解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥（藥物化學(xué)課件）

吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥

吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥簡介吡唑酮類---安乃近水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥第一章

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents學(xué)習(xí)目標(biāo)：掌握阿司匹林對(duì)乙酰氨基貝諾酯吲哚美辛雙氯芬酸鈉的結(jié)構(gòu)式理化性質(zhì)和臨床用途，認(rèn)識(shí)酮洛芬舒林酸萘普上。掌握解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型和特點(diǎn)及化學(xué)穩(wěn)定性和毒副作用之間的關(guān)系。了解解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥作用機(jī)制和發(fā)展?fàn)顩r。能力提升：學(xué)會(huì)應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決藥物的鑒別儲(chǔ)存保管及臨床應(yīng)用問題。掌握阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚的合成并完成實(shí)驗(yàn)室的制備。默寫出阿斯匹林對(duì)乙酰氨基酚和貝諾酯的結(jié)構(gòu)式第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥定義：解熱鎮(zhèn)痛藥是一類使發(fā)熱病人的體溫至正常水平，并能緩解疼痛的藥物?；瘜W(xué)名：2－（乙酰氧基）苯甲酸。又名：乙酰水楊酸阿司匹林----世界三大金典藥物之一

水楊酸類（典型藥物）物理性質(zhì)：1.本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭或帶醋酸為。2.易容于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水?；瘜W(xué)性質(zhì)：1.弱酸性

分子中含有羧基故因：密封防潮避光保存。2.易水解氧化因本品含有酚酯結(jié)構(gòu)，又因羧基鄰助作用易水解成水楊酸和乙酸。在空氣中遇光可自動(dòng)氧化生成醌類化合物由由淡黃色變成紅褐色到最后的黑色。阿司匹林合成本品合成是得以水楊酸為原料，在硫酸催化下，經(jīng)醋酐乙?；?。雜質(zhì)：生產(chǎn)過程可能會(huì)產(chǎn)生少量的乙酰水楊酸酐，如果去除不盡可能導(dǎo)致哮喘蕁麻疹等過敏反應(yīng)。1.用于感冒發(fā)熱頭疼牙疼關(guān)節(jié)疼急性風(fēng)濕等癥臨床應(yīng)用：2.具有抑制血小板凝聚作用，可用于防止動(dòng)脈血栓和心肌梗死3.具有促進(jìn)尿酸排泄的作用，可用于通風(fēng)的治療乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥

乙酰苯胺類藥發(fā)展歷史乙酰苯胺退熱冰Acetanilide非那西丁Phenacetin1887年使用毒性大撲熱息痛Paracetamol1948年上市一直沿用

乙酰苯胺類

（典型藥物）化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）商品名：撲熱息痛對(duì)乙酰氨基酚物理性質(zhì)：1.本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。2.易溶于熱水和乙醇，微溶于水，pKa為9.7。1.穩(wěn)定性化學(xué)性質(zhì)：2水解性本品水溶液在PH5-7時(shí)較穩(wěn)定。遇酸堿會(huì)加速水解，水解產(chǎn)物是對(duì)氨基酚?；瘜W(xué)性質(zhì)：1.弱酸性分子中含有羧基故因：密封防潮避光保存。2.易水解氧化因本品含有酚酯結(jié)構(gòu)，又因羧基鄰助作用易水解成水楊酸和乙酸。在空氣中遇光可自動(dòng)氧化生成醌類化合物由由淡黃色變成紅褐色到最后的黑色。3.鑒別1.因含有酚羥基，遇三氯化鐵試劑溶液顯藍(lán)紫色。2.水解產(chǎn)物在酸性條件下可與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，在與β－萘酚試液偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。合成方案方案一：方案二：注：以苯酚為材料，在酸性低溫條件下，生成亞硝基苯酚，然后還原成對(duì)氨基苯酚鈉，然后酸化析出，再用冰醋酸酰化就可制得。方法三：雜質(zhì)：對(duì)氨基酚（有毒）在生產(chǎn)過程中乙酰化不完全可能會(huì)引入對(duì)氨基酚，對(duì)氨基酚毒性大，故藥典規(guī)定成品因檢查其含量。臨床應(yīng)用1.用于發(fā)熱、疼痛，其解熱鎮(zhèn)痛作用和阿司匹林基本相同，但無抗炎抗風(fēng)濕作用。2.對(duì)血小板和尿酸排泄無影響，正常使用對(duì)肝臟無危害，副總用小。3.適用于胃潰瘍病人及兒童。貝諾酯化學(xué)名為2-乙?；郊姿?4-乙酰氨基苯酯，又名苯樂來、撲炎痛。本品利用前藥原理拼合而成的。在體內(nèi)水解生成阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚而起作用。適用于老人和兒童。前原藥藥原理概念：藥物經(jīng)過修飾后得到的化合物，在體內(nèi)無活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物，稱為前體藥物，簡稱前藥，原來的藥稱為原藥或母藥。例如：貝諾酯、酮洛酚、維生素D、奧美拉唑辛伐他汀、環(huán)磷酰胺等等。1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康又名炎痛喜康，是臨床使用的第一個(gè)長效抗風(fēng)濕藥。每日一次，具有療效顯著、作用持久、耐性良好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。美羅昔康為高度COX-2選擇性抑制劑。選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）在20世紀(jì)90年代，發(fā)現(xiàn)環(huán)氧酶存在COX-1和COX-2兩種亞型。COX-1為基本生理功能酶。合成必須生理量的前列腺素，來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常功能，也對(duì)胃腸道粘膜起保護(hù)作用。COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶，炎性細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等刺激，導(dǎo)致COX-2、

