慢性萎縮性胃炎概述

蠲萎方治療慢性萎縮性胃炎臨床研究無錫市中醫(yī)醫(yī)院張征波概述

定義：

慢性萎縮性胃炎(CAG)是以胃黏膜變薄，固有腺體萎縮或伴有腸上皮化生、異型增生為其病理特點(diǎn)的消化系統(tǒng)常見的疑難病。

概述

慢性萎縮性胃炎(CAG)是消化系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病、難治病之一。其發(fā)病率隨年齡增長而增高。目前認(rèn)為CAG的發(fā)生是一個(gè)多病因綜合作用的、漫長的、多階段、多基因的變異積累過程。

CAG的演變規(guī)律為“正常胃黏膜→炎癥→萎縮→腸化→異型增生→胃癌”已被大家所公認(rèn)。

國外文獻(xiàn)報(bào)道CAG特別是伴腸上皮化生和異型增生者,胃癌的發(fā)病率高達(dá)9%~10%,在我國為7%。1978年,世界衛(wèi)生組織(WHO)將其列為胃癌的癌前疾病或癌前狀態(tài),在CAG基礎(chǔ)上伴發(fā)的腸上皮化生和異型增生,則屬于胃癌的癌前病變。胃癌在十大癌癥的發(fā)病率與病死率之中均列為第一位，所以積極治療CAG顯得十分重要。流行病學(xué)病因機(jī)制CAG是多種因素綜合作用的結(jié)果,研究證實(shí)下列因素均參與了CAG的發(fā)?。?.感染因素

(1)HP感染

(2)其他細(xì)菌、病毒感染（1）HP感染是CAG的主要病因

HP的致病機(jī)制

本身具有的粘附作用分解尿素產(chǎn)生氨的毒性作用

Hp的多種酶自由基的損傷作用CAG

感染造成免疫功能缺陷感染時(shí)病人的年齡感染引起維生素C缺乏

VanDoorn等認(rèn)為主要致病Hp菌株為CagA基因型。日本及我國的報(bào)道卻認(rèn)為VacA基因型的Hp感染與CAG的發(fā)生有密切關(guān)系。

（2）其他細(xì)菌、病毒感染Hirano等報(bào)道EB病毒(EBV)DNA在23/35的隨機(jī)人群中檢出。而在CAG患者中檢出率更高12/13(P<0.01),而且EBV感染對于CAG向胃癌發(fā)展起重要的作用病因機(jī)制2.飲食經(jīng)常不規(guī)律的進(jìn)食、過冷過熱過咸飲食、暴飲暴食、過多食用辛辣食物如辣椒、花椒、胡椒等都易刺激胃粘膜而逐漸形成CAG。食物中缺乏蛋白質(zhì)、B組維生素、鐵等容易引起口腔、食管與胃腸道粘膜上皮彌漫性炎癥逐漸形成CAG。病因機(jī)制3.胃粘膜損傷因素

（1）飲酒

急驟過量飲酒能引起胃粘膜充血、水腫、甚至糜爛，產(chǎn)生急性胃炎。長期飲用烈性酒，過量的酒精可增加H+的反彌散，引起細(xì)胞胞漿脫水發(fā)生沉淀，破壞胃粘膜內(nèi)和粘膜下正常的組織結(jié)構(gòu)，亦可破環(huán)正常的能量代謝，從而導(dǎo)致胃粘膜細(xì)胞功能的降低甚至消失。酒的濃度越高，損傷作用越強(qiáng)。病因機(jī)制3.胃粘膜損傷因素

（2）吸煙

煙草的主要有害成分是尼古丁，刺激胃粘膜引起胃酸分泌增加，誘發(fā)胃粘膜炎癥。煙草中煙堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有先興奮后抑制的作用，它可刺激腦的呼吸、血管運(yùn)動及嘔吐中樞，對消化系統(tǒng)可以引起中樞性的惡心、嘔吐與周圍腸蠕動加快。現(xiàn)已證實(shí)過量吸煙是CAG的發(fā)病因素之一。病因機(jī)制3.胃粘膜損傷因素

