīng)常與生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)；使用環(huán)節(jié)的問題至為關(guān)鍵。藥物警戒，Pharmacovigilance“藥物警戒是關(guān)于發(fā)現(xiàn)、評估、認(rèn)識和預(yù)防藥物不良效用或藥物相關(guān)的其他問題的科學(xué)和活動”。藥物警戒包括了所有保障用藥平安的工作。WHODefinition：Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyothermedicine-relatedproblems藥物警戒具體內(nèi)容例如新藥臨床期間不良反響/事件的分析和評估；基于某種平安性原因，對臨床前平安性研究的分析和再評價(jià)；不合格藥品〔質(zhì)量問題、假藥〕；與藥品平安性相關(guān)的評價(jià)〔醫(yī)療錯(cuò)誤、病死率的評價(jià)、急慢性中毒的病例報(bào)告、藥品與其他藥品和食品的不良相互作用、無充分科學(xué)依據(jù)且未被認(rèn)可的適應(yīng)癥的用藥〕；藥品不良反響監(jiān)測與評價(jià)；藥品的濫用的監(jiān)測與評價(jià)……藥物警戒的目標(biāo)關(guān)注與病人平安相關(guān)的所有方面，提高對病人的護(hù)理與平安保障水平；推進(jìn)藥品有利于公眾健康和平安方面的不斷開展；持續(xù)地評估藥品的效益和風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)平安、合理和更有效〔包括本錢效益〕地用藥；促進(jìn)相關(guān)方面對于藥物警戒信息的理解，推動有效交流〔管理當(dāng)局、企業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者和公眾之間〕；……藥品生產(chǎn)監(jiān)管，解決生產(chǎn)系統(tǒng)的各種具體的操作對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的影響問題。主要針對保障藥品質(zhì)量的均一性問題。以對于藥品生產(chǎn)與質(zhì)量所涉及的各個(gè)關(guān)聯(lián)因素〔直觀的和潛在的〕的周到控制〔以強(qiáng)制的制度方法〕，來保障產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性……藥品生產(chǎn)監(jiān)管，是從生產(chǎn)環(huán)節(jié)關(guān)注可能的不良傾向或失誤對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的影響，但根本不涉及藥品的本性問題。生產(chǎn)監(jiān)管的制度工具設(shè)計(jì)是以假定藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的前期的管理認(rèn)定為根底和前提的。也不排斥在過程中提出對質(zhì)量關(guān)聯(lián)因素的修訂〔譬如改革工藝，新的更有效的員工教育方案等〕藥品市場監(jiān)管，解決流通領(lǐng)域的各種具體的操作對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的影響問題。質(zhì)量相關(guān)因素〔倉儲條件、運(yùn)輸條件…〕;使用相關(guān)因素〔零售的技術(shù)人員條件、管理的制度…〕；信息的正確傳播〔廣告、藥品分類管理…〕……藥品市場監(jiān)管，運(yùn)用市場抽檢直接對市場流通的產(chǎn)品質(zhì)量的總體情況進(jìn)行評價(jià)。市場抽檢具有威懾力；市場抽檢總體質(zhì)量評價(jià)功能的實(shí)現(xiàn)尚需要技術(shù)工具的完善和開展。藥品市場監(jiān)管，關(guān)注相關(guān)的不良傾向或操作對藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的影響，根本不涉及藥品的本性問題。市場監(jiān)管的制度工具設(shè)計(jì)是以假定藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益比的前期的管理認(rèn)定為根底和前提的。1、ADRs報(bào)告和監(jiān)測是藥物風(fēng)險(xiǎn)管理的根底ADR報(bào)告和監(jiān)測是早期獲取藥品平安信號的唯一途徑，是上市后藥品臨床平安性評價(jià)的重要根底ADR志愿報(bào)告體系的功能取決于ADR報(bào)告率上下和信息質(zhì)量優(yōu)劣ADR志愿報(bào)告體系的建立和完善，依靠國家管理部門的精心組織和領(lǐng)導(dǎo)、醫(yī)藥界同仁及民眾的積極參入當(dāng)ADR報(bào)告率到達(dá)一定高度，報(bào)告質(zhì)量根本反映所報(bào)病例的實(shí)際情況，ADR報(bào)告制度才可能發(fā)揮有效預(yù)警作用注:ADR是藥品不良反響〔二〕上市后風(fēng)險(xiǎn)管理《藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測管理方法》技術(shù)要點(diǎn)報(bào)告主體：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)填報(bào)《藥品不良反響/事件報(bào)告表》：ADR記錄、調(diào)查、分析、評價(jià)的根底新的或嚴(yán)重ADR的不良反響報(bào)告和群體不良反響報(bào)告：應(yīng)及時(shí)報(bào)告、分析和評價(jià)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，對本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品所發(fā)生的不良反響進(jìn)行分析、評價(jià)，并采取有效措施減少和防止藥品ADR重復(fù)發(fā)生省、自治區(qū)、直轄市藥品ADR監(jiān)測中心：對藥品ADR報(bào)告進(jìn)行核實(shí)，作出客觀、科學(xué)、全面的分析，提出關(guān)聯(lián)性評價(jià)意見，分析評價(jià)意見上報(bào)國家ADR監(jiān)測中心，作進(jìn)一步分析評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理措施：根據(jù)分析評價(jià)結(jié)果，SFDA采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用；對ADR大或其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)撤銷該藥品批準(zhǔn)文件；已被撤銷批準(zhǔn)證明文件的藥品，不得生產(chǎn)或者進(jìn)口、銷售和使用；已經(jīng)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，由當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理上述要點(diǎn)表達(dá)了上市藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的根本內(nèi)容六、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)主體直接主體，消費(fèi)者，醫(yī)療效勞機(jī)構(gòu)，藥品科研、生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)，醫(yī)藥衛(wèi)生管理部門。認(rèn)為藥品風(fēng)險(xiǎn)管理單獨(dú)由衛(wèi)生、藥品監(jiān)管部門來完成，是不準(zhǔn)確的。他們很重要但限于規(guī)那么的制定及其執(zhí)行情況的監(jiān)督。他們是利益均衡觀點(diǎn)的制度反映者。藥品企業(yè)首責(zé)的觀點(diǎn)，實(shí)際上是從根本上要求企業(yè)必須堅(jiān)守根本利益與短期利益的統(tǒng)一。沒有以保障健康利益的實(shí)現(xiàn)作為前提，企業(yè)的任何利益都是非法的！企業(yè)天然的責(zé)任是在每一個(gè)環(huán)節(jié)盡可能使藥品的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。啟動質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)減小風(fēng)險(xiǎn)接受質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)過程結(jié)果/輸出審核事件風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)管理工具

