2015制藥用水驗(yàn)證方案

驗(yàn)證方案

驗(yàn)證項(xiàng)目名稱制藥用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證方案頁次：1/17

驗(yàn)證方案編號分類廠房與設(shè)施驗(yàn)證

起草人日期年月日

Xxxx審核日期

Xxxx審核日期

Xxxx審批日期

XXXXX批準(zhǔn)日期

增加微生物警戒限度、糾偏限度分析評價

修改內(nèi)容

修改原因藥品質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）要求

修改人修改時間

目錄

1.引言

1.1概述

L2驗(yàn)證目的

1.3驗(yàn)證職責(zé)

L4制藥用水系統(tǒng)描述

1.5驗(yàn)證文件

2.驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)

3.制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測計(jì)劃

4.驗(yàn)證的實(shí)施及結(jié)果評價

4.1生活飲用水的驗(yàn)證

4.2純化水的驗(yàn)證

4.3注射用水的驗(yàn)證

5.制藥用水的驗(yàn)證總結(jié)及建議

TOBISHI廠房與設(shè)施驗(yàn)證頁次：2/17

TOBISHI廠房與設(shè)施驗(yàn)證頁次：3/17

1.引言

1.1概述：

1.1.1公司藥品（注射劑）生產(chǎn)所使用的制藥用水是由B區(qū)一層水處理間的水系統(tǒng)生

產(chǎn)，此水系統(tǒng)包括純化水系統(tǒng)和注射用水及純蒸汽系統(tǒng)。

1.1.2水系統(tǒng)是完成安裝及IQ、OQ、PQ后，為針劑車間常年提供制藥用水，每年按

規(guī)定的監(jiān)測計(jì)劃進(jìn)行監(jiān)測及驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行再驗(yàn)證工作，證明了該系統(tǒng)運(yùn)行是穩(wěn)定的,

能夠提供質(zhì)量合格的制藥用水。

1.1.3此次水系統(tǒng)的驗(yàn)證是為生產(chǎn)車間長期供水情況下而提出的長期考察方案。在注

射劑生產(chǎn)的同時，按預(yù)定的監(jiān)測計(jì)劃對水系統(tǒng)各使用點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測，確認(rèn)符合標(biāo)準(zhǔn)要

求。

L2驗(yàn)證目的：確認(rèn)純化水系統(tǒng)、注射用水及純蒸汽系統(tǒng)是否符合GMP要求，考察系統(tǒng)

的生產(chǎn)運(yùn)行及質(zhì)量監(jiān)測狀況，對增加的警戒限度、糾偏限度進(jìn)行確認(rèn)，保證系統(tǒng)可以長

期穩(wěn)定的按照工藝要求提供合格制藥用水。

1.3驗(yàn)證職責(zé)：

驗(yàn)證負(fù)責(zé)人員起草驗(yàn)證方案。

驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)驗(yàn)證的實(shí)施。

質(zhì)量管理部驗(yàn)證管理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案，并對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評價。

1.4制藥用水系統(tǒng)描述：

生產(chǎn)廠家：

安裝位置：

1.4.1純化水系統(tǒng)：

概述：XXXXXXXXXX

水處理系統(tǒng)，它的核心是R0反滲透和EDI電除鹽設(shè)備以及前預(yù)處理系統(tǒng)，淡水產(chǎn)