（3）藥物

藥物中如阿司匹林及消炎痛，乙酰水楊酸一類藥物可引起胃粘膜損傷，使胃粘膜內(nèi)前列腺素E2（PGE2）減少。動物實(shí)驗(yàn)證明給予外源性PGE2可對胃粘膜起保護(hù)作用，因PGE2可增加胃竇穿壁電位差，增加粘液與碳酸氫離子的分泌，保護(hù)胃粘膜。

病因機(jī)制4.膽汁或十二指腸液返流

由于幽門括約肌功能失調(diào)或胃-空腸吻合術(shù)后，膽汁或十二指腸液可反流入胃內(nèi)，損害胃黏膜屏障，促使H+及胃蛋白酶反彌散至粘膜內(nèi)引起一系列病理變化，從而導(dǎo)致慢性淺表性胃炎，并可發(fā)展為CAG。膽汁或十二指腸液返流的嚴(yán)重程度與黏膜炎癥及萎縮的嚴(yán)重度呈顯著正相關(guān),與腸上皮化生的嚴(yán)重度也呈顯著正相關(guān)。

目前認(rèn)為膽汁或十二指腸液返流是獨(dú)立的致病因素之一。引起膽汁返流的原因可能與高齡,胃動力減弱,吸煙等因素有關(guān)。病因機(jī)制5.鼻腔、口腔、咽部慢性炎癥

鼻腔、口腔、咽部等部位的慢性感染病灶，如齒槽溢膿，扁桃體炎，鼻竇炎等的細(xì)菌或其毒素吞入胃內(nèi)，刺激胃粘膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，日久導(dǎo)致腺體萎縮。病因機(jī)制

6.精神因素

在過度的精神刺激、憂郁、勞累與其他精神因素的反復(fù)作用下，由于這些強(qiáng)烈的病理沖動不斷傳入大腦皮層，使皮層神經(jīng)細(xì)胞過度緊張，導(dǎo)致皮層興奮與抑制過程之間的平衡失調(diào)，結(jié)果皮層機(jī)能弱化，甚至衰竭。皮層下中樞失去來自皮層的抑制，神經(jīng)細(xì)胞長期處于興奮狀態(tài)，導(dǎo)致胃部出現(xiàn)病理變化，如胃壁血管痙攣性收縮，形成缺血區(qū)，胃黏膜則發(fā)生營養(yǎng)不良，胃腺分泌異常。長期的失調(diào)則可產(chǎn)生器質(zhì)性病變，成為CAG。病因機(jī)制7.自身免疫性損傷

因各種不同原因造成胃黏膜損傷，使自身抗原(胃粘膜)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，或再因遺傳因素等導(dǎo)致抗體免疫穩(wěn)定性失常，以致抑制性T細(xì)胞功能缺陷，自身反應(yīng)性B細(xì)胞活躍，從而產(chǎn)生自身抗體（PCA）。自身抗原是壁細(xì)胞的微粒體成分，與自身抗體（PCA）形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，吸引中性粒細(xì)胞釋放出溶酶體，造成壁細(xì)胞損傷，受損的壁細(xì)胞又成為抗原進(jìn)一步損傷壁細(xì)胞，從而使胃體發(fā)生彌漫性病變，胃體腺被破壞引起萎縮。病因機(jī)制8.其他因素