風(fēng)險(xiǎn)評估

風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)審核不可接受七、典型質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)管理過程風(fēng)險(xiǎn)評估對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評估1〕什么時(shí)候出錯(cuò)2〕出錯(cuò)的可能性有多大3〕結(jié)果是什么〔嚴(yán)重性〕風(fēng)險(xiǎn)控制制訂降低和/或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定1〕風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受的水平以上？2〕怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn)3〕在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間適宜的平衡點(diǎn)是什么？4〕作為鑒定風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)通報(bào)風(fēng)險(xiǎn)回憶決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險(xiǎn)及其管理信息。風(fēng)險(xiǎn)管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回憶

開發(fā)生產(chǎn)發(fā)運(yùn)患者好的風(fēng)險(xiǎn)管理能確保產(chǎn)品的高質(zhì)量識別并控制潛在的質(zhì)量問題風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)控制通過:〔一〕質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作步驟風(fēng)險(xiǎn)管理方案啟動風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)控制啟動目的與意義規(guī)劃定義、范圍團(tuán)隊(duì)組建分工與責(zé)任產(chǎn)品分析CQAs風(fēng)險(xiǎn)識別那些環(huán)節(jié)可能出事風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)量化處理風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受接受風(fēng)險(xiǎn)無需控制風(fēng)險(xiǎn)降低剩余風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)審核步驟1：風(fēng)險(xiǎn)管理方案啟動風(fēng)險(xiǎn)啟動風(fēng)險(xiǎn)管理的背景風(fēng)險(xiǎn)管理的目的和范圍風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)劃適當(dāng)?shù)姆桨笗r(shí)間表相關(guān)準(zhǔn)備團(tuán)隊(duì)組建團(tuán)隊(duì)人員要有足夠具有經(jīng)驗(yàn)、知識、技能的專業(yè)人員團(tuán)隊(duì)人員：開發(fā)、工程、驗(yàn)證、產(chǎn)品平安、微生物、技術(shù)效勞、制造、QA、操作人員產(chǎn)品分析識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性〔無菌保證和內(nèi)毒素限度〕，管理/降低無菌制造過程對產(chǎn)品質(zhì)量照成不利影響而可能危害患者的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的CQAs能夠?qū)颊摺步臃N者〕的平安產(chǎn)生影響或?qū)颊摺步臃N者〕產(chǎn)生傷害，包括特性，純度，平安和劑型；其他危害〔塵埃粒子污染，異物殘留，效價(jià)太強(qiáng)或太弱，標(biāo)簽有錯(cuò)〕對無菌工藝操作是普遍存在的。步驟2：風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)識別什么地方可能出錯(cuò)可能發(fā)生、潛在的的危害有經(jīng)驗(yàn)、歷史數(shù)據(jù)和人員介于的程度的可能性風(fēng)險(xiǎn)的分析發(fā)生的可能性和檢測性的定量或定性量化處理分析的目的是判斷過程具有嚴(yán)重、輕微的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的考慮的因素：法規(guī)的要求、過去的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)研究風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的方法定性法〔PRR〕：以高、中、低分配風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度的等級。半定量法〔RPN〕：用風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度進(jìn)行量化處理。風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的結(jié)果高、中、低風(fēng)險(xiǎn)評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。發(fā)生的可能第1級:稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次)第2級:不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次)第3級:可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次)第4級:很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次)第5級:經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生)嚴(yán)重程度第1級:可忽略第2級:微小第3級:中等第4級:嚴(yán)重第5級:消滅性風(fēng)險(xiǎn)指示值=危害嚴(yán)重性指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值步驟3：風(fēng)險(xiǎn)控制降低風(fēng)險(xiǎn)由重新設(shè)計(jì)，參加可減少患者風(fēng)險(xiǎn)的平安特性或指示，而降低制造風(fēng)險(xiǎn)的一種主動性方法。解決方法風(fēng)險(xiǎn)釋放可以超過可接受的程度？有什么方法可以降低風(fēng)險(xiǎn)或?qū)L(fēng)險(xiǎn)消除？在利益、風(fēng)險(xiǎn)、資源制劑的適當(dāng)平衡？風(fēng)險(xiǎn)控制的結(jié)果是否引入了新的風(fēng)險(xiǎn)？無菌風(fēng)險(xiǎn)控制手段變更過程，利用自動化方法減少人員的介入減少介入的次數(shù)增加的的潛在無菌操作的危害的檢測程度剩余風(fēng)險(xiǎn)過程變更后所需剩余的風(fēng)險(xiǎn)，包括因改變的結(jié)果而引入的風(fēng)險(xiǎn)主要控制手段修改正程，把風(fēng)險(xiǎn)降到可結(jié)束的程序加強(qiáng)可檢測的方法采用風(fēng)險(xiǎn)程度可以被接受的程度想適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)關(guān)系人溝通風(fēng)險(xiǎn)的程度，步驟4：風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通確保風(fēng)險(xiǎn)管理過程中將適當(dāng)?shù)男畔⑾蝻L(fēng)險(xiǎn)關(guān)系人報(bào)告溝通方法非正式正式的風(fēng)險(xiǎn)溝通的方法，需要視風(fēng)險(xiǎn)管理程度和風(fēng)險(xiǎn)評估流程中的環(huán)節(jié)而定。步驟5：風(fēng)險(xiǎn)審核審核的目的對采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施后，應(yīng)對措施進(jìn)行評估已確保沒有引入新的風(fēng)險(xiǎn)。審核的時(shí)機(jī)當(dāng)發(fā)生失敗時(shí)，進(jìn)行調(diào)查時(shí)；當(dāng)制定的措施時(shí)，進(jìn)行審核；執(zhí)行變更控制時(shí)；定期審核時(shí)?！捕持饕娘L(fēng)險(xiǎn)管理工具根本的風(fēng)險(xiǎn)管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析〔FMEA〕失敗模式，影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析〔FMECA〕過失樹枝分析〔FTA〕危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)〔HACCP〕危害源可操作性分析〔HAZOP〕初步危害源分析〔PHA〕風(fēng)險(xiǎn)評級和過濾支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具根本的簡化風(fēng)險(xiǎn)管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖〔又稱魚骨圖〕1、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過程

