醫(yī)院培訓(xùn)課件：《胎兒染色體異常的超聲篩查》

胎兒染色體異常的超聲篩查

染色體異常是引起人類出生缺陷的主要原因，我國(guó)每年有相當(dāng)數(shù)量的21-三體（唐氏綜合癥）和其他染色體異常兒出生，給家庭、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)造成很大負(fù)擔(dān)。產(chǎn)前診斷技術(shù)的發(fā)展，已能在出生前檢出異常胎兒，但是目前常用的產(chǎn)前診斷方法，如羊膜腔穿刺、絨毛取樣、臍帶穿刺術(shù)等均屬于創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷技術(shù)，具有一定的并發(fā)癥及胎兒?jiǎn)适?；通過(guò)孕婦血清生化指標(biāo)篩查染色體異常雖然受到重視，但生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)容易受各種因素的影響，出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。超聲篩查以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，即操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)傷、可重復(fù)，是其他影像學(xué)方法所不能替代的?！斑z傳超聲學(xué)”（geneticsonography/geneticsonogram）已成為婦產(chǎn)科超聲領(lǐng)域的重要分支。超聲手段能夠在孕早期或中期發(fā)現(xiàn)一些染色體異常所致的畸形或相關(guān)征象，輔助篩查高危病例，通過(guò)介入性的產(chǎn)前診斷方法確診染色體畸形。一、染色體異常的超聲標(biāo)記除了常規(guī)的超聲檢查能夠發(fā)現(xiàn)的胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)畸形外，染色體異常胎兒由于早期出現(xiàn)一過(guò)性功能、代謝紊亂，累及淋巴、泌尿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起一些輕微病變或生理性異常延遲消失，可以通過(guò)超聲檢查出來(lái)，然后借助羊膜腔穿刺、絨毛取樣、臍帶穿刺術(shù)等介入性方法提取胎兒細(xì)胞后進(jìn)行染色體核型分析，從而確診染色體異常胎兒。常見(jiàn)的有關(guān)聲像和監(jiān)測(cè)指標(biāo)如下述。（一）頸項(xiàng)部透明層厚度（nuchaltranslucencythickness，NT)NT是指胎兒頸項(xiàng)背部皮膚層與筋膜層之間的軟組織的最大厚度。1．形成機(jī)理正常胚胎淋巴系統(tǒng)健全之前，少部分淋巴液聚集在頸部淋巴囊或淋巴管內(nèi)，形成頸項(xiàng)透明層，14周后淋巴系統(tǒng)發(fā)育完善，積聚的淋巴液迅速引流至頸內(nèi)靜脈，頸項(xiàng)透明層隨之迅速消失。無(wú)論是由于遺傳、解剖結(jié)構(gòu)還是感染的原因?qū)е铝馨凸芘c頸靜脈的相通延遲，都可能引起淋巴回流障礙，導(dǎo)致過(guò)多的淋巴液積聚在頸項(xiàng)部，從而出現(xiàn)透明層增厚，甚至到孕中期發(fā)展成囊狀淋巴管瘤（淋巴水囊瘤）。2．測(cè)量方法和要求（1）NT的檢查時(shí)間應(yīng)在妊娠10周至14周。（2）應(yīng)用的超聲探頭應(yīng)有較高的分辨力；測(cè)量時(shí)應(yīng)將圖像放大后辨認(rèn)，圖像上胎兒必須占據(jù)≥75%的畫面。（3）顯示胎體的正中矢狀切面，垂直皮膚測(cè)量皮膚與筋膜之間透明層的最寬距離，見(jiàn)圖1。（4）分清胎兒的皮膚和羊膜，此時(shí)期胎兒的枕部、背部常貼近羊膜，容易將羊膜誤為胎兒皮膚。觀察結(jié)果不滿意時(shí)，可等待胎兒運(yùn)動(dòng)后位置發(fā)生改變時(shí)再觀察。NT的測(cè)量方法頸項(xiàng)透明層增厚早期淋巴水囊瘤3．NT判斷標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)報(bào)道的判斷NT異常的方法有幾種，常用的判斷指標(biāo)為妊娠10~14周時(shí)，NT≥2.5mm視為異常；14~22周時(shí)，NT≥6mm視為異常。