晚期結(jié)腸癌多線治療病例

晚期結(jié)腸癌

多線治療

病例分享病情簡介2015.09-2016.03XELOX*8左半結(jié)腸癌根治術(shù)病理：中分化腺癌，浸潤至漿膜層，切緣-，LN4/12pT3N2M0IIIB期2019.12肺PD2017.04.14肺轉(zhuǎn)移手術(shù)胸腔鏡下右上肺+右中肺楔形切除術(shù)病理：（右肺）結(jié)節(jié)3枚，腺癌，符合腸道腺癌轉(zhuǎn)移。pMMR，KRAS／NRAS/BRAF野生型2018.04-8西妥昔單抗+FOLFIRI*8SD，卡培他濱維持2018.04雙肺轉(zhuǎn)移2019.05肺PD術(shù)后輔助2015.08.25結(jié)腸癌根治手術(shù)姑息一線2019.05-11貝伐珠單抗+FOLFOX*12SD姑息二線13m7m病情簡介：二線A+FOLFOX后PD2019.11.30A+Folfox治療后PD2019.05.11A+folfox治療期間二線A+FOLFOX后的治療思考定方案小分子靶向藥物（瑞戈非尼？呋喹替尼？）單藥化療：TAS102?03定目標(biāo)延長生存時間，提高生活質(zhì)量01定策略系統(tǒng)治療為主，必要時酌情行局部治療02分層I級推薦已接受過奧沙利鉑和伊立替康治療（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型）西妥昔單抗±伊立替康（之前未型西妥昔單抗治療）（1A類）呋喹替尼（1A類）瑞戈非尼（1A類）曲氟尿苷替匹啼啶(lA類）已接受過奧沙利鉑和伊立替康治療（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突變型）呋喹替尼（1A類）瑞戈非尼（1A類）曲氟尿苷替匹啼啶(lA類）我國經(jīng)NMPA批準(zhǔn)上市用于晚期腸癌患者三線治療的藥物主要包括呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102FDA批準(zhǔn)：瑞戈非尼FDA批準(zhǔn)：TAS-102NMPA批準(zhǔn)：瑞戈非尼NMPA批準(zhǔn)：TAS-102201220172018201920152014FRESCO研究周期20202022FRESCO-2研究周期NMPA批準(zhǔn)：呋喹替尼藥物呋喹替尼(愛優(yōu)特?)瑞戈非尼(拜萬戈?)TAS-102(朗斯弗?)特征高選擇性酪氨酸激酶抑制劑小分子多激酶抑制劑口服的抗代謝復(fù)合物（FTD和TPI）靶點VEGFR1VEGFR2VEGFR3（高度選擇性）VEGFR1-3KITPDGFRRETFGFRTIE2（多靶點）FTD-胸腺嘧啶核苷類似物導(dǎo)致DNA功能障礙TPI-胸苷磷酸化酶抑制劑提高FTD生物利用度晚期腸癌三線藥物作用機制對比：呋喹替尼高度選擇，精準(zhǔn)靶向研究FRESCOCONCURTERRA治療(N)呋喹替尼(278)BSC(138)瑞戈非尼(136)BSC(68)TAS-102(271)BSC(135)mOS(mos)9.36.68.86.37.87.1HR0.65P<0.001HR0.55P=0.00016HR0.79P=0.035mPFS(mos)3.71.83.21.72.01.8HR0.26P<0.001HR0.31P<0.0001HR0.43P<0.0001DCR(%)62125174415mCRC三線中國數(shù)據(jù)：呋喹替尼對OS和PFS的提升幅度更高研究FRESCO-2CORRECTRECOURSE治療(N)呋喹替尼(461)BSC(230)瑞戈非尼(505)BSC(255)TAS-102(534)BSC(266)mOS(mos)7.44.86.45.07.15.3HR0.66P<0.001HR0.77P=0.0052HR0.68P<0.0001mPFS(mos)3.71.81.91.72.01.7HR0.32P<0.001HR0.49P<0.0001HR0.48P<0.0001DCR(%)55.516.1411544161.AnnalsofOncology(2022)33(suppl_7):S808-S869.10.1016/annonc/annonc1089;2GrotheyA,etal.Lancet.2013Jan26;381(9863):303-12;3.MayerRJ,VanCutsemENEnglJMed.2015May14;372(20):1909-19;mCRC三線全球數(shù)據(jù)：呋喹替尼對OS和PFS的提升幅度更高真實世界研究對比：呋喹替尼療效顯著優(yōu)于瑞戈非尼呋喹替尼對比瑞戈非尼中位無生存期顯著延長(4.0個月vs2.3個月)。Cox風(fēng)險模型估計aHR為0.408(95%CI:0.211-0.788;P=0.01)aHR:調(diào)整后風(fēng)險比中國大陸地區(qū)6家三級醫(yī)院，2014年7月1日至2020年2月29日的電子病歷(EMR)系統(tǒng)和醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)數(shù)據(jù),第一作者：金穎，中山大學(xué)腫瘤防治中心一項關(guān)于中國轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)庫的回顧性分析:TKIs在3+線治療中的有效性研究與瑞戈非尼比較，呋喹替尼在中國mCRC患者中顯示出更優(yōu)的有效性，延長無生存期，尤其是對曾使用抗VEGF抗體且有肝轉(zhuǎn)移的患者。2021CSCO分類,n(%)FRESCO-2FRESCOCONCURCORRECTTERRARESCOUSCE呋喹替尼(N=456)呋喹替尼(N=278)瑞戈非尼(n=136)瑞戈非尼(n=500)?TAS-102組（n=271）TAS-102組（n=534）所有TEAE

