早產(chǎn)臨床防治指南（2024版）

早產(chǎn)臨床防治指南（2024版）摘要早產(chǎn)是常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，是圍產(chǎn)兒及5歲以下嬰幼兒死亡和殘疾的重要原因。隨著我國(guó)傳統(tǒng)生活方式的改變，生育政策調(diào)整后高齡孕婦增加，妊娠間隔改變，妊娠合并內(nèi)外科疾病發(fā)生率增高等因素的影響，我國(guó)早產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)。為降低我國(guó)早產(chǎn)率，提高早產(chǎn)兒存活率，減少早產(chǎn)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組對(duì)上一版《早產(chǎn)的臨床診斷與治療指南（2014）》進(jìn)行了更新。本次更新基于早產(chǎn)防治證據(jù)的研究進(jìn)展，首先列出相關(guān)問(wèn)題，經(jīng)過(guò)兩輪產(chǎn)科學(xué)組專家參與的Delphi問(wèn)卷調(diào)查、臨床一線工作者的問(wèn)卷調(diào)查以及會(huì)議討論，最終形成18條推薦意見(jiàn)，以期為臨床實(shí)踐提供參考。本指南適用范圍：?jiǎn)翁ト焉?、胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)的防治。早產(chǎn)是常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，是圍產(chǎn)兒、5歲以下嬰幼兒死亡和殘疾的重要原因［1,2,3］，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組2007年制定了《早產(chǎn)的臨床診斷與治療推薦指南（草案）》［4］，并于2014年更新，正式發(fā)布了《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南（2014）》［5］，對(duì)規(guī)范我國(guó)早產(chǎn)高危孕婦的識(shí)別、臨床診斷、預(yù)防、治療，提升我國(guó)早產(chǎn)防治臨床工作的同質(zhì)性，發(fā)揮了重要作用。2018年，在國(guó)際46個(gè)早產(chǎn)指南評(píng)價(jià)中我國(guó)2014版指南受到高度認(rèn)可［6］。但是，隨著我國(guó)傳統(tǒng)生活方式的改變［7］以及生育政策調(diào)整后高齡孕婦的增加，妊娠間隔改變，妊娠合并內(nèi)外科疾病的發(fā)生率增高等因素的影響，早產(chǎn)的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)［8,9］。為降低我國(guó)早產(chǎn)的發(fā)生率，提高早產(chǎn)兒存活率，降低早產(chǎn)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，產(chǎn)科學(xué)組決定基于當(dāng)前早產(chǎn)防治的最佳證據(jù)，更新2014版的早產(chǎn)診斷與治療指南。此次更新內(nèi)容主要包括早產(chǎn)定義的討論、識(shí)別早產(chǎn)高危人群的方法、預(yù)防策略新的循證證據(jù)及治療方法。按照臨床實(shí)踐指南更新方法和步驟，引入推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制訂和評(píng)價(jià)（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法，結(jié)合臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，考慮我國(guó)孕婦的偏好及價(jià)值觀，平衡干預(yù)措施的利與弊，形成了18條推薦意見(jiàn)，以期為臨床實(shí)踐提供參考。本指南適用范圍：?jiǎn)翁ト焉?、胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)的防治。本次指南更新，首先系統(tǒng)梳理了早產(chǎn)相關(guān)的若干臨床問(wèn)題，結(jié)合最新發(fā)表的國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究證據(jù)、指南及專家共識(shí)，形成Delphi問(wèn)卷，組織了兩輪產(chǎn)科學(xué)組專家參與的Delphi問(wèn)卷調(diào)查［10］、臨床一線工作者的問(wèn)卷調(diào)查［11］及會(huì)議討論，并在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)注冊(cè)（PREPARE2022CN734）。本指南標(biāo)出的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度采用GRADE分級(jí)。證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分為：高級(jí)（Ⅰ）：非常確信真實(shí)的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計(jì)值；中級(jí)（Ⅱ）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值有中等度信心，真實(shí)值有可能接近估計(jì)值，但仍存在兩者大小不同的可能性；低級(jí)（Ⅲ）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值的確信程度有限，真實(shí)值可能與估計(jì)值大小不同；極低級(jí)（Ⅳ）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值幾乎沒(méi)有信心，真實(shí)值很可能與估計(jì)值大不相同［12］。推薦強(qiáng)度等級(jí)分為3級(jí)，強(qiáng)烈推薦（A）：明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利；弱推薦（B）：利弊不確定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)；良好實(shí)踐聲明（C）：基于非直接證據(jù)或?qū)＜乙庖?jiàn)、經(jīng)驗(yàn)形成的推薦。早產(chǎn)的定義及分類早產(chǎn)定義的上限全球統(tǒng)一，即妊娠不滿37周分娩；而下限設(shè)置各國(guó)不同，受社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、文化、教育、遺傳、醫(yī)療保健水平及早產(chǎn)兒救治能力等多種因素影響。一些發(fā)達(dá)國(guó)家與地區(qū)采用妊娠滿20周，也有一些采用妊娠滿24周。近年，我國(guó)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)較快發(fā)展，早產(chǎn)兒救治能力提升，部分地區(qū)的調(diào)查顯示，≥26周胎齡的超早產(chǎn)兒存活率已超過(guò)80%，明顯高于≤25周胎齡的超早產(chǎn)兒，已接近國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家水平［13,14］；但是我國(guó)不同地區(qū)的早產(chǎn)兒救治水平參差不齊，無(wú)殘疾生存率有待改善［15］。