某些慢性傳染性疾病、尿毒癥、黃疸、甲狀腺功能異?；虼贵w功能減退等內(nèi)分泌疾患均可引起或伴發(fā)慢性炎癥；慢性右心衰竭、肝硬化門靜脈高壓可引起胃粘膜淤血而缺氧；胃癌、胃潰瘍、胃息肉也常常合并CAG的發(fā)生。臨床診斷目前國內(nèi)萎縮性胃炎的診斷及治療多遵循2006年9月于上海達(dá)成的全國第二屆慢性胃炎共識意見。慢性胃炎的確診主要依賴內(nèi)鏡檢查和胃黏膜活檢組織學(xué)檢查，尤其是后者的診斷價(jià)值更大。慢性胃炎的診斷應(yīng)力求明確病因。應(yīng)常規(guī)檢測幽門螺桿菌;對萎縮性胃體炎患者，建議檢測血清胃泌素、維生素B12和相關(guān)自身杭體〔抗壁細(xì)胞杭體，抗內(nèi)因子抗體)等。血清胃泌素G17以及胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ的檢測可能有助于胃黏膜萎縮有無和萎縮部位的判斷。臨床診斷——內(nèi)鏡萎縮性胃炎內(nèi)鏡下可見：黏膜紅白相間，以白為主，皺襞變平甚至消失，黏膜血管顯露;黏膜呈顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等基本表現(xiàn)?？砂橛忻訝€、膽汁返流。內(nèi)鏡下萎縮性胃炎有兩種類型，即單純萎縮性胃炎和萎縮性胃炎伴增生。單純萎縮性胃炎主要表現(xiàn)為黏膜紅白相間，以白為主，皺襞變平甚至消失，血管顯露；萎縮性胃炎伴增生主要表現(xiàn)為黏膜呈顆粒和結(jié)節(jié)狀。臨床診斷——病理病理活檢示固有腺體萎縮，即可診斷為萎縮性胃炎。主要表現(xiàn)為胃粘膜固有腺體數(shù)量減少甚至消失，并伴有纖維組織增生、粘膜肌增厚，嚴(yán)重者胃粘膜變薄。萎縮常伴有腸化，表現(xiàn)為胃固有腺體為腸腺樣腺體所代替。慢性胃炎進(jìn)一步發(fā)展，胃上皮或化生的腸上皮在再生過程中發(fā)生發(fā)育異常，可形成異性增生（又稱不典型增生），表現(xiàn)為細(xì)胞異型性和腺體結(jié)構(gòu)的紊亂，腸化和異型增生則是胃癌癌前病變。病理組織學(xué)檢查多可發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌。減弱攻擊因子

增強(qiáng)胃粘膜防御功能

穩(wěn)定胃內(nèi)微環(huán)境

干預(yù)阻斷胃黏膜腺體的萎縮→腸化→異型增生→胃癌治療目的根除HP避免酒精、藥刺激物柱狀細(xì)胞穩(wěn)定劑（替普瑞酮，麥滋林-S,伊索拉啶）

內(nèi)、外源性EGF硫糖鋁、前列腺素藥物補(bǔ)充抗氧化劑瑞巴派特（膜固思達(dá)）維生素、葉酸中藥治療可拓寬慢性胃炎的治療途徑《慢性胃炎共識意見》

第28條(2006年）

慢性萎縮性胃炎的臨床癥狀多為上腹隱痛，似有物堵塞感，但按之虛軟。兼有不同程度的泛酸、噯氣、厭食、乏力、失眠等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)消瘦、貪血等癥狀。本病分屬中醫(yī)“胃痞”范疇，“痞”表現(xiàn)為脹滿不舒，緣于情志、飲食、勞倦諸多原因損傷脾胃，導(dǎo)致胃粘膜受損，粘膜屏障功能低下，感染幽門螺桿菌，日久而發(fā)為此病。中醫(yī)治療中醫(yī)治療從濕論治從瘀論治五臟分治從“濁毒”論治自擬方治療經(jīng)方治療古方治療從癰論治胃痞胃痞CAG各家治療思路

我們認(rèn)為慢性萎縮性胃炎及其相關(guān)胃粘膜病變（腸上皮化生，不典型增生）從中醫(yī)角度講，是由虛→滯→瘀→毒逐步演變加重的病理過程。由于脾胃氣虛，運(yùn)化升降失常，氣機(jī)郁滯，日久及絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，故臨床常見舌質(zhì)紫暗或暗紅或暗淡或舌底脈絡(luò)瘀曲，胃鏡下見血管顯露；同時(shí)毒邪乘虛而入，損傷胃體，導(dǎo)致胃絡(luò)枯澀不暢。蠲萎方理論基礎(chǔ)

因此本病的基本病機(jī)為脾胃氣虛，氣滯血瘀，熱毒內(nèi)蘊(yùn)。脾胃氣虛是病理基礎(chǔ)，氣滯、血瘀、熱毒是病理因素?？傊?，本病屬本虛標(biāo)實(shí)，以脾胃氣虛為本，氣滯、血瘀、熱毒為標(biāo)。治療主張以益氣健脾為主、行氣活血、清熱解毒為輔。在吸取國醫(yī)大師徐景藩治療萎縮性胃炎思想基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)治療，經(jīng)過長期體驗(yàn)總結(jié)，自擬蠲萎方為基礎(chǔ)方，臨床依據(jù)病因、病機(jī)、癥狀辯證論治。本方對萎縮性胃炎具有一定阻斷和逆轉(zhuǎn)的作用。蠲萎方理論基礎(chǔ)

