風(fēng)濕病和骨質(zhì)疏松癥

關(guān)于風(fēng)濕病和骨質(zhì)疏松癥定義繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP)主要是指由于風(fēng)濕性疾病或者治療風(fēng)濕性疾病藥物等產(chǎn)生的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。第2頁,共42頁，星期六，2024年，5月繼發(fā)骨質(zhì)疏松的常見風(fēng)濕病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡強(qiáng)直性脊柱炎幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病第3頁,共42頁，星期六，2024年，5月骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制Shun-ichiHarada,etal.Nature,2003,423:349-355第4頁,共42頁，星期六，2024年，5月OC在風(fēng)濕病繼發(fā)OP的地位RAJRASpAsSLEGCOC活化骨質(zhì)疏松第5頁,共42頁，星期六，2024年，5月OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)：抑制破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）分化和增加骨密度。NF-κB受體活化因子配體(receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL)：被OC識別并通過該分子與成骨/基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生作用，促進(jìn)OC分化成熟，活化OC，增強(qiáng)OC功能，促進(jìn)骨吸收。NF-κB受體活化因子(receptoractivatorofNF-κB,RANK)：與RANKL結(jié)合，介導(dǎo)OC的分化成熟。第6頁,共42頁，星期六，2024年，5月OPG系統(tǒng)與OC分化WilliamJB,etal.Nature,2003,423:337-342第7頁,共42頁，星期六，2024年，5月風(fēng)濕病中影響OC活化的細(xì)胞因子促進(jìn)OC活化：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-α，PTHrP，PGE2，M-CSF抑制OC活化：IFN-γ、IFN-α/β，IL-18第8頁,共42頁，星期六，2024年，5月細(xì)胞因子對OPG系統(tǒng)的影響促進(jìn)RANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-1，IL-11，IL-17，TNF-α，PGE2，PTHrP促進(jìn)OPG表達(dá)抑制RANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-12，IL-18，TGF-β第9頁,共42頁，星期六，2024年，5月RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn)RA是臨床引起骨質(zhì)疏松最常見的風(fēng)濕性疾病關(guān)節(jié)局部骨破壞關(guān)節(jié)周圍骨損傷全身性骨量減少第10頁,共42頁，星期六，2024年，5月RA患者與同年齡性別正常人骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)比較WFLEMS,etal.AnnRheumDis1998;57:325-327第11頁,共42頁，星期六，2024年，5月關(guān)節(jié)局部的骨損傷與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)滑膜襯里浸潤大量表達(dá)RANKL的細(xì)胞,破壞

OPG系統(tǒng)的平衡炎癥細(xì)胞浸潤，分泌大量影響OPG系統(tǒng)進(jìn)而促進(jìn)OC活化的細(xì)胞因子RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制第12頁,共42頁，星期六，2024年，5月TNF-α可通過OPG系統(tǒng)影響OC功能

第13頁,共42頁，星期六，2024年，5月IL-1增強(qiáng)TNF-α對OPG系統(tǒng)的作用第14頁,共42頁，星期六，2024年，5月IL-17介導(dǎo)的骨損傷與OPG系統(tǒng)相關(guān)第15頁,共42頁，星期六，2024年，5月其他細(xì)胞因子對OPG系統(tǒng)的影響IL-7增加T細(xì)胞RANKL的表達(dá)IL-18增加OB譜系OPG表達(dá)，減少RANKL

表達(dá)，抑制OC的分化和功能PTH誘導(dǎo)OB譜系表達(dá)RANKL，減少OPG的表達(dá)，從而經(jīng)由OPG系統(tǒng)調(diào)控OC功能RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn)第16頁,共42頁，星期六，2024年，5月RA關(guān)節(jié)周圍骨損傷多發(fā)生在與炎癥關(guān)節(jié)毗鄰的松質(zhì)骨；早期活動(dòng)性RA骨轉(zhuǎn)換增加，炎癥控制后可以緩解；導(dǎo)致RA患者全身骨骨量丟失的因素：年齡，體重指數(shù)，絕經(jīng)狀態(tài)，運(yùn)動(dòng)減少，疾病活動(dòng)，激素的抗風(fēng)濕治療RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)第17頁,共42頁，星期六，2024年，5月未使用激素治療的RA患者其骨形成減少是引起全身骨量減少的主要原因疾病活動(dòng)和長期使用激素引起全身骨量減少的原因是起骨吸收增加RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)第18頁,共42頁，星期六，2024年，5月

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是一種炎癥性的脊柱及關(guān)節(jié)病變,可累及骶髂關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)及脊柱。起止點(diǎn)炎癥骨髓水腫骨侵蝕和軟骨的破壞退變的纖維軟骨替代骨性強(qiáng)直;髖關(guān)節(jié)軟骨破壞致殘

炎性骨破壞是關(guān)節(jié)畸形強(qiáng)直的始動(dòng)環(huán)節(jié)，有效阻止骨質(zhì)破壞是控制AS病情發(fā)展，保護(hù)關(guān)節(jié)功能,防止致殘的關(guān)鍵。

第19頁,共42頁，星期六，2024年，5月

骨吸收骨形成破骨細(xì)胞過度成熟、活化關(guān)節(jié)骨侵蝕、局部或全身的骨量減少AS發(fā)生骨破壞的機(jī)制第20頁,共42頁，星期六，2024年，5月強(qiáng)直性脊柱炎(AS)病人骨形成標(biāo)志物——