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組的兩次Delphi調(diào)查結(jié)果［10］，本指南早產(chǎn)下限仍然采用妊娠滿28周或新生兒出生體重≥1000g的標(biāo)準(zhǔn)；但是，提倡積極救治≥26周胎齡的超早產(chǎn)兒，有條件的地區(qū)在產(chǎn)婦及家屬充分知情同意的前提下，不放棄對(duì)24~<26周有生機(jī)兒的救治。根據(jù)發(fā)生的原因不同，早產(chǎn)可分為自發(fā)性早產(chǎn)和治療性早產(chǎn)。前者包括早產(chǎn)和胎膜早破后早產(chǎn)；后者是因妊娠合并癥或并發(fā)癥，為母兒安全需要提前終止妊娠。預(yù)防治療性早產(chǎn)的關(guān)鍵是控制基礎(chǔ)疾病及妊娠并發(fā)癥，包括幾乎所有高危妊娠的防治［16］，預(yù)防方法可參考不同高危妊娠的診療指南；本指南主要針對(duì)單胎妊娠、胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)。根據(jù)早產(chǎn)孕周可將早產(chǎn)分為：（1）晚期早產(chǎn)（latepreterm），即妊娠34~<37周的分娩；（2）中期早產(chǎn)（moderatepreterm），即妊娠32~<34周的分娩；（3）極早產(chǎn)（verypreterm），即妊娠28~<32周的分娩；（4）超早產(chǎn)（extremelypreterm），即妊娠<28周的分娩。不同孕周早產(chǎn)的構(gòu)成比約為：晚期早產(chǎn)占70%，中期早產(chǎn)占13%，極早產(chǎn)占12%，超早產(chǎn)占5%［17,18］。早產(chǎn)高危人群1.有晚期流產(chǎn)和（或）早產(chǎn)史者：有晚期流產(chǎn)和（或）早產(chǎn)史者再次妊娠，早產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)早產(chǎn)史孕婦的2.5~6.0倍［19］，前次早產(chǎn)孕周越小，再次妊娠早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)越高。如果早產(chǎn)后有過(guò)足月分娩，再次單胎妊娠者不屬于早產(chǎn)高危人群。對(duì)于前次雙胎妊娠，孕30周前早產(chǎn)者，即使此次是單胎妊娠，也有較高的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［20］。2.妊娠中期經(jīng)陰道超聲檢查子宮頸長(zhǎng)度縮短者：妊娠中期經(jīng)陰道超聲檢查顯示子宮頸長(zhǎng)度（cervicallength，CL）≤25mm的孕婦是早產(chǎn)的高危人群。CL會(huì)隨妊娠期改變，妊娠16~28周期間CL較為穩(wěn)定，中位數(shù)在36mm左右，若以CL≤25mm為界值，短子宮頸者自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，可作為早產(chǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)［21,22］。強(qiáng)調(diào)CL測(cè)量需要標(biāo)準(zhǔn)化，目前全球均采用英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)提出的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量方法：（1）排空膀胱后經(jīng)陰道超聲檢查；（2）探頭置于陰道前穹隆，避免過(guò)度用力；（3）獲取標(biāo)準(zhǔn)矢狀面，將圖像放大到全屏的75%以上，測(cè)量子宮頸內(nèi)口到外口的直線距離，連續(xù)測(cè)量3次后取其最短值［23,24,25］。對(duì)于經(jīng)陰道超聲篩查CL的目標(biāo)人群存在較大爭(zhēng)議。為了提高短子宮頸的檢出率，有研究顯示了對(duì)所有中期妊娠婦女經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL，及早發(fā)現(xiàn)短子宮頸，及時(shí)處理，對(duì)于預(yù)防早產(chǎn)的有效性［26］。但另一些研究顯示，對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)孕婦常規(guī)經(jīng)陰道超聲篩查CL，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低［27,28］。鑒于我國(guó)國(guó)情以及尚不清楚對(duì)早產(chǎn)低風(fēng)險(xiǎn)人群常規(guī)經(jīng)陰道超聲篩查CL是否符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，本指南不推薦對(duì)早產(chǎn)低風(fēng)險(xiǎn)人群在妊娠中期常規(guī)經(jīng)陰道超聲篩查CL?！就扑]1】對(duì)有早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)史的孕婦，妊娠16~24周使用標(biāo)準(zhǔn)方法經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL，CL≤25mm可診斷為子宮頸縮短（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅠA級(jí)）。妊娠中期子宮頸縮短是早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于如何發(fā)現(xiàn)無(wú)早產(chǎn)史的孕婦妊娠中期的子宮頸縮短，2021年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG）早產(chǎn)防治指南中推薦：無(wú)早產(chǎn)史的孕婦，在妊娠18~22+6周胎兒結(jié)構(gòu)篩查時(shí)，可通過(guò)腹部超聲觀察子宮頸的形態(tài)及長(zhǎng)度變化，如懷疑異常，再經(jīng)陰道超聲篩查CL［29］。腹部超聲測(cè)量的CL雖然并不等同于經(jīng)陰道超聲測(cè)量值，受探頭和子宮頸之間的距離大、充盈膀胱或超聲科醫(yī)師施加于探頭的壓力以及胎兒或母親結(jié)構(gòu)遮擋等因素的影響，但妊娠中期腹部超聲檢查發(fā)現(xiàn)的CL縮短與早產(chǎn)存在關(guān)聯(lián)［30］，前瞻性隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)，如果以妊娠中期腹部測(cè)量CL<36mm為界值，可識(shí)別出96%的經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL<25mm的孕婦和100%的CL<20mm的孕婦，特異度約為40%，妊娠中期腹部超聲檢查作為CL初步篩查，可減少40%的不必要經(jīng)陰道超聲檢查［31］。我國(guó)《產(chǎn)前超聲檢查指南（2012）》［32］建議，在進(jìn)行妊娠中期超聲檢查胎兒結(jié)構(gòu)時(shí)，存留一張?jiān)袐D子宮頸管矢狀切面超聲圖像以便觀察子宮頸內(nèi)口及胎盤位置。因此，我國(guó)臨床實(shí)踐中用妊娠中期腹部超聲檢查作為CL初篩有良好的工作基礎(chǔ)，但需進(jìn)一步確定合理的界值?！