蠲萎方方名由來蠲：祛除、免除；清除、疏通之意?！端貑栠z篇·刺法論》：“瀉盛蠲余，令除斯苦。”方藥組成黃芪、黨參、炒白術(shù)、麥冬、生地、丹參、莪術(shù)、仙鶴草、生薏仁、白花蛇舌草、淡芩、炙甘草

方中黃芪、黨參益氣健脾，提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)胃粘膜屏障功能，促進(jìn)胃粘膜局部病變的好轉(zhuǎn)及萎縮腺體的恢復(fù)，達(dá)到復(fù)其正氣。白術(shù)、薏苡仁、炙甘草等甘平微溫之品建中益氣,扶正固本,氣充則血行,血行則瘀祛,意在“助之使通”。蠲萎方方解莪術(shù)、丹參兩藥相伍，共奏活血除痞之效；黃芩、白花蛇舌草、仙鶴草清熱解毒化濕，消除炎性感染,推動胃腸蠕動,以助消化，為防辛溫理氣藥傷及胃陰，配生地、麥冬清熱生津，益胃護(hù)陰。

以上諸藥配伍，補(bǔ)、清、消三法合用，補(bǔ)瀉相參，氣血同調(diào)，寒涼并用，升降協(xié)調(diào)，健運(yùn)相濟(jì)，共奏益氣清熱活血治法。蠲萎方方解

現(xiàn)代藥理研究，黨參、黃芪能抑制和糾正細(xì)胞的異常增殖，誘導(dǎo)癌前病變細(xì)胞的死亡。莪術(shù)、丹參等活血化瘀藥能改善微循環(huán)，使病變恢復(fù)與炎癥吸收，促進(jìn)癌前病變病理改變的逆轉(zhuǎn)。黃芩對胃粘膜有保護(hù)作用，還能抑制幽門螺桿菌；白花蛇舌草有防癌抗癌作用，使治療既達(dá)到增強(qiáng)脾胃功能，促進(jìn)萎縮腺體的恢復(fù)，又可減輕或消除異型增生。蠲萎方藥理現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究簡況維甲類化合物：維胺酸和維胺脂。葉酸可以逆轉(zhuǎn)胃黏膜不典型增生。根除Hp方法藥物探索。胃黏膜營養(yǎng)富含硒的大蒜、綠茶、β-胡蘿卜素、維生素A、C等。TNF-α、TRAIL、bcl-2、bax、badCD95/FasL、p53rasp21

、c-mycc-erbB-2、表皮生長因子、p16、c-erbB-1、EGFR從Hp的分子病理機(jī)制尋找干預(yù)途徑Hp相關(guān)性：VacA、PCNACagA、Cox-2Bcl-2、Baxc-Myc、NFκB、CDX臨床早期干預(yù)藥物從分子水平尋找調(diào)控基因異常表達(dá)的方法CAG中醫(yī)藥研究范圍1病證結(jié)合CAG模型復(fù)制及證型實(shí)質(zhì)研究3對胃分泌、胃腸運(yùn)動功能及胃腸激素的影響