OPG水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11第21頁,共42頁，星期六，2024年，5月JRA繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)早期表現(xiàn)骨損傷的JRA與嚴(yán)重的多關(guān)節(jié)炎疾病密切相關(guān)骨損傷的形式表現(xiàn)多樣：關(guān)節(jié)局部侵蝕，關(guān)節(jié)周圍骨量減少，全身性骨質(zhì)疏松OPG系統(tǒng)的異常介導(dǎo)了JRA的骨質(zhì)疏松第22頁,共42頁，星期六，2024年，5月SpAs繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)SpAs引起的脊柱骨質(zhì)疏松可單獨(dú)出現(xiàn)，并且可能是骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直的征兆；脊柱骨質(zhì)疏松多發(fā)生于脊柱強(qiáng)直之前，提示炎癥損傷比制動(dòng)作用更為重要；第23頁,共42頁，星期六，2024年，5月SpAs繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)與RA不同，骨重建異常是SpAs的發(fā)病特點(diǎn)。；與附著點(diǎn)周圍的骨形成增加相矛盾的是全身性骨量減少（脊柱更為明顯），全身性骨量減少可發(fā)生于疾病早期；骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與疾病活動(dòng)無明顯相關(guān)性；第24頁,共42頁，星期六，2024年，5月SLE繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)不是局部的骨損傷，而是全身性的骨量減少，多數(shù)SLE患者都有

BMD減少，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍；SLE骨量丟失的主要因素：系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，活動(dòng)減少，營養(yǎng)因素，藥物治療；SLE患者細(xì)胞因子的水平和骨破壞的關(guān)系目前尚不清楚。第25頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoidinducedosteoporosis,GIOP)：是指由于長期大量使用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。第26頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP

骨質(zhì)疏松是最常見的藥物相關(guān)的骨質(zhì)疏松發(fā)生于任何年齡，性別和種族使用激素長期治療的患者中有百分之五十可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松骨折和/或者骨壞死第27頁,共42頁，星期六，2024年，5月是最常見的藥物性骨病,其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松而居第三位與使用劑量和使用時(shí)間相關(guān)發(fā)展迅速，在首次接受激素治療3個(gè)月內(nèi)即可觀察到明顯的骨量減少小劑量的GC（強(qiáng)的松大于等于5mg/d）即可導(dǎo)致骨量減少直接導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)度增加GIOP發(fā)生特點(diǎn)第28頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者第29頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者第30頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP的使用劑量與骨折風(fēng)險(xiǎn)GC使用劑量椎骨骨折髖骨骨折<2.5mg/d1.61.02.5-7.5mg/d2.61.8>7.5mg/d5.22.3與正常人相比GC使用劑量與發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)度第31頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP發(fā)生機(jī)制糖皮質(zhì)激素性激素合成和分泌↑鈣重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑鈣吸收↓吞噬↑代謝↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨質(zhì)疏松第32頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP發(fā)生機(jī)制GCOPGRANKLOC活性第33頁,共42頁，星期六，2024年，5月診斷方法美國內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)推薦（實(shí)驗(yàn)室檢查）：1.常規(guī)檢查血鈣、磷，肌苷，肝功能，血常規(guī)，睪丸酮（男性），25-（OH）-D，TSH；2.根據(jù)病史和體檢情況的附加檢查：24小時(shí)尿鈣，血、尿蛋白電泳，免疫球蛋白定量，PTH，24小時(shí)尿腎上腺皮質(zhì)激素，抗球蛋白；3.其他檢查：血清纖維蛋白溶酶、尿N－甲基組胺；4.必要時(shí)進(jìn)行骨活檢。第34頁,共42頁，星期六，2024年，5月診斷方法雙能X線檢測BMD正常：T值<-1骨量減少：T值<-1～-2.5骨質(zhì)疏松：T值<-2.5第35頁,共42頁，星期六，2024年，5月繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法一般治療：鈣劑維生素D

運(yùn)動(dòng)第36頁,共42頁，星期六，2024年，5月繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法藥物治療抑制骨吸收雙膦酸鹽降鈣素性激素替代補(bǔ)腎中藥第37頁,共42頁，星期六，2024年，5月繼發(fā)于風(fēng)濕病OP治療方法藥物治療促進(jìn)骨形成他汀類藥物氟化物甲狀旁腺素補(bǔ)腎中藥第38頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP治療方法

GIOP預(yù)防和治療指南

指南加拿大（2002）美國（2001）英國（1998）

預(yù)防<3個(gè)月7.5mg/d*計(jì)劃使用3個(gè)月5mg/d*6個(gè)月7.5mg/d*

治療>3個(gè)月7.5mg/d*3個(gè)月5mg/d*6個(gè)月15mg/d**等于或相當(dāng)于強(qiáng)的松使用劑量第39頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP治療方法藥物臨床應(yīng)用評價(jià)

預(yù)防治療雙膦酸鹽利塞膦酸鹽批準(zhǔn)批準(zhǔn)GIOP一線治療藥物阿侖膦酸鹽未批準(zhǔn)批準(zhǔn)研究支持對GIOP的治療激素替代療法雌激素未批準(zhǔn)未批準(zhǔn)缺乏對GIOP治療的資料睪酮未批準(zhǔn)未批準(zhǔn)可聯(lián)合雙膦酸鹽治療性腺機(jī)能減退同時(shí)接受大量

GC治療患者降鈣素未批準(zhǔn)未批準(zhǔn)不建議作為GIOP的預(yù)防用藥第40頁,共42頁，星期六，2024年，5月GIOP治療方法藥物效應(yīng)尺度（95％CI）BMD增加值％維生素D0.46（0.27，0