就扑]2】對(duì)無(wú)早產(chǎn)高危因素者，妊娠中期行腹部超聲檢查胎兒結(jié)構(gòu)時(shí)可初步觀察子宮頸形態(tài)和長(zhǎng)度，對(duì)可疑異常者進(jìn)一步經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅢC級(jí)）。3.有子宮頸手術(shù)史者：子宮頸錐切術(shù)、環(huán)形電極切除術(shù)（LEEP）等治療后，早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。子宮頸息肉者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加［33］。子宮發(fā)育異常也會(huì)增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［34］。4.孕婦年齡過(guò)小或過(guò)大者：孕婦年齡<17歲或>35歲［19，35］，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。5.妊娠間隔過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)者：妊娠間隔過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)均可能增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［36］。2005年WHO推薦，分娩健康足月兒的婦女，妊娠間隔至少為24個(gè)月［37］；2016年ACOG推薦，最佳妊娠間隔為18個(gè)月~5年［38］。我國(guó)14個(gè)省市自治區(qū)21家單位參與的多中心回顧性調(diào)查顯示，與妊娠間隔24~59個(gè)月婦女的妊娠結(jié)局相比，妊娠間隔≥60個(gè)月經(jīng)產(chǎn)婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加42%（OR=1.42，95%CI為1.07~1.88；P=0.015），胎膜早破風(fēng)險(xiǎn)增加46%（OR=1.64，95%CI為1.13~2.38；P=0.009）［39］。妊娠間隔<6個(gè)月明顯增加早產(chǎn)和圍產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)［40］。6.過(guò)度消瘦或肥胖者：過(guò)度消瘦或肥胖的孕婦易發(fā)生早產(chǎn)，如體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）<19.0kg/m2，或孕前體重<50kg；或者BMI>30.0kg/m2者［19，41］。7.多胎妊娠者：多胎妊娠是早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雙胎妊娠的早產(chǎn)率近50%，三胎妊娠的早產(chǎn)率高達(dá)90%［17］。8.輔助生殖技術(shù)妊娠者：采用輔助生殖技術(shù)妊娠者，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加［42］。9.胎兒及羊水量異常者：胎兒及羊水量異常者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，如胎兒結(jié)構(gòu)異常和（或）染色體異常、羊水過(guò)多或過(guò)少者。10.有妊娠并發(fā)癥或合并癥者：子癇前期、子癇、產(chǎn)前出血、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病、甲狀腺疾病、合并嚴(yán)重心肺疾病、自身免疫性疾病、急性傳染病等，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)均增高。11.有不良嗜好者：如有煙酒嗜好或吸毒的孕婦，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。既往研究提示孕婦患牙周病、細(xì)菌性陰道病、尿路感染、生殖道感染者易發(fā)生早產(chǎn)，但近年的研究和薈萃分析顯示，預(yù)防、治療上述疾病不能預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生［43,44,45,46］。早產(chǎn)的預(yù)防一、一般預(yù)防1.孕前宣教：避免低齡（<17歲）或高齡（>35歲）妊娠；提倡合理的妊娠間隔，最好在18~24個(gè)月；減少不必要的子宮頸損傷，包括對(duì)子宮頸錐切應(yīng)有嚴(yán)格指征、減少人工流產(chǎn)手術(shù)等；避免多胎妊娠；提倡平衡營(yíng)養(yǎng)攝入，避免體重過(guò)低妊娠；戒煙、酒；控制好原發(fā)病如高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、自身免疫性疾病等，對(duì)有內(nèi)外科合并癥的婦女應(yīng)通過(guò)相關(guān)學(xué)科評(píng)估后妊娠；計(jì)劃妊娠前停止服用可能致畸的藥物等。對(duì)計(jì)劃妊娠婦女注意其早產(chǎn)的高危因素，對(duì)有高危因素者進(jìn)行針對(duì)性處理。2.孕期注意事項(xiàng)：妊娠早期超聲檢查確定胎齡。早產(chǎn)是妊娠時(shí)限異常，胎齡是早產(chǎn)的診斷基礎(chǔ)，因此準(zhǔn)確估計(jì)胎齡非常重要。除輔助生殖妊娠者能明確了解排卵日或胚胎移植時(shí)間從而準(zhǔn)確估計(jì)胎齡外，目前公認(rèn)在妊娠早期標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量胎兒頂臀長(zhǎng)（CRL）是估計(jì)胎齡最準(zhǔn)確的方法。【推薦3】妊娠早期標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量頂臀長(zhǎng)（CRL），依據(jù)CRL確定胎齡。同時(shí)，妊娠早期超聲檢查還應(yīng)排除多胎妊娠，如果是雙胎，應(yīng)確定絨毛膜性，分類管理（見(jiàn)雙胎指南）；提倡在妊娠11~13+6周測(cè)量胎兒頸部透明層厚度，有助于了解胎兒非整倍體風(fēng)險(xiǎn)及部分嚴(yán)重畸形（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅠA級(jí)）?！就扑]4】第1次產(chǎn)前檢查時(shí)即應(yīng)詳細(xì)了解早產(chǎn)高危因素，以便盡可能針對(duì)性預(yù)防；宣教健康生活方式，避免吸煙飲酒；體重管理，使妊娠期體重增加合理（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅠA級(jí)）。二、應(yīng)用特定孕酮預(yù)防早產(chǎn)既往研究顯示，對(duì)于有早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)史，此次單胎妊娠、無(wú)早產(chǎn)癥狀者，妊娠16周開始，給予17羥己酸孕酮250mg肌內(nèi)注射，每周1次至妊娠34~36周，能減少早產(chǎn)的復(fù)發(fā)［47］，2017年美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)再次推薦使用17羥己酸孕酮預(yù)防早產(chǎn)復(fù)發(fā)［48］。