出能力為3噸/小時，主要為制水間的蒸儲水機(jī)制備注射用水和純蒸汽提供原料水，

也為生產(chǎn)車間、質(zhì)檢化驗(yàn)室、動物室和科研實(shí)驗(yàn)室等提供清洗和實(shí)驗(yàn)用純化水，生

產(chǎn)車間采用循環(huán)供水。本設(shè)備采用西門子PLC控制，HITECK觸摸屏操作，正常情

況下運(yùn)行自動操作程序，也可以手動操作。

1）純化水系統(tǒng)主要流程為：

|加鹽

飲用水一多介質(zhì)過濾器一活性炭過濾器一軟化器-5阿1精密過濾器二R0反滲透一

TOBISHI廠房與設(shè)施驗(yàn)證頁次：4/17

NaOH加藥裝置

EDI電除鹽一純化水儲罐一254nm紫外燈照射殺菌一0.22um過濾器一各使用點(diǎn)一純化

水儲罐

2）純化水制備工藝管理控制要點(diǎn)：

A.純化水制備輔助系統(tǒng)要求：壓縮空氣壓力：不小于0.5Mpa；飲用水壓力：

3bar?4bar。

B.多介質(zhì)過濾：開關(guān)機(jī)原水（飲用水）自動反洗2min,定期手動清洗。

C.活性炭過濾：開關(guān)機(jī)自動反洗2min,定期手動清洗?；钚蕴窟^濾器應(yīng)定期

純蒸汽滅菌（115C,lOmin）。非連續(xù)生產(chǎn)，根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃在開始供水前滅菌，連續(xù)

生產(chǎn)每月滅菌一次。

D.軟化：經(jīng)活性炭過濾的水流入軟化柱進(jìn)行水質(zhì)除鹽軟化。

E.反滲透：軟化后的水經(jīng)過5陽1過濾器，被送入反滲透膜內(nèi)，產(chǎn)水電導(dǎo)小于

7.04s/cm。

F.EDI：淡水進(jìn)水壓力不得大于0.4Mpa。電導(dǎo)小于1.ONs/cm,否則進(jìn)行藥劑清

洗。

G.254nm紫外燈照射殺菌和過濾：純化水儲罐中的水由供水泵送出，依次254nm

紫外燈和0.221im過濾器：供生產(chǎn)各使用點(diǎn)及蒸儲水機(jī)，并回流回純化水儲罐。

?在正式供水前，應(yīng)在0.22口m過濾器后的取樣口取樣化驗(yàn)并合格。

H.質(zhì)檢、科研清洗器具用水：另一管道供水，經(jīng)lum過濾器和0.221im過濾器

送至各使用點(diǎn)。

I.非生產(chǎn)期間運(yùn)行操作：

1）停產(chǎn)期間，如果停機(jī)時間較短，系統(tǒng)應(yīng)每7天運(yùn)行60分鐘以上，以防止微生

物污染。

2）停產(chǎn)時間較長時（兩個月以上），應(yīng)對反滲透膜進(jìn)行化學(xué)清洗并充滿保護(hù)液。

注意：系統(tǒng)處于自動狀態(tài)時，不得開啟手動開關(guān)，反之亦然。

I.質(zhì)量控制：

?制水崗：制水崗純化水取水口取樣，項(xiàng)目包括：電導(dǎo)率、酸堿度、氨鹽，生產(chǎn)

用水時電導(dǎo)率每一小時記錄一次，其它項(xiàng)目每二小時化驗(yàn)一次；

?質(zhì)量控制部門：生產(chǎn)前制水崗取樣口按《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，合格

后才能生產(chǎn)使用，生產(chǎn)過程中，每周全項(xiàng)檢驗(yàn)一次。

TOBISHI廠房與設(shè)施驗(yàn)證頁次：5/17

1.4.2注射用水及純蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)