在選擇步驟斷開活動開始判斷結(jié)果活動活動NoYesMay2007AreasforlikelyimpactNo.ProcessRiskNameDescriptionofPotentialRiskImpactFinanceSupplyEHSQAPeopleCICurrentControlMechanismsConsequence1-5Likelihood1-5RiskIndexValueDatelastreviewedEscalateToRiskOwnerRiskTreatmentConsequence

1-5Likelihood1-5RiskIndexValuePlannedRiskReductionACTION

STATUS/HISTORY風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)評估消除評估修改和制定風(fēng)險(xiǎn)消除計(jì)劃實(shí)施計(jì)劃觸發(fā)審核和監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)記錄清單格式GSKBS1-風(fēng)險(xiǎn)識別(編號+流程+風(fēng)險(xiǎn)名稱+風(fēng)險(xiǎn)描述):通過魚骨圖對各個(gè)流程的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)識別:Numberingprinciple:Finance(No:startwith1,1.1,1.2,….)Supply(No:startwith2,2.1,2.2,….)QA(No:startwith3,3.1,3.2,….)EHS(No:startwith4,4.1,4.2,….)People(No:startwith5,5.1,5.2,….)CI(No:startwith6,6.1,6.2,….)Process:refertoprocesslist-level3影響可能性評估編號流程風(fēng)險(xiǎn)名稱風(fēng)險(xiǎn)描述影響后果財(cái)務(wù)供應(yīng)EHSQA人員持續(xù)改進(jìn)當(dāng)前控制措施嚴(yán)重性1-5可能性1-5風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值更新日期上報(bào)風(fēng)險(xiǎn)所有者分險(xiǎn)處理嚴(yán)重性

1-5可能性1-5風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值降到行動狀態(tài)、歷史風(fēng)險(xiǎn)識別失去商業(yè)利益和長期生存能力合作者

環(huán)境政治TheftEarthquakeFloodDistributorsSuppliersContractorsFireSabotage社會、經(jīng)濟(jì)政府機(jī)構(gòu)InspectionsRegulatorsTaxesPopulationProfilePolicies,LawsPricecontrols商務(wù)

CompetitoractivityShiftincustomerPowerTechnologicalchangeAccidentalDisasteregcrash,environmental,lossofpowerlines,infrastructure….Epidemics外部風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)導(dǎo)力、戰(zhàn)略、聲譽(yù)

可能影響沒有增長失去聲譽(yù)訴訟

虧損銷售市場下降股東利益受損

無效率的管理模式業(yè)務(wù)開展無法滿足開展需要無效率的文化和工作氣氛失去聲譽(yù)、相關(guān)人失去信心PoorPRmanagementIrregularriskmanagementUncleardecisionmakingresponsibilities

LackofopennessQuality/Riskmanagementnotconsideredimportant

InsufficientactionandResolutionfollowupNoregulargovernancemeetings/agendasNo,wrongornotcommunicatedstrategy,vision

Noorwrongvolumeforecasts

NoexternalsensingofneedsPoorShadowoftheleaderNoconsistencyofmessageMissthebigpictureNoproactiveinvolvementWithstakeholdersDon’tkeepupwithNewrequirements/policiesPooremployeerelationships

Peoplesneedsnottakeintoaccount

Highstress/accidentsBlameculture–Issueshidden

Poorcommunication

Poormoralemotivation

Lackofmarketing’intelligence’ScopeforfutureBusinessopportunitiesnotconsidered

PoorReward/recognitionIEnotembeddedDon’twalkthetalkPoorfeedbackLackofaccountabilityActionsnotfollowedupPoorprocessmeasuresUnethicalpracticesAdverseeventFailuretomeetregulatorycompliance可能后果資產(chǎn)流失公司資源被誤用

