吸入麻醉藥是保護(hù)腦還是傷害腦

吸入麻醉藥是保護(hù)腦還是損害腦？湖南省臨床麻醉中心湖南省麻醉臨床醫(yī)療技術(shù)研究中心中南大學(xué)麻醉醫(yī)學(xué)研究所中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院徐軍美

美國(guó)醫(yī)生節(jié)：3月30日1842年3月30日全世界第一例全身麻醉（LONG）

吸入麻醉藥僅僅只有麻醉作用？起初認(rèn)為，吸入麻醉藥僅具有麻醉作用（1846年，麻省總醫(yī)院），且可以快速、完全的消失。

但后來(lái)研究表明，吸入麻醉藥還有其他的、甚至是長(zhǎng)久的效應(yīng)：1、臟器保護(hù)效應(yīng)（1984年,氟烷）。2、臟器損傷效應(yīng)（近幾年，被發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損害）。

可能存在副作用

可能存在長(zhǎng)效作用為何產(chǎn)生非麻醉作用？吸入麻醉藥對(duì)腦有什么作用？保護(hù)缺血再灌注腦腦保護(hù)作用腦損傷作用損害老年腦損害小兒腦吸入麻醉藥保護(hù)缺血再灌注腦的機(jī)制吸入麻醉藥保護(hù)缺血再灌注腦的機(jī)制吸入麻醉藥保護(hù)缺血再灌注腦的機(jī)制