制備的注射用水是為生產(chǎn)車間藥品制造提供藥液配制及容器、設(shè)備清洗用水。制備

的純蒸汽是為生產(chǎn)車間設(shè)備、容器、衣物及其他物品滅菌使用。

系統(tǒng)為意大利STILMAS公司生產(chǎn)的四效蒸儲水機(jī)HPMS504S及循環(huán)系統(tǒng)，主要設(shè)備還

包括注射用水儲罐、循環(huán)泵（兩臺一用一備），將水送至6個用水點(diǎn)：1#注射液車間洗

瓶室、2#清洗消毒室、3#注射液車間二層配液室、4#B級區(qū)滅菌室，5#乳劑三層清洗滅

菌室、6#乳劑三層配制室，未使用的水流回儲罐。

1）注射用水及純蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)工藝過程：

A.貯罐內(nèi)純化水經(jīng)供水泵送入蒸儲水機(jī)內(nèi)，經(jīng)過預(yù)加熱器加熱進(jìn)入一級蒸發(fā)器，

被工業(yè)蒸汽加熱，一部份變成純蒸汽，一部份流入下一級蒸發(fā)器繼續(xù)加熱蒸發(fā)；

B.二、三、四級蒸發(fā)器內(nèi)加熱源為上級蒸發(fā)器產(chǎn)生的純蒸汽，這些純蒸汽在加熱純

化水的同時被冷凝成注射用水，流入預(yù)熱器，然后進(jìn)入終端熱交換器，一同流入注射用

水儲罐。

C.根據(jù)不同的設(shè)定，可以控制注射用水生產(chǎn)、純蒸汽生產(chǎn)或二者同時生產(chǎn)模式。制

備純蒸汽時，壓力在2bar?4bar時各用汽點(diǎn)便可正常使用。

D.注射用水進(jìn)入儲水罐，當(dāng)液位高于低液位時，啟動一臺循環(huán)水泵，系統(tǒng)開始循環(huán),

循環(huán)過程中注射用水水溫設(shè)定在80~85c（回水溫度不得低于70C）,電導(dǎo)率保持

在lNs/cm以下。

E.各個用水點(diǎn)可根據(jù)需要，通過設(shè)定，取用35?80℃任意水溫下的注射用水。

F.工藝過程詳見注射用水及純蒸汽生產(chǎn)生產(chǎn)工藝流程圖

2）注射用水及純蒸汽制備工藝管理控制要點(diǎn)：

A.注射用水及純蒸汽制備輔助系統(tǒng)要求：

?壓縮空氣壓力：3bar~6bar；

?純化水壓力：1.6bar~2.2bar；

,冷卻水壓力：3bar?4bar；

,工業(yè)蒸汽壓力：4bar?8bar

B.系統(tǒng)的滅菌：每次正式生產(chǎn)供水前，循環(huán)系統(tǒng)須進(jìn)行兩次來滅菌，第一次滅菌后把

滅菌水排掉，再蒸新水進(jìn)行第二次滅菌，把滅菌水排掉，再蒸新水，方可80~85℃循環(huán)使

用。整個生產(chǎn)周期結(jié)束后，再進(jìn)行一個滅菌處理，把滅菌水排掉，整個循環(huán)系統(tǒng)密閉，停

止運(yùn)行。

C.注射用水的電導(dǎo)率應(yīng)在1Us/cm以下，蒸儲水機(jī)出水溫度介于75~97℃。

TOBISHI廠房與設(shè)施驗(yàn)證頁次：6/17

D.質(zhì)量控制：

?制水崗：制水崗注射用水取樣口取樣，項(xiàng)目包括：電導(dǎo)率、pH值、氨鹽生產(chǎn)用水時電

導(dǎo)每一小時記錄一次，其它項(xiàng)目每二小時化驗(yàn)一次；

?質(zhì)量控制部門：生產(chǎn)前各取水口取樣，項(xiàng)目包括：關(guān)鍵取水口如制水崗、清洗、洗瓶

按《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，其它取樣口進(jìn)行部份項(xiàng)目檢驗(yàn)，合格后才能生產(chǎn)使用，

生產(chǎn)過程中，對關(guān)鍵取水口、關(guān)鍵項(xiàng)目按監(jiān)測規(guī)定頻次進(jìn)行監(jiān)測，制水崗取樣口每周全項(xiàng)

檢驗(yàn)一次。

1.5驗(yàn)證文件

2.驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)

2.1生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)：生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006和飲用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

菌落總數(shù)警戒限度：50CFU/ml,糾偏限度：80CFU/mL

2.2純化水標(biāo)準(zhǔn)：

在《中國藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加“細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目”。

TOBISHI廠房與設(shè)施驗(yàn)證頁次：7/17

項(xiàng)目名稱內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

［性狀］本品為無色的澄清液體；無臭，無味。

［檢查］

酸堿度應(yīng)符合規(guī)定

硝酸鹽應(yīng)符合規(guī)定(0.000006%)

亞硝酸鹽應(yīng)符合規(guī)定(0.000002%)

氨應(yīng)符合規(guī)定(0.00003%)

電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定

總有機(jī)碳不得過0.50mg/L

不揮發(fā)物每100ml中遺留殘?jiān)坏眠^1mg

重金屬應(yīng)符合規(guī)定(0.00001%)