壞帳1.3公司資產(chǎn)沒有很好管理1.1信息慢，不準(zhǔn)1.2不合規(guī)PoorcreditcontrolchangesinbusinesslawchangesintaxlawAssetregister/managementLowliquidityDebtcollectionCorruptionFraudNonexistentemployees,suppliers.Deliveries,customers,expensesCustoms&exciseLongcashtocashcycleDataandinformationmaintenanceInaccurateprojectcostingPoorprojectcostcontrolBudgetprocess/controlForecastaccuracyLostsales-tendersCostsofmaterialsnotunderstoodbyusersPayroll/Pensions-contractorsSupportofbusinessDecisionmakingDivisionofdutiesUnderinsuredTheftorassetsusedfornonbusinessuse財(cái)務(wù)MonthlyclosingStocktakingaccuracyShareserviceInventorycontrolShareserviceShareservice供給－方案CriticalParametersnotunderstood可能后果供給能力不能滿足需求物料、人無法完成生產(chǎn)方案由于加班造成本錢增加外包效勞造成本錢增加2.3供給、訂單能力沒有平衡，或不能滿足本錢、效勞要求2.1客戶要求沒有轉(zhuǎn)為生產(chǎn)指令2.2不清楚供給能力DemandnotlevelledBottlenecksnotidentified,managedLongleadtimesPlansnotbasedondemonstratedcapacitymaterialsHigh/lowinventoryForecastdemandnotVisible/highlyvariableLongleadtimesPatient,DoctorHospitalLogistics,Wholesaler,RetailerBrandstrategyPromotionsCSAsServicelevelsNotagreedDisruptive/UnsuccessfultendersInflexiblesupplyToohigh/lowContingencystocks/safetystocklevelsHighovertimeInaccurateBoMFinishedgoods,WIPWriteoffsStockoutsUnsupportedplansBOMrationalisationNoscenarioplanningSourcechanges(SUPPLIER)IncreasingcomplexityProductmixInsufficientcapacityHighutilisation可能后果產(chǎn)品質(zhì)量差造成返工、召回不合規(guī)造成不好的政府關(guān)系：產(chǎn)品收回、推遲批準(zhǔn).改進(jìn)措施沒有效果造成本錢提高.3.1產(chǎn)品質(zhì)量和效勞差3.2不合規(guī)

PoorvalidationLowquality/highvariability ofmaterialDeviationfromSOPRework

Insufficientknowledge

Poorqualityculture/leadershipdoesnotputqualityfirstCriticaltoqualityparametersnotunderstoodEquipmentfailurePoormaterialsTrainingSOPnot‘inuse’

SOPsSpecs,MethodsToomanyOutofdatepoorInadequateresource

Specificationfailure3.3質(zhì)量根底流程SloworincorrectBatchreleaseSloworpoorCAPAsPoordocumentcontrolNonapprovalofnewproductAdverseauditsorinspectionsComplaintsRecallsFailedorwrongmaterialusedPPRs–poorqualitydoesnotimproveprocesscapabilityValidation-highcost/statusnotmaintainedUncontrolledchangestomaterial,process,equipmentProductnotmadeinlinewithfilingDeviationsnotrootcausedQMSinplace–notinuseSlowfeedbackwhenprocessMovingoutofcontrollimits質(zhì)量環(huán)境EnergyusageUseofnon-sustainableresourcesNewlegislationegcarbontaxWastemanagementReduce,Reuse,recycle,WaterusageEmissionsAirWaterHazardousmaterialsinformationContaminationGroundwaterLandAsbestosPCBsRadiationOdoursNoiseFirewater….EnvironmentalaccidentsBiodiversityLandusageErosion,infringementofhistoricareas,WildlifeSafety

Accidents:-atwork,travellingAlcohol/drugabuse4.2&4.3健康平安Stress/PoorworklifebalanceHighAbsenceAbsenceprocessProtectiveclothingPoorErgonomicsandJobdesignEquipmentnotused/PoorPoorsafetyAuditprocessPoor5S/housekeepingHighSoundlevelsPoorLightingAirqualityInfectiousdiseaseFlu

Insufficientknowledge

PoorEHSculture/leadershipdoesnotputEHSaspriority

SOPsSpecs,MethodsInadequateresourceAdverseauditsorinspectionsToomanyOutofdatepoor4.1不合規(guī)EHS可能后果

工傷事故不合規(guī)造成不好的政府關(guān)系風(fēng)險(xiǎn)評估:收集相關(guān)歷史數(shù)據(jù)＋當(dāng)前控制評估可能后果和可能的發(fā)生頻率評估風(fēng)險(xiǎn)重要性和優(yōu)先性影響可能性評估編號流程風(fēng)險(xiǎn)名稱風(fēng)險(xiǎn)描述影響后果財(cái)務(wù)供應(yīng)EHSQA人員持續(xù)改進(jìn)當(dāng)前控制措施嚴(yán)重性1-5可能性1-5風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值更新日期上報(bào)風(fēng)險(xiǎn)所有者分險(xiǎn)處理嚴(yán)重性