但前瞻性隊(duì)列研究和近期的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）中，均未能證實(shí)17羥己酸孕酮可減少早產(chǎn)復(fù)發(fā)［49,50］。2020年，美國(guó)食品藥品管理局顧問(wèn)委員會(huì)不建議使用17羥己酸孕酮預(yù)防早產(chǎn)［51］。一項(xiàng)薈萃分析包含了3個(gè)RCT研究（680例），比較陰道用孕酮與注射17羥己酸孕酮預(yù)防早產(chǎn)復(fù)發(fā)的效果，結(jié)果顯示，陰道用孕酮可減少<34周的早產(chǎn)（RR=0.71，95%CI為0.53~0.95）；減少<32周的早產(chǎn)（RR=0.62，95%CI為0.40~0.94）［52］。2019年一項(xiàng)比較陰道用孕酮、口服孕酮、注射17羥己酸孕酮、子宮頸環(huán)扎術(shù)、子宮頸托預(yù)防早產(chǎn)高危孕婦發(fā)生早產(chǎn)的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)前次有早產(chǎn)史孕婦陰道用孕酮可以預(yù)防妊娠<34周早產(chǎn)（OR=0.29，95%CI為0.12~0.68）、預(yù)防<37周早產(chǎn)（OR=0.43，95%CI為0.23~0.74）［53］。國(guó)際早產(chǎn)評(píng)估工作組基于31個(gè)RCT的個(gè)體資料進(jìn)行薈萃分析，評(píng)價(jià)孕酮預(yù)防早產(chǎn)的作用，該分析包含了11644例孕婦、16185例新生兒資料，其中單胎妊娠受試者主要包括有早產(chǎn)史或短子宮頸孕婦（9項(xiàng)試驗(yàn)，3769例），結(jié)果表明，對(duì)前次早產(chǎn)史或妊娠中期子宮頸縮短的孕婦，陰道用孕酮能明顯減少<34周、<28周的早產(chǎn)，且新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS）發(fā)生率、新生兒需要呼吸支持和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatalintensivecareunit，NICU）入住率均明顯降低；極低出生體重新生兒減少；2歲時(shí)隨訪早產(chǎn)兒，未發(fā)現(xiàn)孕酮對(duì)子代的不良影響［54］；然而，該薈萃分析因原始資料中對(duì)有早產(chǎn)史者是否合并子宮頸縮短不明，對(duì)僅有早產(chǎn)史無(wú)子宮頸縮短者陰道用孕酮能否預(yù)防早產(chǎn)復(fù)發(fā)的證據(jù)不肯定。隨后，2021年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，F(xiàn)IGO）在孕酮預(yù)防早產(chǎn)的臨床實(shí)踐推薦中，推薦對(duì)單胎妊娠有早產(chǎn)史合并或不合并妊娠中期子宮頸縮短者每天陰道用孕酮或17羥己酸孕酮［55］。但是，對(duì)于僅有早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)史，無(wú)妊娠中期子宮頸縮短的孕婦，陰道用孕酮能否預(yù)防早產(chǎn)復(fù)發(fā)仍有爭(zhēng)議，Romero團(tuán)隊(duì)對(duì)僅有早產(chǎn)史孕婦陰道用孕酮預(yù)防早產(chǎn)的薈萃分析（10項(xiàng)研究，2958例受試者）顯示，雖然總體分析支持陰道用孕酮預(yù)防早產(chǎn)復(fù)發(fā)［減少<37周早產(chǎn)（RR=0.64，95%CI為0.50~0.81）、<34周早產(chǎn)（RR=0.62，95%CI為0.42~0.92）］；但亞組分析和敏感性分析均提示，陰道用孕酮不能顯著降低<37周的早產(chǎn)（RR=0.96，95%CI為0.84~1.09），也不能顯著降低<34周早產(chǎn)（RR=0.90，95%CI為0.71~1.15）［56］。由于陰道用孕酮預(yù)防早產(chǎn)相對(duì)安全［57］，且目前尚無(wú)預(yù)防早產(chǎn)復(fù)發(fā)更有效的措施，在關(guān)于早產(chǎn)防治的Delphi調(diào)查問(wèn)卷中，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組專家同意對(duì)前次早產(chǎn)史再次妊娠的婦女，推薦妊娠中期開始陰道用孕酮（微?；型蜿幍烙迷型z）?！就扑]5】對(duì)有早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)史者，推薦妊娠16周開始陰道用微?；型?00mg/d，或陰道用孕酮凝膠90mg/d，至妊娠36周（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅢC級(jí)）。對(duì)僅有子宮頸縮短、無(wú)早產(chǎn)史的孕婦陰道用孕酮預(yù)防早產(chǎn)的證據(jù)探索已久，2007年英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)的首次報(bào)道對(duì)妊娠中期（孕22~25周）子宮頸縮短（CL≤15mm）孕婦隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究陰道用微?；型A(yù)防早產(chǎn)的結(jié)果，孕酮組（陰道用微粒化孕酮200mg/d）妊娠24周開始用藥至妊娠34周，主要結(jié)局指標(biāo)是<34周的早產(chǎn)率，結(jié)果顯示，孕酮組<34周的早產(chǎn)率為19.2%，明顯低于對(duì)照組的34.4%（RR=0.56，95%CI為0.36~0.86），未發(fā)現(xiàn)與孕酮相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)［58］。此后多項(xiàng)RCT研究評(píng)估了陰道用孕酮預(yù)防子宮頸縮短孕婦早產(chǎn)的效果，其中，2016年Lancet發(fā)表的“陰道用孕酮預(yù)防早產(chǎn)（即OPPTIMUM研究）：多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲試驗(yàn)”得出了相反的研究結(jié)論［59］。該研究發(fā)表后，Romero和Nicolaides兩個(gè)團(tuán)隊(duì)基于5項(xiàng)高質(zhì)量RCT的個(gè)體資料（包括OPPTIMUM研究）進(jìn)行薈萃分析，共納入974例CL≤25mm的孕婦，其中498例陰道用孕酮，476例接受安慰劑，結(jié)果顯示，陰道用孕酮孕婦的早產(chǎn)率較對(duì)照組降低了38%［60］。最近一項(xiàng)薈萃分析比較了所有預(yù)防早產(chǎn)相關(guān)措施的有效性，包括臥床休息、子宮頸環(huán)扎術(shù)、服魚油、補(bǔ)鋅、預(yù)防性使用抗生素、注射17羥己酸孕酮、陰道用孕酮等多種干預(yù)方法，共61項(xiàng)臨床試驗(yàn)，17273例孕婦，結(jié)果顯示，陰道用天然孕酮是最值得推薦的有效方法［61］。【推薦6】對(duì)于無(wú)早產(chǎn)史，但妊娠24周前經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮頸縮短（CL≤25mm）者，推薦陰道用微粒化孕酮200mg/d，或陰道用孕酮凝膠90mg/d，至妊娠36周（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅠA級(jí)）。