細(xì)菌內(nèi)毒素每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU

微生物限度細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不得過100個

密閉保存。

［貯藏］

微生物警戒限度：30CFU/ml,糾偏限度：50CFU/ml

2.3注射用水標(biāo)準(zhǔn)：

在《中國藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加“不溶性粒子數(shù)項(xiàng)目”。

項(xiàng)目名稱內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

［性狀］本品為無色的澄明液體；無臭，無味。

［檢查］

pH值應(yīng)為5.0~7.0o

氨應(yīng)符合規(guī)定(0.00002%)

硝酸鹽應(yīng)符合規(guī)定(0.000006%)

亞硝酸鹽應(yīng)符合規(guī)定(0.000002%)

電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定

總有機(jī)碳不得過0.50mg/L

不揮發(fā)物每100ml中遺留殘?jiān)坏眠^1mg

重金屬應(yīng)符合規(guī)定(0.00001%)

細(xì)菌內(nèi)毒素每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU

微生物限度細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個

不溶性粒子數(shù)每1ml中不得過20個(10口m以上的粒子)

每1ml中不得過2個(25um以上的粒子)

［貯藏］密閉保存。

微生物警戒限度：5CFU/ml,糾偏限度：8CFU/ml

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3.制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測計(jì)劃

3.1生活飲用水：按長期監(jiān)測計(jì)劃方案，由北京市海淀區(qū)疾病預(yù)防控制中心（或豐臺區(qū)）

根據(jù)生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006進(jìn)行檢測，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。

測定次數(shù)為每季度送檢一次，取每年度連續(xù)三?四次的檢測數(shù)據(jù)。

3.2純化水和注射用水：

3.2.1每一年度由于針劑車間按間竭式進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)，所以在每個生產(chǎn)周期內(nèi)應(yīng)按“制藥

用水系統(tǒng)監(jiān)控管理程序”規(guī)定周期、頻次取樣進(jìn)行監(jiān)測，對純化水和注射用水的質(zhì)量進(jìn)行

長期考察，特別是在純化水系統(tǒng)進(jìn)行更換后，監(jiān)測是否影響水的質(zhì)量。監(jiān)測計(jì)劃具體實(shí)施

按每一周期生產(chǎn)質(zhì)量工作計(jì)劃確定的日期、項(xiàng)目對純化水和注射用水進(jìn)行監(jiān)測。重點(diǎn)對制

水崗總?cè)∷诤鸵粋€生產(chǎn)周期內(nèi)各關(guān)鍵用水點(diǎn)長期監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行考察評價：生產(chǎn)時制水崗

取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)檢測；各關(guān)鍵用水點(diǎn)在生產(chǎn)過程中使用情況進(jìn)行全項(xiàng)檢測，考察

至少一年三次生產(chǎn)的監(jiān)測數(shù)據(jù)；其它用水點(diǎn)如針劑車間配制室、滅菌室、乳劑車間配制室

注射用水只限用于衛(wèi)生清潔，只進(jìn)行個別項(xiàng)如微生物限度監(jiān)測。

工藝用水取樣口名稱監(jiān)測項(xiàng)目監(jiān)測頻次檢測部門

制水崗取水口全項(xiàng)生產(chǎn)時每周一次QC

純化水三層車間清洗室全項(xiàng)、部分項(xiàng)

生產(chǎn)前、使用時監(jiān)測QC

等取水口目

制水崗取水口全項(xiàng)生產(chǎn)時每周一次QC

針劑車間清洗消

全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時監(jiān)測QC

毒室取水口

針劑車間洗烘室

全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時監(jiān)測QC

取水口

注射用水乳劑車間清洗室

全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時監(jiān)測QC

取水口

針劑車間滅菌室、

微生物限度生產(chǎn)前監(jiān)測QC

配制室取水口

乳劑車間配制室

微生物限度生產(chǎn)前監(jiān)測QC

取水口

4.驗(yàn)證的實(shí)施及結(jié)果評價

4.1生活飲用水的驗(yàn)證

4.1.1目的：

為了掌握制備純化水原水水質(zhì)的狀況，以符合生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn)，掌握因季節(jié)性

TOBISHI廠房與設(shè)施驗(yàn)證頁次：9/17

變化引起的原水水質(zhì)的變化情況。

4.1.2控制標(biāo)準(zhǔn)