吸入麻醉藥都可降低大腦代謝率，減少缺血腦組織的能量消耗，增加了腦組織對(duì)缺血的耐受能力。吸入麻醉藥保護(hù)缺血再灌注腦的機(jī)制腦組織缺血缺氧和血糖供應(yīng)不足時(shí)神經(jīng)細(xì)胞外谷氨酸堆積，谷氨酸可刺激AMPA和NMDA受體過(guò)度興奮，使鈣離子大量?jī)?nèi)流，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)毒性。吸入麻醉藥抑制（興奮性的）AMPA和NMDA受體，激活（抑制性的）GABA受體，降低了神經(jīng)興奮性，從而降低興奮性神經(jīng)毒性。吸入麻醉藥保護(hù)缺血再灌注腦的機(jī)制急性腦組織缺血后，兒茶酚胺的快速釋放可能加速腦組織的損傷。而吸人麻醉藥可減少血液中兒茶酚胺的釋放，有利于神經(jīng)元的保護(hù)。吸入麻醉藥保護(hù)缺血再灌注腦的機(jī)制①促進(jìn)ATP敏感性鉀通道開(kāi)放②降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度③減少ROS釋放④促進(jìn)NO表達(dá)⑤激活MAPK、PKB/AKt、HIF-1α受體、核因子κB減少細(xì)胞凋亡⑥吸入麻醉藥對(duì)發(fā)育中腦的損傷損傷表現(xiàn)：腦神經(jīng)元廣泛凋亡、神經(jīng)炎癥、影響神經(jīng)元生成、突觸形成及膠質(zhì)細(xì)胞成熟。海馬突觸功能下降和長(zhǎng)期學(xué)習(xí)記憶損害。神經(jīng)毒性的決定因素：腦神經(jīng)的發(fā)育階段，吸入麻醉藥的應(yīng)用濃度和時(shí)間。發(fā)育中腦組織生理特點(diǎn)1）神經(jīng)元的發(fā)育機(jī)制是先形成大量的神經(jīng)元前體，根據(jù)細(xì)胞外神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子量及突觸功能是否正常建立，決定神經(jīng)元的存在與否。2）神經(jīng)遞質(zhì)在這一時(shí)期起到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用，GABA及NMDA能夠作為趨化劑，引導(dǎo)神經(jīng)元的遷移、分化。神經(jīng)發(fā)育自然凋亡有兩個(gè)階段：第一次在中胚期，主要用于控制神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量。第二次是在分化的神經(jīng)細(xì)胞之間建立突觸聯(lián)系時(shí)，其持續(xù)時(shí)間在嚙齒類(lèi)為出生后的1-14天，在人類(lèi)主要為妊娠期的后3個(gè)月到出生后一歲前，在青春期還有第二次突觸加速生成。神經(jīng)元發(fā)育存在階段性吸入麻醉藥改變了腦細(xì)胞分化的內(nèi)環(huán)境1）抑制AMPA和NMDA受體，促進(jìn)GABA受體激活：在發(fā)育時(shí)的腦組織，都會(huì)引起神經(jīng)元凋亡及興奮性毒性。2）引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌不足，或在不同腦區(qū)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌紊亂。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不管增加還是減少，均會(huì)通過(guò)不同途徑啟動(dòng)凋亡。吸入麻醉藥改變了腦細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1）影響線(xiàn)粒體功能：吸入麻醉藥長(zhǎng)時(shí)間暴露，可以開(kāi)放mPTP,升高ROS，降低BCL-2水平，誘導(dǎo)凋亡。2）吸入麻醉藥長(zhǎng)時(shí)間暴露，能使細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)紊亂，引起鈣超載。3）神經(jīng)炎癥反應(yīng)：異氟醚促使致炎性細(xì)胞因子釋放，如TNFα、IL-6、IL-1β4）其他，升高PKCα、p-JNK等。吸入麻醉藥對(duì)發(fā)育中腦毒性分子機(jī)制總圖術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指麻醉手術(shù)后患者記憶力、抽象思維及定向力等方面的障礙，同時(shí)伴有社會(huì)活動(dòng)能力的減退，即人格、社交能力和技能的改變。吸入麻醉藥與老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙老年腦組織生理特點(diǎn)：腦容量降低、血腦屏障損壞、神經(jīng)元生長(zhǎng)能力降低。常常并存心腦血管疾病。β-淀粉樣蛋白聚集神經(jīng)突觸功能障礙Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡抗凋亡及自噬能力降低吸入麻醉藥致POCD機(jī)制1）吸入麻醉藥促進(jìn)β淀粉樣蛋白聚集2）影響海馬功能：海馬是腦內(nèi)與學(xué)習(xí)和短期記憶有關(guān)的重要結(jié)構(gòu)，吸入麻醉藥可能通過(guò)干擾海馬的正常功能而影響短期記憶。3）神經(jīng)的炎性反應(yīng)在神經(jīng)退行性變和POCD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，臨床濃度的吸入麻醉藥能夠提高神經(jīng)元中炎癥因子含量，AD轉(zhuǎn)基因的小鼠腦增加更明顯。4）影響中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)：中樞膽堿能系統(tǒng)在學(xué)習(xí)、記憶、注意力等認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。地氟醚選擇性結(jié)合M1受體，低劑量時(shí)促進(jìn)信號(hào)傳遞，高劑量時(shí)抑制信號(hào)傳遞；七氟醚劑量依賴(lài)性的抑制M1和M3受體；異氟醚作用于M3受體。吸入麻醉藥致POCD機(jī)制個(gè)人想法臨床影響因素太多，求助于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)手段？技術(shù)水平？檢測(cè)指標(biāo)？其它條件？種族差異----動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)芊裰苯佑糜谌藛?？保護(hù)：30min;損害：2h,4h,6h,8h20—22月的老齡鼠VS70歲的老年人（840月）在時(shí)間上：動(dòng)物1uVS人40u；保護(hù)：15-30minVS600-1200min（10-20h）損害：2hVS80h,4hVS160h,6hVS240h,8hVS320h假設(shè)吸入1-2MAC麻醉藥80小時(shí)（3天8h），后果如何？！吸入麻醉藥對(duì)腦存在雙重作用的原因分析

1）吸入麻醉藥的保護(hù)效應(yīng)和損傷作用的發(fā)生，與用藥濃度大小、時(shí)間長(zhǎng)短及應(yīng)用時(shí)腦的狀況有關(guān)的。