三、子宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)防早產(chǎn)關(guān)于子宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)防早產(chǎn)的手術(shù)指征一直存在爭(zhēng)議。Alfirevic等2017年對(duì)有或無(wú)早產(chǎn)史的妊娠中期無(wú)癥狀子宮頸縮短孕婦，子宮頸環(huán)扎術(shù)能否預(yù)防早產(chǎn)的證據(jù)進(jìn)行過(guò)更新，該薈萃分析納入了15項(xiàng)臨床試驗(yàn)（3490例受試者），其中9項(xiàng)研究（2415例受試者）的結(jié)果顯示，子宮頸環(huán)扎組妊娠37周前分娩率降低（RR=0.77，95%CI為0.66~0.89；高質(zhì)量證據(jù)），圍產(chǎn)兒死亡率有降低趨勢(shì)（RR=0.82，95%CI為0.65~1.04；中等質(zhì)量證據(jù)），但新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率子宮頸環(huán)扎組與非環(huán)扎組無(wú)顯著差異［62］?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，連續(xù)晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史≥3次者，此次為單胎妊娠，在妊娠早期行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)可降低妊娠33周前的早產(chǎn)率（子宮頸環(huán)扎組與對(duì)照組分別為15%、32%）；而晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史<3次者，妊娠早期行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)，早產(chǎn)率無(wú)顯著降低［63］。因此，2021年FIGO早產(chǎn)防治工作組建議，對(duì)晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史≥3次者，可以病史為依據(jù)，無(wú)論子宮頸是否縮短，在妊娠早期行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)［64］?！就扑]7】對(duì)晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史≥3次者，妊娠早期（頸部透明層厚度檢查后）可行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅢB級(jí)）。比較子宮頸環(huán)扎術(shù)與陰道用孕酮對(duì)于妊娠中期子宮頸縮短孕婦預(yù)防早產(chǎn)效果，尚無(wú)高質(zhì)量研究證據(jù)。Berghella等［65］比較了子宮頸環(huán)扎術(shù)對(duì)妊娠中期子宮頸縮短孕婦妊娠35周前早產(chǎn)率的影響，以RCT的個(gè)體資料進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)陰道超聲檢查CL<25mm、無(wú)早產(chǎn)史的孕婦（5項(xiàng)RCT研究，419例），環(huán)扎組較未環(huán)扎組孕婦的早產(chǎn)率無(wú)顯著降低（分別為21.9%、27.7%；RR=0.88，95%CI為0.63~1.23）；但二次分析發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)陰道超聲檢查CL<10mm的亞組（5項(xiàng)RCT研究，126例），環(huán)扎組較未環(huán)扎組孕婦的早產(chǎn)率顯著降低（分別為39.5%、58.0%；RR=0.68，95%CI為0.47~0.98）。多中心回顧性隊(duì)列研究，包含90例無(wú)癥狀、妊娠16~23周CL≤10mm的孕婦，接受子宮頸環(huán)扎術(shù)的52例中35例同時(shí)陰道用孕酮（環(huán)扎+孕酮組），未環(huán)扎孕婦38例中21例陰道用孕酮（單用孕酮組），結(jié)果顯示，環(huán)扎+孕酮組延長(zhǎng)孕周的效果顯著優(yōu)于單用孕酮組（分別延長(zhǎng)17.0、15.0周，P=0.02）［66］。美國(guó)伊利諾伊大學(xué)的回顧性隊(duì)列研究收集了310例單胎妊娠因妊娠中期CL<20mm陰道用孕酮的孕婦，其中75例CL持續(xù)縮短<10mm，36例（48%）接受了環(huán)扎，另39例（52%）僅用孕酮（非隨機(jī)分組），結(jié)果顯示，孕酮+環(huán)扎組，不同孕周的早產(chǎn)率均低于僅用孕酮組（<孕37周分娩率：44.1%、84.2%；<孕35周：38.2%、81.6%；<孕28周：14.7%、63.2%）；孕酮+環(huán)扎組的妊娠時(shí)間比僅用孕酮組延長(zhǎng)2倍，且NICU入住率顯著降低［67］?！就扑]8】妊娠中期經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮頸縮短的孕婦，陰道用孕酮后子宮頸仍然持續(xù)縮短者，或妊娠中期CL≤10mm者，推薦行子宮頸環(huán)扎術(shù)（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅢB級(jí)）。對(duì)于無(wú)痛性子宮頸擴(kuò)張，羊膜囊暴露于子宮頸口、單胎妊娠者，行緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)能否延長(zhǎng)孕周尚存爭(zhēng)議。2020年基于12項(xiàng)觀察性研究1021例受試者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與期待治療相比，緊急環(huán)扎可顯著降低孕婦的早產(chǎn)率（OR=0.25，95%CI為0.16~0.39；5項(xiàng)研究，392例）和圍產(chǎn)兒死亡率（OR=0.26，95%CI為0.12~0.56；8項(xiàng)研究，455例）［68］。影響緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)效果的最重要因素是合并絨毛膜羊膜炎，因?yàn)閮H環(huán)扎不能解決炎癥，感染對(duì)子宮頸的促成熟作用也不會(huì)因子宮頸環(huán)扎而減輕；而且，最令人擔(dān)心的是絨毛膜羊膜炎孕婦分娩孕周的延長(zhǎng)可能威脅母兒安全［69］。最近有小樣本量研究觀察了三聯(lián)抗生素（頭孢三嗪、克拉霉素、甲硝唑）使用后，行緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)孕婦羊水各指標(biāo)的改變，結(jié)果顯示，22例緊急環(huán)扎孕婦中6例于環(huán)扎后1周內(nèi)分娩，另16例分娩孕周均延長(zhǎng)1周以上，12例行2次羊水穿刺的孕婦中，9例顯示微生物清除或炎癥消退，提示，孕婦應(yīng)用抗生素不但能控制感染，還可能有抑制羊膜腔炎癥的效果［70］。【推薦9】對(duì)于無(wú)痛性子宮頸擴(kuò)張、羊膜囊暴露于子宮頸外口、妊娠<28周的孕婦，初步排除子宮頸環(huán)扎術(shù)禁忌證后，建議考慮行緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅢC級(jí)）。