1-5可能性1-5風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值降到行動狀態(tài)、歷史風(fēng)險(xiǎn)評估后果嚴(yán)重性評估-財(cái)務(wù):potentialconsequences當(dāng)同一風(fēng)險(xiǎn)造成不同的后果，選高分potentialconsequencesWhenoneriskhasdifferentlevelsconsequences,goforthehigherone后果嚴(yán)重性評估-供給:potentialconsequencesWhenoneriskhasdifferentlevelsconsequences,goforthehigherone后果嚴(yán)重性評估-質(zhì)量:potentialconsequencesWhenoneriskhasdifferentlevelsconsequences,goforthehigherone后果嚴(yán)重性評估-人員probabilityofoccurrence可能性評估風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值優(yōu)先性高(Red):riskindexvalueinrange10-25+catastrophicrisks中度優(yōu)先(Amber):riskindexvalueinrange5-9低優(yōu)先(Green):riskindexvalueinrange1-4

風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值=后果嚴(yán)重性x

發(fā)生后果可能性向上匯報(bào):2級-工廠級別和工廠以上級別渠道:從部門向工廠匯報(bào)：每月管理會從工廠向總部匯報(bào)：月報(bào)和風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)匯報(bào)消除評估+修改和制定風(fēng)險(xiǎn)消除方案:影響可能性評估編號流程風(fēng)險(xiǎn)名稱風(fēng)險(xiǎn)描述影響后果財(cái)務(wù)供應(yīng)EHSQA人員持續(xù)改進(jìn)當(dāng)前控制措施嚴(yán)重性1-5可能性1-5風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值更新日期上報(bào)風(fēng)險(xiǎn)所有者分險(xiǎn)處理嚴(yán)重性

1-5可能性1-5風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值降到行動狀態(tài)、歷史消除評估修改和制定風(fēng)險(xiǎn)消除方案紅色風(fēng)險(xiǎn)必須有風(fēng)險(xiǎn)消除方案，目的至少是將風(fēng)險(xiǎn)由紅色降為黃色黃色風(fēng)險(xiǎn)必須有風(fēng)險(xiǎn)消除方案，目的至少是將風(fēng)險(xiǎn)由黃色降為綠色綠色風(fēng)險(xiǎn)不用有進(jìn)一步的整改行動，但必須記錄，并且下一輪風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)重新評估到.如何風(fēng)險(xiǎn)后果到達(dá)嚴(yán)重程度〔5分〕，盡管可能性為罕見，必要在《持續(xù)運(yùn)營方案》中考慮消除評估+修改和制定風(fēng)險(xiǎn)消除方案:指定專人負(fù)責(zé)(accountable)重要風(fēng)險(xiǎn)(redandamber)必須是部門負(fù)責(zé)人重大風(fēng)險(xiǎn)必須準(zhǔn)備STP-每月在部門會議上評估然后，重新評估風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值(Consequence,Likelihood,RiskIndexValue)日期題目形勢目標(biāo)建議狀態(tài)GivereasonforescalationEnsureSTPisstandalone(i.e.itmakessenseonitsown)Specifywhattheissue/opportunityisSpecifytheriskofdoingnothingSpecifywhatyouwanttoachieveSpecifyhowyouwillmeasurethatyouhaveachieveditEstimateanticipatedbenefitsDefinewhatwillbedone,bywhom,andbywhenEstimatecostsandresourcesrequiredSpecifythescopeoftheproposalandimpactSpecifywhatagreement/supportfromimpactedgroupsisneededorobtained原因Reason:問題Issue/可能性O(shè)pportunity:如果什么都不做風(fēng)險(xiǎn)是什么Riskofdoingnothing:目的Toachieve:衡量Measure:利益Benefits:什么What:誰Who:何時(shí)When:成本資源Costsandresources:范圍和影響Scopeandimpact:Agreement/supportfromimpactedgroups:實(shí)施方案通過工程管理的方式對風(fēng)險(xiǎn)消除行動方案進(jìn)行管理依據(jù)方案對進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)控和審核CAPA監(jiān)控系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)評估消除評估修改和制定風(fēng)險(xiǎn)消除計(jì)劃實(shí)施計(jì)劃觸發(fā)審核和監(jiān)控內(nèi)部觸發(fā)外部觸發(fā)公司內(nèi)部審計(jì)發(fā)現(xiàn)的不符合項(xiàng)新法規(guī)、新藥典來自產(chǎn)品事故審核委員會的要求來自于供應(yīng)商、分銷商的變更（組織結(jié)果，所有者，財(cái)務(wù)，質(zhì)量法規(guī)）新產(chǎn)品，包括：新文號的申請政府檢查的重要不符合項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)移公眾觀念的變化組織結(jié)構(gòu)變更新技術(shù)出現(xiàn)定期產(chǎn)品回顧中的重大發(fā)現(xiàn)召回和重大產(chǎn)品事故的原因分析重大投資新廠房、擴(kuò)建供應(yīng)鏈變更，分銷商、供應(yīng)商風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)評估消除評估修改和制定風(fēng)險(xiǎn)消除計(jì)劃實(shí)施計(jì)劃觸發(fā)審核和監(jiān)控當(dāng)任何觸發(fā)點(diǎn)出現(xiàn)，必須馬上更新風(fēng)險(xiǎn)記錄清單(riskregister)May2007GSKBS觸發(fā)點(diǎn)----重大變更組織/人員Organization/People流程Process流程描述ProcessDescription

ProcessSOPTrainingKPIRiskRespMaterial職責(zé)描述JobDescriptions人員目標(biāo)PeopleObjectives變更Change[QA027]原因Trigger

(項(xiàng)目Project,偏差Deviation,

審計(jì)發(fā)現(xiàn)Auditfinding,市場需求MarketRequest,數(shù)據(jù)分析KPIAnalysis,新機(jī)器Newmachine,…)分類Classification(R1,R2,Eng,Doc…)做Go/不做NoGo展開Roll-out結(jié)束Closure變更Change[沒有SOPnoSOP]原因Trigger