NT異常的判斷不但要結(jié)合孕周，還要考慮孕婦的年齡，若為高齡孕婦，年齡在35歲以上，異常值范圍應(yīng)該放寬。4．預(yù)測(cè)意義NT厚度與染色體異常的關(guān)系密切，NT異常者有10%合并染色體異常，主要為染色體非整倍體異常，包括21-三體、18-三體和X單體（45，XO），另外還有13-三體、15-三體、三倍體等。NT的增加還與非染色體異常的嚴(yán)重畸形及罕見(jiàn)綜合征有關(guān)，例如先天性心臟病、非免疫性水腫、頸部囊狀淋巴管瘤早期等，見(jiàn)圖2、圖3。但應(yīng)該注意的是，約80%～90%的NT異常胎兒是一過(guò)性病變，最后結(jié)果正常。早孕期及中孕初期常規(guī)檢查胎兒頸項(xiàng)部透明層厚度，不僅可篩選染色體異常，也可篩選心血管畸形。發(fā)現(xiàn)透明層增厚，除了建議檢查胎兒染色體核型外，對(duì)核型正常者，還需密切追蹤觀察，排除先天性心臟發(fā)育異常。據(jù)統(tǒng)計(jì)，透明層增厚的發(fā)生率約為5%，厚度大于3.5mm的發(fā)生率約為1%~2%，其中一半病例伴染色體異?；蛱ニ缹m內(nèi)，另一半中嚴(yán)重心臟畸形的發(fā)生率約為6%。（二）長(zhǎng)骨長(zhǎng)度以及與胎頭雙頂徑比值長(zhǎng)骨短被認(rèn)為是染色體異常的特征之一，尤其是21-三體綜合征，21-三體綜合征胎兒有19%表現(xiàn)股骨短小，28%肱骨短小。一般股骨不會(huì)有明顯短小，但小于相應(yīng)孕周的第5百分位數(shù)，其他生長(zhǎng)指標(biāo)在正常范圍。發(fā)現(xiàn)股骨短則21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是原來(lái)基礎(chǔ)的2.5倍。因而股骨和肱骨長(zhǎng)度測(cè)量被作為孕中期篩查指標(biāo)。雙頂徑（BPD）與股骨長(zhǎng)度（FL）的比值作為預(yù)測(cè)指標(biāo)意義更大，以1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為標(biāo)準(zhǔn)，可檢出54%~70%的21-三體綜合征胎兒。（三）腎盂擴(kuò)張（pyelectasis）正常胎兒在常規(guī)超聲檢查時(shí)，有時(shí)可見(jiàn)腎盂擴(kuò)張聲像，但在染色體異常胎兒中，早期腎盂積液擴(kuò)張發(fā)生率較高，有報(bào)道25%的21-三體兒超聲可檢出腎盂擴(kuò)張聲像，腎盂分離值在15~20周時(shí)≥4mm、20~30周≥5mm、30~40周≥7mm可能出現(xiàn)胎兒異常。Vergani發(fā)現(xiàn)，以妊娠14~22周≥4mm作標(biāo)準(zhǔn)，21-三體胎兒發(fā)生率為18.2%，而正常組僅2%。（四）心內(nèi)灶性強(qiáng)回聲（echogenic

intracardiac

focus,EIF)EIF為心臟四腔心圖像上、在一側(cè)心室腔的游離區(qū)域內(nèi)、相當(dāng)于心臟乳頭肌或腱索的點(diǎn)狀孤立灶性回聲，其回聲強(qiáng)度近似于胎兒骨骼（肋骨）的回聲強(qiáng)度，見(jiàn)圖4，可為單發(fā)也可多發(fā)，其產(chǎn)生可能與乳頭肌腱索炎癥有關(guān)。正常妊娠18~22周超聲顯示EIF的發(fā)生率為2%~5%，21-三體胎兒中出現(xiàn)率為16%~30%，13-三體兒出現(xiàn)率為39%。雙側(cè)心室均出現(xiàn)EIF時(shí)意義較大。EIF常伴有其它超聲異常，單獨(dú)出現(xiàn)這一聲像較少見(jiàn)，胎兒異常的機(jī)會(huì)少。關(guān)于EIF與染色體異常的關(guān)系有爭(zhēng)議。心內(nèi)灶性強(qiáng)回聲聲像（五）腸回聲增強(qiáng)（hyperechoicbowel）在無(wú)腹水時(shí)，胎兒腹腔內(nèi)高回聲結(jié)構(gòu)為腸道，當(dāng)腸回聲強(qiáng)度類似或高于周圍骨組織回聲時(shí)為回聲增強(qiáng)，見(jiàn)圖5?？稍谡Ｌ撼霈F(xiàn)，發(fā)生率為0.6%。