2）保護(hù)作用實(shí)際是吸入麻醉藥引起了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的輕度變化，從而激發(fā)細(xì)胞進(jìn)行適應(yīng)性變化，最終維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)吸入麻醉藥的刺激長(zhǎng)期、大量存在時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，而損傷細(xì)胞功能。3）細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)如：ROS、Ca2+、NO、低氧誘導(dǎo)因子以及細(xì)胞的病理生理過(guò)程如：炎癥、凋亡都是具有兩面性的，隨著其水平或程度不同或細(xì)胞所處環(huán)境不同而起到保護(hù)或者損傷作用。ROS雙重作用低濃度ROS，是重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，如神經(jīng)元中ROS的存在可以促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞向神經(jīng)元的分化。高濃度ROS，則可以通過(guò)從脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA奪取電子，而破壞細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)、影響蛋白功能及損壞細(xì)胞的遺傳物質(zhì)。吸入麻醉藥可以促進(jìn)ROS的小量釋放，并作為第二信使激發(fā)細(xì)胞的保護(hù)效應(yīng)，最終可減少臟器損傷后ROS的大量釋放。長(zhǎng)期大量應(yīng)用吸入麻醉藥可產(chǎn)生ROS大量蓄積，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生直接損害。吸入麻醉藥濃度和持續(xù)時(shí)間的不同，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度不同，介導(dǎo)的效應(yīng)不同：保護(hù)或損傷。

Ca2+雙重作用Ca2+在神經(jīng)細(xì)胞的正常功能中起關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。胞漿Ca2+超載可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷、死亡：①氧自由基生成增加②NO過(guò)度生成③激活Ca2+依賴(lài)性蛋白水解酶④激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶⑤破壞線(xiàn)粒體NO的雙重作用神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NO參與神經(jīng)突觸可塑性及NMDA受體功能的調(diào)節(jié)。過(guò)多的NO促進(jìn)胞內(nèi)Ca2+池釋放Ca2+；另一方面它與氧自由基產(chǎn)生反應(yīng)形成對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有高度損傷作用的物質(zhì)。細(xì)胞ATP降低存在雙重作用輕微ATP生成減少，能夠開(kāi)放mitoKATP通道，產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)。吸入麻醉藥應(yīng)用時(shí)間和濃度的增加，使糖酵解產(chǎn)生的ATP不能代償氧化磷酸化受抑制所致的ATP減少時(shí)，細(xì)胞會(huì)處于低能高酸狀態(tài)，導(dǎo)致?lián)p傷。NF-κB的激活存在雙重作用NF-κB不但可激活炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)缺血/再灌注損傷。NF-κB也可以激活許多抗凋亡及促生存基因的表達(dá)，是IPC延遲性保護(hù)作用所必需的。吸入麻醉藥腦雙重作用機(jī)制總結(jié)吸入麻醉藥濃度、時(shí)間內(nèi)穩(wěn)態(tài)輕度破壞ROSCa2+ATP正常機(jī)體適應(yīng)性反應(yīng)mitoKATP開(kāi)放、HIF、NO、ATP

NF-κB正常機(jī)體恢復(fù)自穩(wěn)態(tài)自適應(yīng)期間，發(fā)生缺血再灌注及炎癥性類(lèi)疾?。罕Ｗo(hù)老年人機(jī)體適應(yīng)能力不足可能產(chǎn)生損傷小兒腦發(fā)育特殊時(shí)期，神經(jīng)發(fā)育的的微環(huán)境破壞：可能產(chǎn)生損傷內(nèi)穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重破壞ROSCa2+ATP對(duì)各年齡段的機(jī)體均可能產(chǎn)生損傷吸入麻醉藥在臨床上的作用怎樣？保護(hù)作用，弱損害作用，證據(jù)不足吸入麻醉藥腦雙重作用的臨床啟示2）充分重視全麻藥對(duì)小兒及老年腦功能的可能影響，加強(qiáng)相關(guān)臨床研究，并改進(jìn)全麻策略，降低全麻藥可能存在的毒性。1）吸入麻醉藥（包括大部分具有臟器保護(hù)作