生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006和飲用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

4.1.3采樣地點(diǎn)

生活飲用水集水箱（低位水箱）出水口

4.1.4采樣方法和程序

用清潔的具塞錐形瓶，使用待檢飲用水清洗2~3次，每次采集水量大約1升，或

根據(jù)區(qū)防疫站的要求取樣。

4.1.5測定內(nèi)容及次數(shù)

由北京市海淀區(qū)疾病預(yù)防控制中心（或豐臺區(qū)）根據(jù)生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn)GB

5749-2006進(jìn)行檢測，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。

測定次數(shù)為每季度送檢一次，取每年度連續(xù)三?四次的檢測數(shù)據(jù)。

4.1.6評價方法

A.測定點(diǎn)的監(jiān)測值符合要求時，判定為合格。

B.以趨勢圖來考察季節(jié)性變化是否引起監(jiān)測值出現(xiàn)異常變動的情況。

C.當(dāng)發(fā)生測定點(diǎn)監(jiān)測值不合格時的處理方法：

?調(diào)查并查明原因，并迅速采取措施處理，防止相同情況發(fā)生。

?屬集水箱等清潔處理問題的，管理負(fù)責(zé)人提出警告，應(yīng)重新清潔。

?重新取樣測定，確認(rèn)測定值是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)方可放行使用。

?將所采取的措施進(jìn)行相關(guān)記錄并填寫偏差處理記錄。

4.1.7驗(yàn)證結(jié)果及評價

A.按照生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)，一般每次共檢測29項(xiàng)：其中理化指標(biāo)26項(xiàng)，微生物指

標(biāo)3項(xiàng)。

分類項(xiàng)目

碑、汞、渾濁度、鎘、銘（六價）、硝酸鹽氮、氨氮、亞硝

酸鹽氮、耗氧量、硒、pH值、氯化物、總硬度、鐵、鎰、

理化指標(biāo)

銅、鉛、色度、揮發(fā)性酚類化合物、肉眼可見物、臭和味、

硫酸鹽、氟化物、氧化物、鋁

微生物指標(biāo)菌落總數(shù)、總大腸菌群、耐熱大腸菌群

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B.26項(xiàng)理化指標(biāo)及3項(xiàng)微生物指標(biāo)及驗(yàn)證重點(diǎn)考察的項(xiàng)目及限度、檢驗(yàn)結(jié)果:

考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果

肉眼可見物無

臭和味無異臭、異味

氨氮（mg/L）<0.5

亞硝酸鹽氮<1

（mg/L）

耗氧量（mg/L）<3

硝酸鹽氮（mg/L）<10

汞(mg/L)W0.001

渾濁度（NTU）W1

鎘(mg/L)W0.005

銘（六價）（mg/L）<0.05

硒(mg/L)W0.01

pH值6.5-8.5

氯化物（mg/L）<250

總硬度（mg/L）<450

鐵(mg/L)<0.3

鎰(mg/L)<0.1

銅(mg/L)<1.0

鉛(mg/L)W0.01

色度（度）<15

鋅(mg/L)<1.0

揮發(fā)類酚類化合物W0.002

（mg/L）

硫酸鹽（mg/L）<250

氟化物（mg/L）<1.0

氟化物（mg/L）<0.05

鋁(mg/L)<0.2

神(mg/L)W0.01

耐熱大腸菌群不得檢出

（MPN/100ml）

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總大腸菌群不得檢出

(MPN/100mL)

菌落總數(shù)W100

(CFU/mL)

警：50；糾：80

最終判定

取樣日期

報(bào)告書編號

C.評價及結(jié)論

實(shí)施人：日期

審核人：日期

4.2純化水的驗(yàn)證

4.2.1目的：

為了向蒸儲水機(jī)和各使用點(diǎn)提供合格純化水，除對電導(dǎo)率、酸堿度、TOC化

學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測控制外，還要對微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)進(jìn)行檢測，以符

合生產(chǎn)工藝要求。

4.2.2控制標(biāo)準(zhǔn)

《中國藥典》2010版純化水標(biāo)準(zhǔn)，純化水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