≥3級

≥3級TRAE

451

(98.9)286

(62.7)164

(36.0)274

(98.6)170

(61.2)128(46.0)136(100%)97(71%)72(54%)500(100%)390(78%)275(55%)244（90%）NA124（45.8%）524（98%）NA370（69%）導(dǎo)致劑量調(diào)整的TEAE

劑量中斷

劑量降低

劑量中止247

(54.2)

110

(24.1)a

93

(20.4)b

98

(35.3)

67

(24.1)

42

(15.1)86(63%)54(40%)19(14%)305(61%)190(38%)90(18%)27（10%）23（8.5%）5（1.8%）NA73（14%）22（4%）最常見≥3級TEAE高血壓(13.6%)虛弱(7.7%)

手足皮膚反應(yīng)(6.4%）高血壓(23.4%)手足皮膚反應(yīng)(10.8%)

感染(6.4%）手足皮膚反應(yīng)(16%）高血壓(11%)低磷血癥(7%)

手足皮膚反應(yīng)(17%）疲勞(10%)高血壓(7%)

中性粒細(xì)胞減少癥（33.2%）白細(xì)胞減少癥（20.7%）貧血（17.7%）中性粒細(xì)胞減少癥（38%）白細(xì)胞減少癥（21%）貧血（18%）LiJ,etal.JAMA.2018Jun26;319(24):2486-2496ArvindDasari,etal.2022ESMO,LBA25LiJ,etal.LancetOncol.2015;16(6):619-29.GrotheyA,etal.Lancet2013;381:303–312.XuJM,etal.JClinOncol.2018;36(4):350-358.MayerRJ,NEnglJMed.2015;372(20):1909-19.mCRCⅢ期研究安全性：