mRNA及相應(yīng)的蛋白快速增加，進(jìn)而引起前列腺素產(chǎn)生增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。藥物學(xué)家開始研究選擇性COX-2抑制劑。選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）羅非昔布Rofecoxib塞來昔布Celebrex依托考昔etoricoxib3,5-吡唑烷二酮類炎癥概念：具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。3,5-吡唑烷二酮類化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮。又名：羥基保泰松物理性質(zhì)：1.本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦。2.易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液，易溶于乙醇、丙酮，溶于三氯甲烷、乙醚，幾乎不溶于水?；瘜W(xué)性質(zhì):本品在酸性溶液中水解后重排，與亞硝酸鈉溶液作用，生成重氮鹽。芳基烷酸類鄰氨基苯甲酸類臨床用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這類藥物抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但毒副作用大，現(xiàn)在已經(jīng)少用。芳基烷酸類這類藥是發(fā)展較快、引用最多的一類非甾體抗炎藥，結(jié)構(gòu)通式及分類如下：典型藥物（1）----吲哚美辛（一）芳基乙酸類化學(xué)名：2-甲基-1（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。又名：消炎痛物理性質(zhì)：1.本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭、無味。2.溶于丙酮，略溶于甲醇、乙醇、氯仿及乙醚，微溶于苯，不用于水。溶于氫氧化鈉溶液，pKa為4.5。2.水解性分子中含有酰胺鍵。在強(qiáng)酸強(qiáng)堿中酰胺鍵可被水解。3.對(duì)光敏感分子中含有吲哚基1.弱酸性

分子中含有羧基故因：避光保存?；瘜W(xué)性質(zhì):1.本品的強(qiáng)堿性溶液與重鎘酸鉀和硫酸反應(yīng)顯紫色。2.本品與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)顯綠色，放置后漸變黃色。3.本品含有吲哚環(huán)，可與新鮮的香草醛鹽共熱，顯玫瑰紫色。鑒別反應(yīng):雙氯芬酸鈉典型藥物（2）---雙氯芬酸鈉化學(xué)名：2-【（2,6-二氮苯基）氨基】苯乙酸鈉。又名：雙氯滅痛物理性質(zhì)：1.本品為白色、類白色或淡黃色結(jié)晶粉末，無臭2.略溶于水，易溶于乙醇。水溶液pH為7.68.化學(xué)性質(zhì)：本品性質(zhì)穩(wěn)定。因含有氯原子加碳酸鈉熾熱炭化，加熱煮沸后，濾液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。雙氯芬酸鈉的代謝5-羥基衍生物4’,5-二羥基衍生物4’-羥基衍生物3’-羥基衍生物所有代謝產(chǎn)物都比雙氯芬酸鈉活性低。占20～30％（二）芳基丙酸類典型藥物----布洛芬化學(xué)名：2-(4-異丁基苯基）丙酸。又名：異丁丙酸物理性質(zhì)：1本品為白色晶體或結(jié)晶性粉末，稍有異臭，無味。2.易溶于乙醇、氯仿、乙醚和丙酮，不溶于水?；瘜W(xué)性質(zhì)：本品含有羧基，顯酸性，pK為5.2，可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液。分子中含有一個(gè)手性碳，常用的是外消旋體。芳基烷酸類其他常用藥物.酮洛芬吲哚