其產(chǎn)生機(jī)制可能是由于染色體異常等原因引起腸系膜缺血、腸粘膜出血，加上胰酶、小腸消化酶缺乏，使腸內(nèi)糞便粘稠、積聚甚至鈣化，從而使腸回聲增強(qiáng)。據(jù)報(bào)道，有27%的染色體非整倍體胎兒出現(xiàn)腸回聲增強(qiáng)。由于判斷回聲增強(qiáng)程度常帶有主觀性，因此有人將回聲強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)：正?；芈暈?級(jí)，比髂嵴回聲低為Ⅰ級(jí)，等于髂嵴回聲為Ⅱ級(jí)，高于髂嵴回聲為Ⅲ級(jí)，隨級(jí)別增加，染色體三體兒的發(fā)生率增加。腸管回聲增強(qiáng)II級(jí)聲像（六）脈絡(luò)膜叢囊腫（choroidplexuscyst，CPC）脈絡(luò)膜叢囊腫的超聲表現(xiàn)見(jiàn)本章第二節(jié)。CPC可以在正常胎兒中出現(xiàn)，但在染色體異常的胎兒其發(fā)生率更高，尤其是21-三體綜合征胎兒，獨(dú)立存在CPC時(shí)，染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)是原來(lái)水平的1.5倍。（七）其它其他染色體異常的潛在超聲異常標(biāo)記還有輕度腦室擴(kuò)張、囊狀淋巴管瘤、耳部、手部或面部畸形、單臍動(dòng)脈、鼻骨缺失（見(jiàn)圖6）等，也可作為預(yù)測(cè)染色體異常指標(biāo)。鼻骨缺失聲像與正常對(duì)照二、常見(jiàn)染色體異常的超聲表現(xiàn)并非所有染色體異常胎兒都具有典型的異常超聲聲像圖表現(xiàn)，例如約1/3～1/2的21-三體綜合征胎兒，超聲檢查可以無(wú)任何異常發(fā)現(xiàn)；也有許多胎兒先天性畸形，甚至嚴(yán)重畸形，但染色體核型分析卻顯示正常。大多數(shù)嚴(yán)重染色體畸形如染色體三體都有多發(fā)嚴(yán)重的畸形，可以通過(guò)超聲檢測(cè)出來(lái)。（一）21-三體綜合征（trisomy21）21-三體綜合征又稱Down綜合征、先天愚型、唐氏綜合征，為多了一條21號(hào)染色體。發(fā)生率約1/800～1/1500。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：輕度腦室擴(kuò)張；脈絡(luò)膜叢囊腫。心臟畸形：房室通道；室缺；房缺；法洛四聯(lián)癥；主動(dòng)脈縮窄。消化系統(tǒng)：十二指腸狹窄或閉鎖；食道閉鎖；腸管回聲增強(qiáng)。腹壁：臍膨出。泌尿系統(tǒng)：腎盂擴(kuò)張。骨骼系統(tǒng)：長(zhǎng)骨短；馬蹄內(nèi)翻足；小指指骨缺失、彎曲。水腫：頸項(xiàng)部皮下透明層增厚；頸部水囊瘤；胸腔積液。（二）18-三體綜合征（trisomy18）18-三體綜合征又稱Edward綜合征，為多了一條18號(hào)染色體，絕大部分有多發(fā)解剖結(jié)構(gòu)異常。發(fā)生率約1/3000～1/6000。86%的18-三體胎兒出現(xiàn)1個(gè)以上的異常超聲指標(biāo)。面部：唇裂、腭裂；下頜骨短??；眼眶間距窄。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭形異常（草莓頭、檸檬頭）；脈絡(luò)膜叢囊腫；全前腦；脊柱裂脊膜膨出。心臟：室缺；房缺；右室雙流出道；左心發(fā)育不良。胸腔：膈疝。消化系統(tǒng)：十二指腸狹窄或閉鎖；食道閉鎖；腸管回聲增強(qiáng)。腹壁：臍膨出。泌尿系統(tǒng)：腎畸形。骨骼系統(tǒng)：尺橈骨缺失；手畸形（指骨缺失、重疊指）；馬蹄內(nèi)翻足。水腫：頸項(xiàng)部皮下透明層增厚；頸部水囊瘤；全身水腫。其他：?jiǎn)文殑?dòng)脈；宮內(nèi)發(fā)育遲緩。（三）13-三體綜合征（trisomy13）13-三體綜合征又稱Patau綜合征，為多了一條13號(hào)染色體。發(fā)生率約1/6000～1/12000。超聲可檢出88%的13-三體胎兒，出現(xiàn)的異常與18-三體綜合征相似，多指趾發(fā)生率高。四）性染色體異常常見(jiàn)的為Turner綜合征，又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，為缺失一條性染色體。發(fā)生率為1/2500～1/5000。