【推薦10】對(duì)于實(shí)施緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)的孕婦，推薦聯(lián)合使用抗生素（抗生素對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌及支原體均有效）防治病原微生物感染，密切觀察感染臨床表現(xiàn)（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅡA級(jí)）；同時(shí)應(yīng)用宮縮抑制劑、臥床休息（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅢC級(jí)）?！就扑]11】實(shí)施子宮頸環(huán)扎術(shù)前需要排除手術(shù)禁忌證，包括絨毛膜羊膜炎、胎盤早剝、胎膜早破、胎兒窘迫、胎兒嚴(yán)重畸形或染色體異常、死胎等（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅡA級(jí)）。子宮頸環(huán)扎術(shù)有3種術(shù)式：經(jīng)陰道的改良McDonald術(shù)和Shirodkar術(shù)，以及經(jīng)腹的（開放性手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)）子宮頸環(huán)扎術(shù)。無(wú)論哪種術(shù)式，應(yīng)力求環(huán)扎部位盡可能達(dá)到子宮頸內(nèi)口水平。研究表明，3種術(shù)式的效果相當(dāng)，但改良McDonald術(shù)侵入性最小，而經(jīng)腹子宮頸環(huán)扎術(shù)僅應(yīng)用于經(jīng)陰道環(huán)扎失敗者［71］。四、小劑量阿司匹林預(yù)防早產(chǎn)基于17項(xiàng)RCT研究，包含28797例孕婦的薈萃分析探討了阿司匹林加雙嘧達(dá)莫用于預(yù)防子癇前期的作用，意外發(fā)現(xiàn)，與安慰劑或不服藥者相比，服藥者<37周和<34周自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［72］。另一項(xiàng)應(yīng)用低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期孕婦早產(chǎn)的RCT研究顯示，校正妊娠并發(fā)癥、早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)史后，妊娠13~25周開始口服阿司匹林60mg/d可顯著降低初產(chǎn)婦孕34周前的自發(fā)性早產(chǎn)率［73］。此后，美國(guó)國(guó)家兒童健康和人類發(fā)育研究所（NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment，NICHD）資助了一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以單胎妊娠、初產(chǎn)婦、血壓正常、孕6~13+6周（超聲檢查確定孕周）的孕婦為觀察對(duì)象，共納入11976例，隨機(jī)分配至阿司匹林組（孕6~13+6周開始口服81mg/d至孕36周）和安慰劑組（同孕周口服安慰劑），結(jié)果顯示，阿司匹林組的早產(chǎn)率顯著低于安慰劑組（分別為11.6%、13.1%；RR=0.89，95%CI為0.81~0.98；P=0.012），圍產(chǎn)兒死亡率也呈降低趨勢(shì)（分別為4.57%、5.36%；RR=0.86，95%CI為0.73~1.00；P=0.048），妊娠16周后死胎和出生后7d內(nèi)死亡率降低（RR=0.86，95%CI為0.74~1.00；P=0.039），合并妊娠期高血壓疾病且孕34周前分娩的發(fā)生率顯著降低（RR=0.38，95%CI為0.17~0.85；P=0.015）［74］。最近，瑞典學(xué)者使用瑞典國(guó)家出生登記數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)家處方數(shù)據(jù)庫(kù)，分析了該國(guó)2006年至2019年有早產(chǎn)史的孕婦，再次妊娠時(shí)是否口服阿司匹林（75mg/d）對(duì)早產(chǎn)復(fù)發(fā)率的影響，結(jié)果顯示，口服阿司匹林組早產(chǎn)復(fù)發(fā)率顯著低于不服用阿司匹林組［75］?！就扑]12】在早產(chǎn)高發(fā)地區(qū)，妊娠12周后可給予小劑量阿司匹林口服，預(yù)防早產(chǎn)（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅡB級(jí)）。五、尚無(wú)證據(jù)支持的早產(chǎn)預(yù)防方法臥床休息、富含ω3脂肪酸或富含蛋白質(zhì)的飲食、治療牙周病、監(jiān)測(cè)宮縮、篩查遺傳性或獲得性易栓癥、篩查并治療細(xì)菌性陰道病對(duì)于早產(chǎn)的預(yù)防效果尚無(wú)證據(jù)支持［61］。早產(chǎn)的診斷一、早產(chǎn)臨產(chǎn)妊娠滿28周~<37周，出現(xiàn)規(guī)律宮縮（每20分鐘內(nèi)4次或每60分鐘內(nèi)8次），同時(shí)子宮頸進(jìn)行性縮短（子宮頸縮短≥80%），伴有宮口擴(kuò)張，則診斷為早產(chǎn)臨產(chǎn)。二、先兆早產(chǎn)妊娠滿28周~<37周，孕婦雖有上述規(guī)律宮縮，但子宮頸尚未擴(kuò)張，而經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL≤20mm則診斷為先兆早產(chǎn)。早產(chǎn)的治療一、宮縮抑制劑治療早產(chǎn)包含58項(xiàng)RCT研究（7176例孕婦）的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，使用宮縮抑制劑能使早產(chǎn)孕婦妊娠時(shí)間延長(zhǎng)48h，甚至7d，但不能延長(zhǎng)至妊娠37周及以后分娩［76］。此外，宮縮抑制劑也不能使圍產(chǎn)兒直接獲益，而是通過(guò)完成促胎肺成熟治療、宮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等，使圍產(chǎn)兒間接獲益［77］。因此，宮縮抑制劑只應(yīng)當(dāng)用于延長(zhǎng)孕周對(duì)母兒有益者，有死胎、胎兒嚴(yán)重畸形、重度子癇前期、子癇、絨毛膜羊膜炎、胎盤早剝等繼續(xù)妊娠禁忌證者，不適合使用宮縮抑制劑。由于90%有規(guī)則宮縮的孕婦不會(huì)在7d內(nèi)分娩，其中75%的孕婦會(huì)足月分娩，因此，對(duì)有規(guī)律宮縮的孕婦應(yīng)根據(jù)CL確定是否應(yīng)用宮縮抑制劑，如果經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL<20mm，可使用宮縮抑制劑，否則可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CL和宮縮的變化。宮縮抑制劑應(yīng)用一般不超過(guò)48h，因超過(guò)48h的維持用藥不能明顯降低早產(chǎn)率，且可能增加藥物不良反應(yīng)；也不推薦宮縮抑制劑的聯(lián)合使用［77,78］?！