三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制及應(yīng)對策略

三代EGFRTKI耐藥機(jī)制及應(yīng)對策略ResistanceMechanismsAndCopingStrategyofThird-GenerationEGFRTKI目錄CONTENTS概述Overview01應(yīng)對策略TreatmentStrategy03耐藥機(jī)制ResistanceMechanism02PARTONEEGFRTKI概述EGFRTKI簡介一代EGFRTKI：可逆EGFR抑制劑（吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼）二代EGFRTKI：不可逆泛HER抑制劑（阿法替尼，達(dá)克替尼）三代EGFRTKI：可抑制T790M（奧希替尼，阿美替尼）一二代EGFRTKI耐藥機(jī)制WuLetal.FrontOncol.2020;10:602762.三代TKI對T790M突變有效AURA3研究中，奧希替尼對T790M突變陽性患者療效優(yōu)于化療中位PFS10.4個(gè)月vs4.4個(gè)月（HR0.30，P＜0.001）ORR71%vs31%MokTSetal.EnglJMed.2017;376(7):629-640.三代TKI成為EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療FLAURA研究是奧希替尼對比一代TKI治療EGFRdel19/L858R突變患者的3期研究中位PFS18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月（HR0.46，P＜0.001）中位OS38.6個(gè)月vs31.8個(gè)月（HR0.80，P=0.046）MokTSetal.EnglJMed.2017;376(7):629-640.RamalingamSSetal.NEnglJMed.2020;382(1):41-50.PFSOSPARTTWO三代TKI耐藥機(jī)制三代TKI耐藥機(jī)制包括EGFR依賴機(jī)制，EGFR非依賴機(jī)制，組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化奧希替尼一線和后線應(yīng)用耐藥機(jī)制不同一線59%耐藥機(jī)制不明，后線25%耐藥機(jī)制不明一線治療7%發(fā)生EGFR依賴性耐藥，二線治療34%為EGFR依賴一線治療的組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化/表型改變發(fā)生率更高LeXetal.ASCO2019.三代TKI一線應(yīng)用耐藥機(jī)制EGFR依賴性耐藥C797S/G（7%），L718Q，G724S，S768I，E709K等EGFR非依賴途徑MET擴(kuò)增（15%），HER2擴(kuò)增（2%），IGF1R等受體擴(kuò)增MAPK/PI3K信號通路的突變或擴(kuò)增（如KRASG12D，BRAFV600E，PIK3CA，HER2突變）YES1擴(kuò)增，YAP過表達(dá)，AXL過表達(dá)，細(xì)胞周期基因異常組織學(xué)轉(zhuǎn)化/表型改變SCLC轉(zhuǎn)化，鱗癌轉(zhuǎn)化，EMTLeXetal.ASCO2019.三代TKI一線應(yīng)用耐藥機(jī)制SchmidSetal.LungCancer.2020,147:123-129.三代TKI二線應(yīng)用耐藥機(jī)制EGFR依賴性耐藥EGFR三次突變，C797S/G（10%~26%），G796S/R/D，L792F/H/Y……野生型EGFR等位基因擴(kuò)增，Ex20insEGFR非依賴途徑MET擴(kuò)增，HER2擴(kuò)增，F(xiàn)GFR擴(kuò)增RAS-MAPK/ERK，PI3K/AKT信號通路的突變或擴(kuò)增（如KRASG12D，BRAFV600E，PIK3CA，HER2突變）組織學(xué)轉(zhuǎn)化/表型改變SCLC轉(zhuǎn)化，鱗癌轉(zhuǎn)化，EMT伴或不伴T790M丟失（43%）PapadimitrakopoulouVAetal.AnnOncol.2018,29(suppl8):mdy424.064.ThressKSetal.NatMed.2015,21(6):560-2.三代TKI二線應(yīng)用耐藥機(jī)制SchmidSetal.LungCancer.2020,147:123-129.SchmidSetal.LungCancer.2020,147:123-129.PARTTHREE三代TKI耐藥應(yīng)對策略根據(jù)有無癥狀和臨床進(jìn)展模式無癥狀，緩慢進(jìn)展：繼續(xù)三代TKI+嚴(yán)密觀察無癥狀，寡病灶：繼續(xù)三代TKI+局部治療有癥狀，多病灶：改變治療策略NCCN2021.v3.根據(jù)耐藥機(jī)制再活檢/ctDNA檢測C797S突變新一代EGFRTKI（EAI045，EAI001，JBJ-04-125-02），amivantamab反式，聯(lián)合一代和三代順式，布加替尼+西妥昔單抗MET擴(kuò)增：奧希替尼+MET抑制劑HER2擴(kuò)增：T-DM1BRAF突變/擴(kuò)增：奧希替尼+達(dá)拉非尼SCLC轉(zhuǎn)化：鉑類為基礎(chǔ)的化療，紫杉醇耐藥機(jī)制不明/不可成藥靶點(diǎn)化療單純化療，奧希替尼+PemC免疫治療免疫單藥療效不佳ICI+EGFRTKI毒性增大雙免疫證據(jù)有限ICI+化療+抗血管生成治療ADC藥物HER3單抗：U3-1402耐藥機(jī)制不明/不可成藥靶點(diǎn)IMpower150-ABCP治療EGFR突變晚期NSCLCOSPFSReckMetal.LancetRespirMed.2019Mar25.EGFR靶內(nèi)改變C797X突變吉非替尼+奧希替尼布加替尼+抗EGFR抗體四代EGFRTKI奧希替尼+necitumumab標(biāo)準(zhǔn)化療（+奧希替尼？）化療+PD-L1抑制劑+抗血管生成藥物JNJ-372HER3抗體耦聯(lián)藥物U3-1402G724S，L792H，G769R突變等阿法替尼可能對G724S突變有效EGFR擴(kuò)增奧希替尼+necitumumab，JNJ-372，阿法替尼/西妥昔單抗旁路途徑活化MET擴(kuò)增奧希替尼+賽沃替尼，奧希替尼+克唑替尼，JNJ-372標(biāo)準(zhǔn)化療（+奧希替尼？）化療+PD-L1抑制劑+抗血管生成藥物JNJ-372HER3抗體耦聯(lián)藥物U3-1402基因融合奧希替尼+融合基因抑制劑組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化VP-16+鉑類化療（±免疫？）其他RAS突變，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等標(biāo)準(zhǔn)化療（+奧希替尼？）化療+PD-L1抑制劑+抗血管生成藥物