重組Re-organization,

離職Departure,

入職Arrival,

升職Promotion,…[QA002]操作Activity“靜態(tài)Static”“動態(tài)Dynamic”審核和監(jiān)控:每月通過整合風(fēng)險(xiǎn)臺帳，更新風(fēng)險(xiǎn)記錄清單每月在部門會議中審核回憶通過”KPI監(jiān)控”來監(jiān)控整改前后的工藝流程的表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)評估消除評估修改和制定風(fēng)險(xiǎn)消除計(jì)劃實(shí)施計(jì)劃觸發(fā)審核和監(jiān)控總結(jié):LinemanagementOtherfunctions(audits…)LinemanagementLinemanagementLinemanagementLinemanagementOtherfunctionsListofrisksAssessedRisksPrioritizedsignificantrisksDecisiontocontinue,revise,orcreatemitigationplanRiskMitigationPlanMajormilestonesanddatesEvidenceofcomplianceExceptionReportsandSuccesses結(jié)果工具BrainstormingISHIKAWASupplychainriskmatrixValueStreammapping/IPOSWOTRiskChecklists

FMEA5by5RiskindexmatrixRAGPotentialproblemanalysisSTPSTPACM-projectmanagementCAPAsystemN/A風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)評估消除評估修改和制定風(fēng)險(xiǎn)消除計(jì)劃實(shí)施計(jì)劃觸發(fā)審核和監(jiān)控職責(zé)2、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個(gè)簡單的列表失控工藝調(diào)查常見問題□是□否是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否認(rèn)期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時(shí)對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？3、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過程圖配料g未料沸螣床枯燥器包衣壓片包裝

磁別離造粒過篩

過篩Air空氣Scale魚骨圖的定義:1953年，日本管理大師石川馨先生所提出的一種把握結(jié)果〔特性〕與原因〔影響特性的要因〕的極方便而有效的方法，故名“石川圖”。因其形狀很像魚骨，是一種發(fā)現(xiàn)問題“根本原因”的方法，是一種透過現(xiàn)象看本質(zhì)的分析方法，也既稱為“魚骨圖”或者“魚刺圖”。問題的特性總是受到一些因素的影響，我們通過頭腦風(fēng)暴法找出這些因素，并將它們與特性值一起，按相互關(guān)聯(lián)性整理而成的層次清楚、條理清楚，并標(biāo)出重要因素的圖形就叫“特性要因圖”、“因果圖”。頭腦風(fēng)暴法〔BrainStorming——BS〕：一種通過集思廣益、發(fā)揮團(tuán)體智慧，從各種不同角度找出問題所有原因或構(gòu)成要素的會議方法。BS有四大原那么：嚴(yán)禁批評、自由奔放、多多益善、搭便車。4、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖〔魚刺圖〕魚骨圖的作用:魚骨圖是一個(gè)非定量的工具，它可以幫助我們找出引起問題(最終問題陳述所描述的問題)潛在的根本原因。它可以由工程小組或者和那些實(shí)際上關(guān)心工程流程的人員一起完成。它使我們問自己：問題為什么會發(fā)生……使工程小組聚焦于問題的原因，而不是問題的病癥。能夠集中于問題的實(shí)質(zhì)內(nèi)容，而不是問題的歷史或不同的個(gè)人觀點(diǎn)。使組員了解工程小組在圍繞某個(gè)問題時(shí)產(chǎn)生的集體智慧和意見，有助于找到有效的解決方案。魚骨圖的三種類型各要素與特性值間不存在原因關(guān)系，而是結(jié)構(gòu)構(gòu)成團(tuán)系。魚頭在右，特性值通常以“為什么……”來寫。整理問題型

原因型對策型魚頭在左，特性值通常以“如何提高/改善……”來寫。什么是6M測量6M方法物料機(jī)械人力環(huán)境ManpowerMachineryMaterialsMethodsMeasurementMother-nature魚骨圖的根本結(jié)構(gòu)特性/結(jié)果人測環(huán)法機(jī)料中間原因萬事皆有因:問題無時(shí)無刻不在我們周圍。問題是我們的朋友，但是它是大多數(shù)人不愿意碰到的朋友。我們需要持著找朋友的態(tài)度來找出問題發(fā)生的原因?？紤]對特性影響的大小，和對策的可能性，深究要因〔不一定是最后的要因〕。追查要因的時(shí)候，要由全員討論決定。分析的步驟:因果分析是一種小組技巧，其根本程序：(1)確定問題或特性(2)確定主要問題的類別(3)根據(jù)原因類別,確定中間原因(4)確定最有可能的原因(5)采取改正措(6)用實(shí)驗(yàn)證明分析的要點(diǎn):⑴、確定大要因(大骨)時(shí)，現(xiàn)場作業(yè)一般從“人機(jī)料法環(huán)”著手，管理類問題一般從“人事時(shí)地物”層別，應(yīng)視具體情況決定；⑵、大要因必須用中性詞描述(不說明好壞)，中、小要因必須使用價(jià)值判斷(如……不良)；⑶、腦力激蕩時(shí)，應(yīng)盡可能多而全地找出所有可能原因，而不僅限于自己能完全掌控或正在執(zhí)行的內(nèi)容。對人的原因，宜從行動而非思想態(tài)度面著手分析；⑷、中要因跟特性值、小要因跟中要因間有直接的原因——問題關(guān)系，小要因應(yīng)分析至可以直接下對策；⑸、如果某種原因可同時(shí)歸屬于兩種或兩種以上因素，請以關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)者為準(zhǔn)(必要時(shí)考慮三現(xiàn)主義：即現(xiàn)時(shí)到現(xiàn)場看現(xiàn)物，通過相對條件的比較，找出相關(guān)性最強(qiáng)的要因歸類。)⑹、選取重要原因時(shí)，不宜超過7項(xiàng)，且應(yīng)標(biāo)識在最末端原因。魚骨圖繪圖過程B、畫出大骨，填寫大要因