2對增強(qiáng)胃壁屏障作用機(jī)制的研究

4對胃粘膜病理組織形態(tài)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)變化

5對癌基因，抑癌基因表達(dá)調(diào)控作用慢性萎縮性胃炎TGF-βSMADsP21、Bim細(xì)胞凋亡與增殖RUNX3甲基化促進(jìn)作用減弱平衡打破Runx3慢性萎縮性胃炎診斷的特異性標(biāo)志物和基因治療的靶點(diǎn)TGF-β通路具有生長抑制和凋亡誘導(dǎo)功能，已經(jīng)成為藥物研發(fā)的重要分子靶向MolCellBiol,2005,25(18):8097~8107.Oncogene,2004,23(24):4336-4340.臨床研究基于以上的研究背景，以及結(jié)合我院消化科多年臨床治療的體會，我們依據(jù)益氣清熱活血法自擬蠲萎方作為研究對象，胃復(fù)春作為對照，通過隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)及分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，觀察蠲萎方治療慢性萎縮性胃炎的臨床效果，及其對抑癌基因Runx3甲基化以及與其相關(guān)細(xì)胞增殖與凋亡通路的的調(diào)控作用。以闡明益氣清熱活血法在防治慢性萎縮性胃炎的臨床效果及有效分子作用機(jī)制。結(jié)果P<0.01意向治療分析（intentiontotreatanalysis,ITT）顯示蠲萎方的臨床總療效明顯優(yōu)于胃復(fù)春組（77.4%與60.4%），有顯著性差異（P＜0.01），Logistic回歸分析顯示蠲萎方相比對照組OR值為4.608（P＜0.05，95%CI，0.066-1.461），P<0.05完成治療分析（per-protocolanalyses，PP）顯示蠲萎方的臨床總療效明顯優(yōu)于胃復(fù)春組（89.1%與72.7%）有顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示蠲萎方相比對照組OR值為4.568（P＜0.05，95%CI，0.069-1.592）。P<0.01兩組經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，有顯著性差異（P＜0.01），說明蠲萎方3個(gè)月后對于中醫(yī)癥候總療效明顯優(yōu)于胃復(fù)春組，提示蠲萎方對于中醫(yī)癥候改善作用起效較早P<0.01兩組經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，有顯著性差異（P＜0.01），提示蠲萎方的中醫(yī)癥候總療效明顯優(yōu)于胃復(fù)春組兩組患者中醫(yī)癥候單項(xiàng)積分治療前后比較蠲萎方治療后痞滿、胃痛、納呆食少、暖氣泛酸、嘈雜、乏力、大便稀溏、尿黃、口淡、面色暗滯、舌絡(luò)瘀阻、舌苔黃膩、脈象細(xì)弱癥狀均顯著改善（P＜0.05），蠲萎方與胃復(fù)春相比，在痞滿、胃痛、納呆食少、暖氣泛酸、嘈雜、乏力、尿黃、口淡、面色暗滯、舌苔黃膩、脈象細(xì)弱方面有較多改善（P＜0.05），蠲萎方用藥配伍比胃復(fù)春（益氣活血）更均衡全面。P<0.05意向治療分析（intentiontotreatanalysis,ITT）顯示蠲萎方的胃鏡療效總療效明顯優(yōu)于胃復(fù)春組（75.5%與71.7%），有顯著性差異（P＜0.05）。P<0.05完成治療分析（per-protocolanalyses，PP）顯示蠲萎方的胃鏡療效總療效明顯優(yōu)于胃復(fù)春組（87%與86.4%），有顯著性差異（P＜0.05）。P<0.01意向治療分析（intentiontotreatanalysis,ITT）顯示蠲萎方的病理總療效明顯優(yōu)于胃復(fù)春組（71.7%與60%），有顯著性差異（P＜0.05）。P<0.05完成治療分析（per-protocolanalyses，PP）顯示蠲萎方的病理總療效明顯優(yōu)于胃復(fù)春組（82.6%與72.7%），有顯著性差異（P＜0.05）。對于患者炎癥活動性的改善，蠲萎方治療前后有明顯差異（P<0.01），胃復(fù)春無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），兩組間對比，蠲萎方無明顯優(yōu)勢（P>0.05）。對于慢性炎癥的改善兩組治療前后有顯著差異（P<0.01），兩組間對比，蠲萎方有顯著性優(yōu)勢（P<0.01）兩組治療前后萎縮相關(guān)病理分級差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，蠲萎方治療后與治療組比較有顯著性差異（P＜0.05），提示蠲萎方對于萎縮及腸化病理改善明顯優(yōu)于胃復(fù)春組MSP檢測顯示蠲萎方較胃復(fù)春組對于RUNX3甲基化恢復(fù)程度高，具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）,說明蠲萎方通過抑制RUNX3啟動子區(qū)甲基化治療慢性萎縮性胃炎，且效果優(yōu)于對照組。qPCR檢測顯示蠲萎方較對照組RUNX3mRNA轉(zhuǎn)錄水平上升程度明顯，具有顯著意義（P<0.01），表明蠲萎方較胃復(fù)春有更高的改善RUNX3mRNA