微生物警戒限度：30CFU/ml,糾偏限度：50CFU/ml

4.2.3制水崗制備純化水的操作控制

?嚴(yán)格按純化水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制備純化水；

?對運(yùn)行及監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確記錄

4.2.4采樣地點(diǎn)

?制水崗純化水取水口

?關(guān)鍵用水點(diǎn)取水口(如乳劑車間清洗室純化水取水口)

4.2.5采樣方法和程序

先放水，排除管道內(nèi)積存死水，用清潔的具塞錐形瓶，使用待檢驗(yàn)純化水清洗2~3

次后，采集大約1升純化水用于化學(xué)檢測；用高壓蒸汽滅菌的具塞錐形瓶采集大約

TOBISHI廠房與設(shè)施驗(yàn)證頁次：12/17

250毫升純化水，用于細(xì)菌總數(shù)的檢測；用經(jīng)250C,1小時干熱處理的具塞錐形瓶

采集大約50毫升純化水，用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測。詳見制藥用水取樣規(guī)程。

檢驗(yàn)程序按照純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn)。

4.2.6測定內(nèi)容及次數(shù)

詳見《純化水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)》、《純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》

生產(chǎn)過程中，純化水系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行，制水崗取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)檢測；乳劑

車間清洗室純化水取水口等關(guān)鍵用水點(diǎn)在生產(chǎn)過程中根據(jù)使用情況進(jìn)行全項(xiàng)或部

分檢測，制水崗取水口每個周期考察三批或三批以上，每年度連續(xù)三?四組的檢測

數(shù)據(jù)進(jìn)行長期考察分析。

4.2.7評價方法

A.按照中國藥典2010版二部和企業(yè)內(nèi)控純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

測定點(diǎn)的監(jiān)測值符合要求時，判定為合格。

B.依據(jù)一個生產(chǎn)周期內(nèi)（大約三周）制水崗取水口和使用點(diǎn)的監(jiān)測數(shù)據(jù)比較，分

析評價使用點(diǎn)純化水的水質(zhì)和制水崗取水口的水質(zhì)無明顯差異，均能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要

求（只有用水點(diǎn)生產(chǎn)使用并監(jiān)測時進(jìn)行此項(xiàng)分析考察）。

C.依據(jù)一年度的監(jiān)測數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對制水崗取水口長期監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行考察分析，證

明因季節(jié)的變化引起的原水水質(zhì)的變化不影響出水的質(zhì)量。

制定警戒限度糾偏限度標(biāo)準(zhǔn)，能有效的控制純化水微生物負(fù)載在合格水平。

D.當(dāng)發(fā)生測定點(diǎn)監(jiān)測值不合格時的處理方法：

?調(diào)查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情況發(fā)生。

?屬于貯罐及管路清潔滅菌存在問題的，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人提出警告，重新清掃、

滅菌。

?重新測定，確認(rèn)測定值符合標(biāo)準(zhǔn)為止，方可放行使用。

?將所采取的措施進(jìn)行相關(guān)記錄并填寫偏差處理記錄。

4.2.8驗(yàn)證結(jié)果及評價

A.統(tǒng)計(jì)一個生產(chǎn)周期內(nèi)重要純化水取水口監(jiān)測數(shù)據(jù)，各取樣全檢三次數(shù)據(jù)進(jìn)行比

較分析。

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考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)制水崗取水口

性狀無色的澄清液體；

無臭，無味。

酸堿度應(yīng)符合規(guī)定

硝酸鹽0.000006%

亞硝酸鹽0.000002%

氨0.00003%

電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定

總有機(jī)碳不得過0.50mg/L

不揮發(fā)物100ml不得過Img

重金屬0.00001%

細(xì)菌內(nèi)毒素

小于0.25EU/ml

微生物限度不得過100CFU/ml

警限：30；糾限：50

最終判定

—

"土涉匕節(jié)口_

—

報(bào)告書編號一.