Farina報(bào)道，超聲可檢出72%的Turner綜合征。頸部囊狀淋巴管瘤為Turner綜合征主要的、特征性的表現(xiàn)。其次為胎兒水腫，包括胸、腹水、心包積液，羊水過(guò)少或無(wú)羊水。常有脈絡(luò)膜叢囊腫，另外還有心臟缺損、馬蹄腎、臍膨出等。孕10~14周時(shí)，Turner綜合征的NT值明顯高于正常值；而其它性染色體異常（47，XXX、47，XXY、47，XYY)NT值稍高。一些性染色體異常胎兒如Turner綜合征及其嵌合型，由于胎兒水腫，在孕9~13周行超聲檢查可發(fā)現(xiàn)特征性的變化——“太空衣水腫”征（spacesuithydrops）“太空衣水腫”征聲像“太空衣水腫”征標(biāo)本（五）三倍體三倍體（triploidy）是指所有的染色體都多了一條，為69，XXX或69，XXY和69，XYY。是引起早期妊娠流產(chǎn)的重要原因。胎兒異常以宮內(nèi)發(fā)育遲緩為多見(jiàn)，其他異常包括Dandy-Walker畸形、三角頭、心臟缺損、泌尿道消化道異常、臍膨出、單臍動(dòng)脈、部分性葡萄胎。三、超聲標(biāo)記篩查的臨床評(píng)價(jià)盡管超聲指標(biāo)異常與染色體異常胎兒發(fā)生有密切的關(guān)系，但是所有的超聲指標(biāo)均無(wú)特異性，在孕中期尤其如此。因此主張多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)進(jìn)行篩查。1992年Benacerraf等對(duì)21-三體綜合征胎兒的多項(xiàng)產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，擬出一項(xiàng)遺傳超聲學(xué)評(píng)分指數(shù)，見(jiàn)表1。隨評(píng)分的增加，21-三體綜合征的檢出率增高。當(dāng)評(píng)分超過(guò)2分時(shí)，建議做羊膜腔穿刺組織學(xué)診斷。Bromley報(bào)道采用遺傳超聲學(xué)評(píng)分指數(shù)可確定75%的21-三體兒。表1遺傳超聲學(xué)評(píng)分表

胎兒超聲指標(biāo)結(jié)合孕母年齡和血清學(xué)生物指標(biāo)，是產(chǎn)前篩查染色體異常胎兒的發(fā)展趨勢(shì)，可以提高染色體異常兒的檢出率。孕婦血清生化指標(biāo)包括血清妊娠相關(guān)蛋白（pregnancyassociatedplasmaprotein,PAPP-A）、游離絨毛膜促性腺激素（freeβ-humanchorionicgonadotrophin,β-HCG）、甲胎蛋白（alphafetalprotein，AFP),NT測(cè)量結(jié)合PAPP-A、β-HCG的檢測(cè)，是孕早期篩查染色體非整倍體胎兒最為有效的方法。單用超聲篩查時(shí)，21-三體的檢出率為60%~80%；超聲指標(biāo)加上生化指標(biāo)檢出率達(dá)80%~90%，并可確診90%的18-三體。Vintzileos研究結(jié)果顯示，NT值異常伴有孕母高齡及血清學(xué)生物指標(biāo)的異常，預(yù)測(cè)21-三體的敏感性為100%。經(jīng)過(guò)聯(lián)合篩查，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦行羊膜腔穿刺或臍帶穿刺做染色體檢查，可提高染色體異常兒的檢出率，并減少不必要的穿刺手術(shù)。應(yīng)用染色體異常的超聲標(biāo)記篩查胎兒染色體異常時(shí)，需注意以下幾點(diǎn)問(wèn)題：①由于微小病變的超聲標(biāo)記檢測(cè)有一定的標(biāo)準(zhǔn)和難度，操作者需要經(jīng)過(guò)一定的培訓(xùn),積累一定的經(jīng)驗(yàn)。②確立異常標(biāo)準(zhǔn)之前，要先建立本地人群的正常參考值。③需要具有高分辨力的二維超聲診斷儀,在早孕期或中孕早期應(yīng)盡量使用經(jīng)陰道超聲掃查，以得出精確的結(jié)果。四、胎兒畸形的超聲篩查策略根據(jù)歐洲圍生醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的胎兒畸形篩查方案，遺傳學(xué)超聲篩查應(yīng)該包括在妊娠的早、中、晚期三個(gè)階段的三次詳細(xì)檢查。