呋喹替尼≥3級TEAE發(fā)生率最低，且多集中于高血壓、手足皮膚反應(yīng)三線系統(tǒng)治療方案2019.12.2開始呋喹替尼5mg/dd1-21q4w三線療效評估SD2019.11.30基線2020.02.283m三線療效評估SD2020.05.266m2020.8.309m三線療效評估CEA(ng/ml)CA199(u/ml)三線治療不良反應(yīng)I-II度手足皮膚反應(yīng)，一療程后出現(xiàn)II度手足皮膚反應(yīng)出現(xiàn)后，予減量4mg/d。輕度疲乏無高血壓無出血三線療效評估2020.10PD病情簡介2015.09-2016.03XELOX*82019.12肺PD2017.04.14肺轉(zhuǎn)移手術(shù)2018.04-08西妥昔單抗+FOLFIRI*8SD（縮?。ㄅ嗨麨I維持2018.04雙肺轉(zhuǎn)移2019.05肺PD2020.10肺PD2021.9肺PD術(shù)后輔助2015.08.25結(jié)腸癌根治手術(shù)姑息一線2019.05-11貝伐單抗+FOLFOX*12SD姑息二線姑息三線2019.12-2020.10呋喹替尼SD姑息四線2020.10-2021.07西妥昔單抗+雷替曲塞+伊立替康*10SD7m13m10m10m四線療效評估2021.9肺PD四線后的治療思考定目標(biāo)延長生存時間，提高生活質(zhì)量定策略系統(tǒng)治療為主定方案小分子靶向藥物（瑞戈非尼？呋喹替尼？）±免疫西妥昔單抗±免疫TAS102+A臨床研究......四線后的治療思考遵循患者意愿：不做強的靜脈化療；副反應(yīng)小的；以口服便捷為主。結(jié)合當(dāng)下疫情Abstract2514呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期結(jié)直腸癌的1b期研究初步結(jié)果一項Ⅰb/Ⅱ期、多中心、兩階段研究納入包括CRC在內(nèi)的多種癌癥患者，主要終點為安全性和耐受性以及2期推薦劑量，次要終點為ORR此次中期分析對所有患者的安全性進行分析，并對CRC患者的有效性進行分析治療方案：第一階段是經(jīng)典的“3+3”劑量遞增，患者接受以下4種治療方案之一：口服呋喹替尼3mg間歇性（A組），4mg間歇性（B組），5mg間歇性（C組）或3mg連續(xù)性（E組），信迪利單抗在A組和B組中以4周一次靜注200mg靜脈內(nèi)給藥，而在C組和E組中3周一次給藥第二階段是劑量擴展，接受5mg間歇性或3mg連續(xù)性呋喹替尼+信迪利單抗（200mg，Q3W）晚期結(jié)直腸癌（CRC）和其他實體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法失敗或無標(biāo)準(zhǔn)療法呋喹替尼4mg用藥3周停藥1周+信迪利單抗200mgQ4W呋喹替尼5mg用藥2周停藥1周+信迪利單抗200mgQ3W呋喹替尼3mg連續(xù)服用+信迪利單抗200mgQ3W呋喹替尼5mg用藥2周停藥1周或3mg連續(xù)服用+信迪利單抗200mgQ3W確定聯(lián)合用藥的2期推薦劑量納入患者劑量遞增（mCRC和其他實體瘤）N=26-39劑量擴展（mCRC）N~40呋喹替尼3mg用藥3周停藥1周+信迪利單抗200mgQ4W28天劑量限制性毒性觀察窗呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療mCRC研究設(shè)計月月無進展生存期（PFS）總生存（OS）呋喹替尼5mg2w+信迪利單抗200mgQ3W呋喹替尼3mg+信迪利單抗200mgQ3W整體呋喹替尼5mg2w+信迪利單抗200mgQ3W呋喹替尼3mg+信迪利單抗200mgQ3W整體44例意向性治療（ITT）人群，中位隨訪時間為11.3個月（范圍：9.8-11.7個月）所有44名患者中位PFS為5.6個月，中位OS為11.8個月5mg間歇性治療組，中位PFS為6.9個月，長于3mg連續(xù)性治療組的中位PFS4.2個月中位PFS（95%CI）5mg間歇性治療組6.9（5.4-8.3）3mg連續(xù)性治療組4.2（2.9-9.5）整體5.6（4.3-7.5）中位OS（95%CI）5mg間歇性治療組11.8（8.8-）3mg連續(xù)性治療組-（4.2-）整體11.8（8.2-）呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗使所有患者獲益，其中5mg間歇治療組PFS長達6.9個月，獲益更顯著患者（n，%）5mg間歇性治療（N=22）3mg連續(xù)性治療（N=22）總共（N=44）蛋白尿12（54.5）11（50.0）23（52.3）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高8（36.4）12（54.5）20（45.5）手足綜合征11（50.0）9（40.9）20（45.5）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高8（36.4）11（50.0）19（43.2）促甲狀腺激素升高12（54.5）6（27.3）18（40.9）體重下降10（45.5）7（31.8）17（38.6）貧血4（18.2）10（45.5）14（31.8）堿性磷酸酶升高4（18.2）9（40.9）13（29.5）γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高5（22.7）8（36.4）13（29.5）高血壓7（31.8）6（27.3）13（29.5）血小板計數(shù)減少6（27.3）7（31.8）13（29.5）膽紅素降低5（22.7）7（31.8）12（27.3）虛弱5（22.7）6（27.3）11（25.0）血肌酸磷酸激酶MB升高7（31.8）4（18.2）11（25.0）低白蛋白血癥3（13.6）8（36.4）11（25.0）甲狀腺功能減退癥3（13.6）8（36.4）11（25.0）血尿7（31.8）3（13.6）10（22.7）TEAEs最多的是蛋白尿（52.3%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（45.5%）、手足綜合征（45.5%）TEAEs：治療期間不良事件給藥后發(fā)生率大于25%的TEAEs總結(jié)五線系統(tǒng)治療方案2021.09.18開始卡瑞利珠單抗200mg/q3w+呋喹替尼5mg/dd1-14q3w五線療效評估SD(縮小)2021.09基線2021.123m五線療效評估SD2022.36m2022.912m五線療效評估CEA(ng/ml)CA199