就扑]13】對(duì)于先兆早產(chǎn)或早產(chǎn)臨產(chǎn)，需行促胎肺成熟治療，需宮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至有早產(chǎn)兒救治條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)分娩者，或需用硫酸鎂保護(hù)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)者，推薦應(yīng)用宮縮抑制劑，但療程不超過(guò)48h（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅠA級(jí)）。常用的宮縮抑制劑主要包括以下幾種：1.鈣通道阻斷劑：用于抑制宮縮的鈣通道阻斷劑主要是硝苯地平，雖然藥典未推薦其作為治療早產(chǎn)的宮縮抑制劑，但全球幾乎所有指南均推薦硝苯地平作為早產(chǎn)抑制宮縮的一線用藥［5，77,78］。其作用機(jī)制是抑制鈣離子通過(guò)平滑肌細(xì)胞膜上的鈣通道重吸收，從而抑制子宮平滑肌興奮性收縮。硝苯地平能降低7d內(nèi)、孕34周前的早產(chǎn)率，減少NRDS、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室周圍出血的發(fā)生率。薈萃分析及RCT顯示，硝苯地平抑制宮縮可能優(yōu)于其他宮縮抑制劑，副反應(yīng)輕［76］。用法：英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists，RCOG）指南推薦硝苯地平起始劑量為20mg口服，然后每次10~20mg，3~4次/d，根據(jù)宮縮情況調(diào)整劑量，可持續(xù)48h［78］。服藥中注意觀察血壓，防止血壓過(guò)低。荷蘭9所教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的RCT研究比較了硝苯地平與阿托西班治療先兆早產(chǎn)的圍產(chǎn)兒結(jié)局，主要指標(biāo)是圍產(chǎn)兒死亡、支氣管肺發(fā)育不良、敗血癥、腦室內(nèi)出血（intraventricularhemorrhage，IVH）、腦室周圍白質(zhì)軟化、壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，硝苯地平組（254例）和阿托西班組（256例）上述圍產(chǎn)兒并發(fā)癥的發(fā)生率分別為14%、15%，圍產(chǎn)兒死亡率分別為5%、2%，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且經(jīng)專家細(xì)致分析，認(rèn)為所有死亡均與藥物無(wú)關(guān)［79］。2.縮宮素受體拮抗劑：用于抑制宮縮的縮宮素受體拮抗劑主要是阿托西班，其能選擇性拮抗縮宮素受體，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，削弱縮宮素興奮子宮平滑肌的作用。用法：負(fù)荷劑量為6.75mg靜脈滴注，繼之300μg/min維持3h，然后100μg/h直到45h，副作用輕微［80］。但早期研究提示，阿托西班對(duì)超早產(chǎn)兒的安全性有待證實(shí)［81］。2022年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）更新版早產(chǎn)防治指南推薦，對(duì)有硝苯地平使用禁忌證的孕婦，使用阿托西班抑制宮縮［78］。我國(guó)既往因該藥價(jià)格昂貴，應(yīng)用受限。3.前列腺素抑制劑：用于抑制宮縮的前列腺素抑制劑主要是吲哚美辛，其為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，通過(guò)抑制環(huán)氧合酶，減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，從而抑制子宮收縮。一項(xiàng)包含58項(xiàng)關(guān)于所有宮縮抑制劑臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，在所有宮縮抑制劑中，吲哚美辛抑制48h內(nèi)的早產(chǎn)效力最強(qiáng)，建議作為孕32周前抑制早產(chǎn)宮縮的一線用藥［76］。2012年同一位作者在BMJ發(fā)表宮縮抑制劑治療早產(chǎn)研究的薈萃分析，納入了95項(xiàng)RCT研究（3263例受試者），與安慰劑比較，抑制宮縮效力排名第一的宮縮抑制劑是吲哚美辛（OR=5.39，95%CI為2.14~12.34）［82］。2015年，Cochrane循證醫(yī)學(xué)中心對(duì)吲哚美辛治療早產(chǎn)的臨床研究進(jìn)行了小結(jié)，在20項(xiàng)包含1509例受試者的研究中，有15項(xiàng)研究使用了吲哚美辛抑制宮縮，總體證據(jù)質(zhì)量為中~低，其中3項(xiàng)小樣本量研究（102例）未發(fā)現(xiàn)吲哚美辛能延長(zhǎng)孕周；1項(xiàng)小樣本量研究（36例）中吲哚美辛減少了<37周的早產(chǎn)（RR=0.21，95%CI為0.07~0.62）；2項(xiàng)研究（66例）中，吲哚美辛平均延長(zhǎng)孕周3.59周（95%CI為0.65~6.52）［83］。用法：主要用于妊娠32周前的早產(chǎn)，起始劑量為50~100mg口服，或陰道或直腸給藥，然后每6小時(shí)給予25mg，可維持48h。副反應(yīng)：母體方面主要有惡心、胃酸反流，可造成活動(dòng)性潰瘍出血等；胎兒方面可能會(huì)出現(xiàn)胎兒腎血流量減少，從而使羊水量減少、腸供血減少，妊娠32周后使用，有使胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前關(guān)閉的風(fēng)險(xiǎn)。因此，妊娠32周后用藥，需要監(jiān)測(cè)羊水量及胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管寬度，用藥時(shí)間不超過(guò)48h，如發(fā)現(xiàn)胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄時(shí)立即停藥。禁忌證：孕婦血小板功能不全、出血性疾病、肝功能不全、活動(dòng)性胃十二指腸潰瘍、對(duì)阿司匹林過(guò)敏的哮喘病史者。4.β2腎上腺素能受體興奮劑：用于抑制宮縮的β2腎上腺素能受體興奮劑主要是利托君，其能與子宮平滑肌細(xì)胞胞膜上的β2腎上腺素能受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，抑制肌球蛋白輕鏈激酶活化，從而抑制子宮平滑肌收縮。薈萃分析顯示，利托君可使48h內(nèi)發(fā)生的早產(chǎn)減少37%、7d內(nèi)發(fā)生的早產(chǎn)減少33%，但不一定能降低NRDS發(fā)生率和圍產(chǎn)兒死亡率［84］。用法：起始劑量50~100μg/min靜脈滴注，每10分鐘可增加劑量50μg/min，至宮縮停止，最大劑量不超過(guò)350μg/min，共48h。使用過(guò)程中觀察心率和主訴，如心率超過(guò)120次/min，或訴心前區(qū)疼痛則停止使用。副反應(yīng)：母體方面主要有惡心、頭痛、鼻塞、低血鉀、心動(dòng)過(guò)速、胸痛、氣短、高血糖、肺水腫，偶有心肌缺血等；胎兒及新生兒方面主要有心動(dòng)過(guò)速、低血糖、低血鉀、低血壓、高膽紅素血癥，偶有腦室周圍出血等。禁忌證：心臟病、糖尿病控制不滿意、甲狀腺功能亢進(jìn)者。二、硫酸鎂保護(hù)胎兒腦神經(jīng)硫酸鎂能降低早產(chǎn)兒的腦癱風(fēng)險(xiǎn)，而且能減輕34周及以下胎齡早產(chǎn)兒的腦癱嚴(yán)重程度［85,86］。