在具有產(chǎn)前診斷資格的遺傳超聲檢查機(jī)構(gòu)應(yīng)有三級(jí)篩查人員，第一級(jí)人員必須熟悉并能夠發(fā)現(xiàn)有關(guān)的異常標(biāo)記和聲像，第二級(jí)人員能夠初步判斷畸形種類，第三級(jí)人員能夠診斷畸形并指導(dǎo)進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷方案。（一）各孕期超聲檢查內(nèi)容1．早孕期：在12～14周完成。此期經(jīng)陰道超聲可以清晰顯示胎兒全身結(jié)構(gòu)。（1）確定胎齡及獲取其它資料:多胎妊娠及種類識(shí)別、胎盤位置結(jié)構(gòu)、合并子宮附件異常等。（2）初步畸形檢查：頸后透明層厚度（NT）測(cè)量、無(wú)腦兒、腦膨出、嚴(yán)重肢體缺失等。2．中孕期：16～22周是篩查嚴(yán)重畸形、終止妊娠的最佳時(shí)間。（1）發(fā)現(xiàn)畸形：超聲檢查幾乎可以顯示全身大多數(shù)器官，對(duì)胎兒行超聲解剖學(xué)篩查。由于80%先天畸形在妊娠12周前已形成，故此期能夠診斷絕大多數(shù)結(jié)構(gòu)畸形。（2）結(jié)合介入性產(chǎn)前診斷診斷染色體異?；蚱渌惓?，決定是否中止妊娠。（二）超聲篩查步驟

五、超聲介入性產(chǎn)前診斷方法

通過(guò)超聲引導(dǎo)，經(jīng)陰道或經(jīng)腹抽取妊娠子宮內(nèi)絨毛、羊水、胎兒血及胎兒組織進(jìn)行各種測(cè)定，在產(chǎn)前診斷胎兒先天性缺陷、代謝性疾病、遺傳性疾病及評(píng)價(jià)胎兒在宮內(nèi)狀況，是胎兒醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。其適應(yīng)證包括以下方面：（1）高齡孕婦；（2）夫婦中有染色體異常者；（3）有染色體異常兒分娩史者（如21-三體兒、脆性X染色體兒）；（4）X-性連鎖遺傳病攜帶者作性別鑒別；（5）有畸形兒或其他遺傳性疾病兒生育史；（6）夫婦雙方有輕型地中海貧血，或生育過(guò)巴氏水腫兒、重癥b-地中海貧血胎兒；（7）母親為假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）攜帶者；（8）有不明原因的流產(chǎn)、早產(chǎn)史者；（9）本次妊娠有血清學(xué)檢查異常，或早期妊娠時(shí)疑宮內(nèi)感染或放射線接觸史者。（一）早期妊娠絨毛取樣經(jīng)陰道取絨毛備用直徑2~3mm、長(zhǎng)15~16mm的塑料管和10ml注射器。經(jīng)腹壁穿剌取絨毛備18G，21G穿剌針。1．經(jīng)陰道宮頸抽吸絨毛：在經(jīng)腹超聲監(jiān)視下經(jīng)宮頸、宮腔抽取絨毛。2．經(jīng)腹壁穿刺取絨毛：經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下，21G穿刺針經(jīng)腹壁、子宮壁肌層穿入，當(dāng)針尖到達(dá)葉狀絨毛邊緣時(shí)，用針進(jìn)入滋養(yǎng)層內(nèi)上下移動(dòng)約10秒，并在持續(xù)吸引下退出。3．陰道超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穹隆穿刺抽吸絨毛：適用于胚囊種植于子宮后壁時(shí)，經(jīng)陰道后穹隆穿刺，抽吸方法同腹壁穿剌。（二）早期羊膜腔穿刺（earlyamniocentesis,EAC）在孕15周之前進(jìn)行羊膜腔穿刺，抽取羊水做羊水內(nèi)沉淀細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。操作方法：超聲監(jiān)視穿刺針插入羊膜腔、抽取羊水，不超過(guò)10~15ml。羊水偏少者，可將事先備好的等量生理鹽水注入。（三）胚外體腔穿刺于妊娠6~10周時(shí)，在超聲引導(dǎo)下，用穿刺針刺入妊娠囊內(nèi)的胚外體腔、抽吸液體作產(chǎn)前診斷，是介入性產(chǎn)前診斷的新技術(shù)。操作方法：陰道超聲檢查定位，避開(kāi)胚芽及卵黃囊，尋找緊貼陰道穹隆的胚外體腔最大區(qū)域；確定胚外體腔位于穿刺引導(dǎo)線上；超聲監(jiān)視穿刺針由陰道壁經(jīng)過(guò)子宮壁，進(jìn)入胚外體腔，抽取胚外體腔液2ml；胚外