A、填寫魚頭〔按為什么不好的方式描述〕，畫出主骨要點(diǎn)：繪圖時(shí)，應(yīng)保證大骨與主骨成60度夾角，中骨與主骨平行

D、用特殊符號標(biāo)識重要因素

C、畫出中骨、小骨，填寫中小要因

繪制魚骨圖應(yīng)注意的事項(xiàng):要把握腦力激蕩法的原那么，讓所有成員表達(dá)心聲：列出的要因要給予層別化。繪制時(shí)，重點(diǎn)應(yīng)放在為什么會有這樣的原因，并依照5W1H的方法。1.WHAT做什么去除不必要部門和動作,改善對象是什么？改善目的是什么？是否無其他可做？應(yīng)該做些什么？2.WHERE何地改變場所或場所的組合，作業(yè)或作業(yè)者的方向是否在正確狀態(tài)？為什么在那地方做？在何處做才是效率最高？3.WHEN何時(shí)改變發(fā)生的時(shí)間、時(shí)期或順序。為何在那時(shí)做？是否在別的時(shí)間做更有利？4.WHO何人人的組合或工作的分擔(dān)，重新加以檢查討論。為何要這個(gè)人做？是否有可以做的更好的人？5.HOW如何做改變方法或步驟，使所需人力更減少，熟練度較低，使用費(fèi)用更低的方法。為何要這么做？有無其他可替代的更好的方法？6.WHY為何將所有的事情懷疑一次，把上面的5個(gè)質(zhì)問，均用WHY來商討，并找出最好的改善方案。為何要照目前的工作方式進(jìn)行？有無其他任何補(bǔ)充和改變可以更好？片子硬度干燥磨粉造粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進(jìn)料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗eRPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)5、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析〔FMEA〕工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴(yán)重性潛在原因發(fā)生概率現(xiàn)有控制可控制性優(yōu)先數(shù)職責(zé)與目標(biāo)日期采取措施后嚴(yán)重性發(fā)生概率可檢測性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制活動效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來識別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù)失敗模式和影響分析評估工藝可能的失敗模式及其對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能可能的影響總結(jié)主要的失敗模式導(dǎo)致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式，就可以用降低風(fēng)險(xiǎn)來消除、降低或控制潛在的失敗FMEA模式依賴于對產(chǎn)品和工藝的理解失敗模式和影響分析可能的應(yīng)用領(lǐng)域可以用FMEA將風(fēng)險(xiǎn)按優(yōu)先次序進(jìn)行排序，并用它監(jiān)督風(fēng)險(xiǎn)控制活動的有效性FMEA可用于設(shè)備和設(shè)施，也可用于分析生產(chǎn)操作及其對產(chǎn)品和工藝的影響 -能識別系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié)/操作 -FMEA的輸出/結(jié)果可作一個(gè)根底，指導(dǎo)設(shè)計(jì)、進(jìn)一步分析或資源的調(diào)配例：無菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評估第一步：風(fēng)險(xiǎn)評估影響因素：物料，器具，每個(gè)生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料…..風(fēng)險(xiǎn)分析:各因素的風(fēng)險(xiǎn)程度如何風(fēng)險(xiǎn)評價(jià):確定主要的風(fēng)險(xiǎn)第二步:風(fēng)險(xiǎn)控制第三步:定期回憶FMEA矩陣法風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生幾率嚴(yán)重程度可預(yù)知性各種原輔料微生物狀況3513X5X1＝15中等風(fēng)險(xiǎn)中間產(chǎn)品存放時(shí)間1511X5X1＝5低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)：(1~8),中等風(fēng)險(xiǎn)(8~36)，高風(fēng)險(xiǎn)(36~125).定性分級風(fēng)險(xiǎn)因子嚴(yán)重性（Severity）發(fā)生率（Ocurrence）可檢測性Detecion高不利事件的影響很嚴(yán)重經(jīng)常發(fā)生幾乎無法檢測到制品的失效中不利事件的影響為中偶爾會發(fā)生經(jīng)由管理手段可以檢測到過程失控低不利事件的影響為低很少發(fā)生過程失效很明確無菌工藝風(fēng)險(xiǎn)評估模型參考編號#工藝步驟操作單元不良事件SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR西林瓶凍干后壓蓋的風(fēng)險(xiǎn)評估Ref工藝步驟/操作單元不良事件SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR1打開凍干柜直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤，轉(zhuǎn)移托盤至壓蓋機(jī)并轉(zhuǎn)載進(jìn)壓蓋機(jī)中缺少無菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M中見過程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序(確認(rèn)研究中應(yīng)指出這個(gè)點(diǎn)是工藝失敗的一個(gè)潛在的危險(xiǎn)點(diǎn)HH無(t原因發(fā)生但不容易發(fā)現(xiàn))在壓蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%機(jī)械膠塞檢測裝置(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))HMLM2a重新設(shè)計(jì)處理系統(tǒng)以杜絕該原因再次發(fā)生(這個(gè)改變將會減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn))HLMM2b結(jié)合措施#2和#2aHLLL西林瓶凍干后壓蓋的風(fēng)險(xiǎn)評估Ref#SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3aH在壓蓋時(shí)膠塞被擠走.(典型的在壓蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序s(原因識別)HH無(被擠出的膠塞可能重新裝置在壓蓋過程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會被發(fā)現(xiàn))升級壓蓋機(jī)的控制改進(jìn)壓蓋的控制程序控制抓緊力度和壓蓋壓力除去原因HLHM3b對真空進(jìn)行檢測(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn))HMLM打開困難生產(chǎn)配方工藝蓋瓶包裝穩(wěn)定性太緊供應(yīng)缺陷固化老化或和或或不匹配變更閉合力矩并定期校驗(yàn)TakayoshiMatsumura,EisaiCo6、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：故障樹分析潛在的應(yīng)用領(lǐng)域建立到達(dá)故障根本原因的途徑調(diào)查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因確保所預(yù)期的改善將會系統(tǒng)解決，并且不會導(dǎo)致其它問題發(fā)生評價(jià)多因素如何影響的設(shè)定問題7、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)〔HACCP)意見監(jiān)測關(guān)鍵控制點(diǎn)系統(tǒng)如果關(guān)鍵控制點(diǎn)失控，可能的糾正措施保存記錄固定調(diào)整參數(shù)用設(shè)備（自動調(diào)整）《含量均一性造出范圍批記錄功能有片重、薄厚與硬度用設(shè)備（自動調(diào)整自動剔除批記錄+/-10%中間控制重量壓力拒絕自動剔除控制圖分析批記錄必須穩(wěn)定性放行限度穩(wěn)定性研究臨界限度穩(wěn)定性研究在生產(chǎn)中優(yōu)化中間控制外觀調(diào)整機(jī)器參數(shù)批記錄潛在的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)τ谖锢怼⒒瘜W(xué)和生物災(zāi)害〔包括微生物污染〕有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識別及管理工藝被充分理解來支持關(guān)鍵控制〔關(guān)鍵參數(shù)/變量〕識別在制造過程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)置關(guān)鍵控制點(diǎn)(CCP):某一步驟。可對此進(jìn)行控制，對防范和消除藥品質(zhì)量危害或?qū)⑵浣抵量山邮芩街陵P(guān)重要。關(guān)鍵限度:區(qū)分可接受性和不可接受性的一項(xiàng)指標(biāo)。偏差:未滿足關(guān)鍵限度要求。危害:藥品生產(chǎn)、控制及配送過程中發(fā)生的任何可能造成不良健康影響的情況。危害分析:收集、評估危害信息的過程，應(yīng)在HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn))方案中進(jìn)行規(guī)定。HACCP原那么1.危害分析2.確定關(guān)鍵控制點(diǎn)〔CCPs〕3.確立限度4.監(jiān)控CCPs5.糾正措施6.確認(rèn)HACCP7.文件HACCP實(shí)施步驟組建HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn))團(tuán)隊(duì)描述產(chǎn)品、工藝明確使用目的建立流程圖現(xiàn)場確認(rèn)流程圖與每個(gè)步驟相關(guān)的所有可能危害的列表〔原理1〕確定關(guān)鍵控制點(diǎn)〔CCP〕關(guān)鍵控制點(diǎn)〔原理2〕確立每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的關(guān)鍵限度〔原理3〕對每個(gè)CCP〔關(guān)鍵控制點(diǎn)〕建立監(jiān)控體系〔原理4〕建立糾正措施〔原理5〕建立確認(rèn)程序〔原理6〕建立文件及記錄保存體系〔原理7〕八、制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)機(jī)定期風(fēng)險(xiǎn)管理區(qū)域工藝產(chǎn)品活動年度的風(fēng)險(xiǎn)管理方案與控制