奧克蘭大學(xué)Liggins研究所基于個(gè)體資料的薈萃分析納入了5項(xiàng)RCT研究（5493例孕婦，6131例早產(chǎn)兒），結(jié)果顯示，對(duì)即將早產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前給予硫酸鎂靜脈滴注能減少圍產(chǎn)兒死亡、降低腦癱的發(fā)生率，且無(wú)論早產(chǎn)原因、早產(chǎn)孕周，這種受益均存在；平均每41例孕婦預(yù)防性用藥，可減少1例圍產(chǎn)兒死亡或腦癱的發(fā)生，最低有效劑量為硫酸鎂4g靜脈滴注［87］。我國(guó)2014版早產(chǎn)指南［5］和ACOG指南［77］推薦對(duì)于超早產(chǎn)至妊娠32周早產(chǎn)兒，孕婦應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)，用藥不超過(guò)24h；近期加拿大指南［88］、NICE指南［78］推薦對(duì)妊娠33+6周前早產(chǎn)孕婦應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)，應(yīng)用負(fù)荷劑量硫酸鎂4.0g緩慢靜脈滴注（30~60min滴完），以1.0g/h維持12h至分娩。2019年加拿大指南進(jìn)一步明確了硫酸鎂的啟用時(shí)機(jī)：（1）宮口開大≥4cm，且有宮縮抑制劑禁忌證或?qū)m縮抑制劑無(wú)效；（2）宮口開大≥4cm，產(chǎn)程持續(xù)進(jìn)展；（3）未足月胎膜早破并進(jìn)入活躍期；（4）因胎兒或母體因素需計(jì)劃性早產(chǎn)且可短暫安全延遲分娩滿足硫酸鎂給藥者［88］。硫酸鎂對(duì)胎兒的腦保護(hù)同樣對(duì)多胎妊娠和胎兒生長(zhǎng)受限者有效?！就扑]14】妊娠34周前早產(chǎn)臨產(chǎn)或擇期剖宮產(chǎn)術(shù)在即（最好在分娩前4h內(nèi)），推薦應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅠA級(jí)）。使用方法：硫酸鎂4g靜脈滴注（30~60min滴完），可以1.0g/h的速度維持靜脈滴注至分娩（不超過(guò)12h）或不維持給藥（證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度：ⅡB級(jí)）。三、糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟糖皮質(zhì)激素（地塞米松、倍他米松）促胎肺成熟是一個(gè)“劃時(shí)代”的用藥發(fā)現(xiàn)。地塞米松、倍他米松均能通過(guò)胎盤，且半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，兩者效果相當(dāng)。1995年以來(lái)，幾乎所有早產(chǎn)相關(guān)指南一致推薦，對(duì)妊娠24~<34周，估計(jì)1周內(nèi)早產(chǎn)或已早產(chǎn)臨產(chǎn)者，給予1個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟：倍他米松12mg肌內(nèi)注射，24h重復(fù)1次，共2次；或地塞米松6mg肌內(nèi)注射，12h重復(fù)1次，共4次。若早產(chǎn)臨產(chǎn)，來(lái)不及完成完整療程，也應(yīng)給藥。薈萃分析顯示，早產(chǎn)孕婦產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松或倍他米松能明顯降低新生兒死亡率、NRDS發(fā)生率、腦室周圍出血、壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，并能縮短新生兒入住NICU的時(shí)間［89,90,91］。圍繞糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用療程、在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)能否獲得和發(fā)達(dá)國(guó)家一樣的療效、獲益孕周能否擴(kuò)大（<24周，>34周）、糖皮質(zhì)激素使用后的近遠(yuǎn)期并發(fā)癥等，全球開展了大量高質(zhì)量的循證研究［91,92,93,94,95,96］。2020年，Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)更新糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的證據(jù)［97］。這一薈萃分析納入了27項(xiàng)RCT研究（11272例孕婦，11925例新生兒），觀察對(duì)象來(lái)自20個(gè)國(guó)家，其中10項(xiàng)RCT研究在低~中收入國(guó)家（4422例孕婦）完成；結(jié)果顯示，（1）有肯定證據(jù)支持的結(jié)果包括：糖皮質(zhì)激素能①減少圍產(chǎn)兒死亡（RR=0.85，95%CI為0.77~0.93），②減少新生兒死亡（RR=0.71，95%CI為0.60~0.89），③降低NRDS發(fā)生率（RR=0.71，95%CI為0.65~0.78），④對(duì)新生兒出生體重?zé)o明顯不良影響（平均差異-14.02g，95%CI為-33.79~5.76）；（2）有中等度證據(jù)支持的結(jié)果包括：①減少IVH的發(fā)生（RR=0.58，95%CI為0.45~0.75），②減少早產(chǎn)兒兒童期的發(fā)育遲緩（RR=0.51，95%CI為0.27~0.97），③對(duì)孕產(chǎn)婦死亡無(wú)顯著影響（RR=1.19，95%CI為0.36~3.89），④不增加反而輕度減少絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率（RR=0.86，95%CI為0.69~1.08），⑤不增加子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生率（RR=1.14，95%CI為0.82~1.58）。關(guān)于糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的使用孕周，近期RCOG指南［98］推薦妊娠24~34+6周早產(chǎn)使用，2021年FIGO指南［99］及2018年加拿大指南［100］與RCOG指南的推薦一致。但2023年發(fā)表的歐洲指南［101］仍然推薦妊娠24~33+6周早產(chǎn)使用糖皮質(zhì)激素。關(guān)于晚期早產(chǎn)、早期足月兒擇期剖宮產(chǎn)術(shù)（妊娠37~38+6周）等應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是否獲益，存在爭(zhēng)議。NICHD資助的一項(xiàng)大型多中心RCT研究納入了2831例妊娠34~<37周晚期早產(chǎn)的孕婦，比較產(chǎn)前用或不用糖皮質(zhì)激素的新生兒結(jié)局（antenatallatepretermsteroid，ALPS試驗(yàn)），發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組相比，新生兒主要呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低，但新生兒低血糖的發(fā)生率增加（分別為24%、15%，RR=1.60，95%CI為1.37~1.87