注：定量分析填寫數(shù)據(jù)，定性分析“表示合格，“義”表示不合格。

評價及結(jié)論：

實(shí)施人：日期

審核人：日期

B.依據(jù)一年度三?四次生產(chǎn)周期內(nèi)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對制水崗取水口長期監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)

行考察分析，定量分析數(shù)據(jù)作出圖表反映水質(zhì)指標(biāo)的波動趨勢：

考檢驗(yàn)結(jié)果

察

標(biāo)準(zhǔn)

項(xiàng)

目

性無色的澄

狀清液體；無

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臭，無味。

酸應(yīng)符合規(guī)

堿

度定

硝0.000006%

酸

土nT卜t

亞0.000002%

硝

酸

土rm卜

氨0.00003%

電應(yīng)符合規(guī)

導(dǎo)

率定

總不得過

有0.50mg/L

機(jī)

碳

不100ml不

揮得過Img

發(fā)

物

重0.00001%

金

屬

細(xì)小于0.25

菌EU/ml

內(nèi)

毒

素

微不得過100

生CFU/ml

物警限：30

限糾限：50

度

最

終

判

定

批X

號

報(bào)告書編號\

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注：定量分析填寫數(shù)據(jù)，定性分析表示合格，“X”表示不合格。

評價及結(jié)論：

實(shí)施人：日期

審核人：日期

4.3注射用水的驗(yàn)證

4.3.1目的：

為了保證使用點(diǎn)注射用水滿足生產(chǎn)工藝的要求，注射用水必須按照藥典標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)行全項(xiàng)檢測外，還要進(jìn)行不溶性粒子數(shù)的檢驗(yàn)，以保證各使用點(diǎn)注射用水的質(zhì)

量，保證滅菌用純蒸汽的質(zhì)量。

4.3.2控制標(biāo)準(zhǔn)

《中國藥典》2010版注射用水標(biāo)準(zhǔn)，注射用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

微生物警戒限度：5CFU/ml,糾偏限度：8CFU/ml

4.3.3制水崗制備注射用水的操作控制

?嚴(yán)格按蒸儲水機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制備注射用水；

?對運(yùn)行及監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確記錄

4.3.4采樣地點(diǎn)

?制水崗取樣口（全項(xiàng)）

?針劑車間洗烘室取水口（全項(xiàng)）

?針劑車間清洗消毒室取水口（全項(xiàng)）

?乳劑車間清洗室取水口（全項(xiàng)）

?針劑車間配制室、滅菌室取水口（微生物限度）

?乳劑車間配制室取水口（微生物限度）

4.3.5采樣方法和程序

先放水，排除管道內(nèi)積存死水。

A.化學(xué)檢測：用清潔的具塞錐形瓶，用待檢驗(yàn)注射用水清洗2~3次后，采集大約

1000ml注射用水。

B.細(xì)菌總數(shù)試驗(yàn)：使用經(jīng)過高壓蒸汽滅菌的250ml具塞錐形瓶，使用待檢驗(yàn)注射

用水清洗2~3次后，采集大約250ml注射用水。

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C.內(nèi)毒素試驗(yàn)：使用經(jīng)過250C,60分鐘干熱去除外源性細(xì)菌內(nèi)毒素的具塞錐形

瓶，采集大約50ml注射用水。

D.不溶性粒子試驗(yàn)：用清潔的專用取樣瓶，使用待檢驗(yàn)水清洗2~3次后采集大約

100ml注射用水。

詳見制藥用水取樣規(guī)程。

436測定內(nèi)容及次數(shù)

詳見《注射用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)》、《注射用水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》

每次生產(chǎn)過程中注射用水系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行（約三周），制水崗取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)

檢測，考察兩?三批；針劑車間清洗消毒室取水口、洗烘室取水口，乳劑車間清洗室

取水口在生產(chǎn)過程中根據(jù)使用情況進(jìn)行全項(xiàng)檢測，考察至少三批；其它用水點(diǎn)如針劑

車間配制室、滅菌室、乳劑車間配制室注射用水只進(jìn)行微生物限度考察。

4.3.7評價方法

A.按照中國藥典2010版二部和企業(yè)內(nèi)控的注射用水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。各測定

點(diǎn)的監(jiān)測值符合要求時，判定為合格。

B.依據(jù)一個生產(chǎn)周期內(nèi)（三周）制水崗取水口和使用點(diǎn)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，分析評價使

用點(diǎn)注射用水的水質(zhì)和制水崗取水口的水質(zhì)無明顯差異，均能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

C.依據(jù)