不定期風(fēng)險(xiǎn)管理變更控制偏差處理客戶投訴新建設(shè)施、新購置設(shè)備程序設(shè)計(jì)---作為相關(guān)流程支持性依據(jù)〔一〕生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用驗(yàn)證使用最接近極端的情況來確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度〔如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法〕確定后續(xù)工作程度〔如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證〕對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過程中取樣與檢驗(yàn)評估生產(chǎn)過程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度〔如：受控的情況下減少測試〕。結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來評估和過程分析技術(shù)〔PAT〕的使用提供依據(jù)。〔二〕質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原那么來確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異〔如：冷鏈管理〕帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標(biāo)結(jié)果在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。再試驗(yàn)期/失效期對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進(jìn)行評估。關(guān)于國家藥品不良反響監(jiān)測中心藥品和醫(yī)療器械不良反響事件收集、分析、評價(jià)，上市后風(fēng)險(xiǎn)與效益的綜合評價(jià)藥品和器械上市后監(jiān)督管理的技術(shù)支撐機(jī)構(gòu)之一九、現(xiàn)狀挑戰(zhàn)展望

1989-199910個(gè)省目前〔2007〕31個(gè)省+解放軍中心+新疆建設(shè)兵團(tuán)+計(jì)生委監(jiān)測中心局部省市已建立了地、縣級中心或監(jiān)測點(diǎn)監(jiān)測體系的不斷完善程序與時(shí)限要求藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營企業(yè)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)新的/嚴(yán)重的

15天死亡及時(shí)≤15天其他的每季度省級中心國家中心新的/嚴(yán)重的3天其他的每季度

當(dāng)?shù)谾DA/衛(wèi)生廳局新的死亡的SFDA/MOHWHO建立覆蓋全國范圍的藥品不良反響監(jiān)測的網(wǎng)絡(luò)體系，深入探索藥品不良反響