生物制藥一次性工藝袋泄漏測試方法-壓力衰減法

生物制藥一次性工藝袋泄漏測試方法—壓力衰減法范圍本標準給出了使用壓力衰減法進行生物制藥一次性工藝袋泄漏測試的方法。本標準適用于所有非多孔材料制成的生物制藥一次性工藝袋，包含2D、2.5D和3D的儲液袋、配液袋、生物反應(yīng)袋、凍存袋/凍融袋、灌裝袋等。本標準涉及的檢測方法適用于未經(jīng)使用的一次性工藝袋和使用后（如可行）經(jīng)過充分清洗和干燥的一次性工藝袋。本標準不涉及確定一次性工藝袋的最大可接受泄漏限值（MALL）的方法。本標準不涉及進行泄漏測試的時間、頻率、檢測樣本量的確定。本標準不規(guī)定方法需要達到的靈敏度。方法能夠達到的檢測靈敏度取決于檢測參數(shù)和樣品的體積。一次性工藝袋的生產(chǎn)商或使用者需要結(jié)合自己的生產(chǎn)工藝和風險來確定泄漏測試需要的靈敏度。該檢測方法包括兩種：方法A：無限制板的壓力衰減法方法B:有限制板的壓力衰減法規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注明生效日期或版本的引用文件，僅該生效日期或?qū)?yīng)的版本適用于本文件；沒有注明日期或版本的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》ASTMF2095-07：PressuredecayleaktestforflexiblepackagewithandwithoutrestrainingplatesASTME3244–20:StandardPracticeforIntegrityAssuranceandTestingofSingle-UseSystemsASTME3251-20StandardTestMethodforMicrobialIngressTestingonSingle-UseSystemsASTME3251-23:StandardTestMethodforMicrobialIngressTestingonSingle-UseSystemsASTME3336-22:StandardTestMethodforPhysicalIntegrityTestingofSingle-UseSystemsPDATR86:IndustryChallengesandCurrentTechnologiesforPharmaceuticalPackageIntegrityTesting術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。完整性保證：使用風險分析和控制的整體方案，通過穩(wěn)健的產(chǎn)品和工藝設(shè)計、質(zhì)量和過程控制、以及完整性測試，確保一次性系統(tǒng)在使用前和使用過程中處于完好的狀態(tài)。泄漏：一次性系統(tǒng)上存在的缺陷，使得內(nèi)部的物質(zhì)會逸出系統(tǒng)，或者外部的物質(zhì)能進入到系統(tǒng)內(nèi)。限制板：用于限制一次性工藝袋膨脹的硬質(zhì)板材Standardcubiccentimeterpersecond(sccs):在標準條件（20℃，101.3Kpa）下的氣體流速，以cm3/s為單位。完整性測試：用于確認一次性工藝袋能夠滿足其預(yù)期的無菌屏障要求的測試。泄漏測試：用于確認一次性工藝袋上含有特定缺陷大小的測試。最大可接受泄漏限值（MaximumAllowableLeakLimit,MALL）：在產(chǎn)品的應(yīng)用條件下使用不會損害到產(chǎn)品所需的屏障系統(tǒng)功能（例如保證產(chǎn)品質(zhì)量，保證使用者安全，保證環(huán)境不被污染等）的最大泄漏的尺寸。一次性工藝袋：在生物制藥中用于處理、儲存和運輸（生物）藥品的和液體轉(zhuǎn)移裝置等一次性使用的柔性袋體或組裝。常常由高分子合成材料制作。非破壞性檢測方法：是指在不損壞一次性工藝袋的情況下，通過物理、化學(xué)或生物學(xué)的原理，檢測系統(tǒng)是否存在泄漏或缺陷的方法。破壞性檢測方法：是指在破壞一次性工藝袋的情況下，通過物理、化學(xué)或生物學(xué)的原理，檢測系統(tǒng)是否存在泄漏或缺陷的方法。技術(shù)要求一次性工藝袋泄漏檢查應(yīng)考慮系統(tǒng)組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等，綜合確定產(chǎn)品的最大允許泄漏限度。有以下幾種方法可用來確定最大允許泄漏限度：基于理論計算的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗液的物理性質(zhì)等因素，利用流體力學(xué)、彈性力學(xué)等理論，計算試樣內(nèi)部的壓力衰減值，作為泄漏限度的參考值。基于實驗測定的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗液的物理性質(zhì)等因素，利用測試設(shè)備，對一批無泄漏的試樣進行壓力衰減法泄漏測試，統(tǒng)計試樣內(nèi)部的壓力衰減值，作為泄漏限度的參考值?；谖⑸锾魬?zhàn)的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗液的物理性質(zhì)等因素，利用測試設(shè)備，對一批有微孔泄漏的試樣進行微生物挑戰(zhàn)測試，作為泄漏限度的參考值。單一的泄漏測試可能不足以保證產(chǎn)品的完整性。應(yīng)基于科學(xué)研究和風險評估綜合考慮控制措施。試驗方法概述完整性檢測方法可分為確定性方法和概率性方法。在可能的情況下應(yīng)優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。非破壞性檢測方法具有操作簡便、速度快、可重復(fù)性好、適用范圍廣等優(yōu)點，是目前主流的泄漏檢測方法。破壞性檢測方法具有靈敏度高、準確性好、可定量等優(yōu)點，是目前輔助性的泄漏檢測方法。破壞性檢測方法在實際運用過程中具有較大的局限性，本標準不進行展開。沒有一種測試適用于所有系統(tǒng)或所有泄漏測試應(yīng)用。泄漏測試方法不僅在其應(yīng)用和檢測極限方面不同，而且在檢測范圍、精確度和特異性方面也不同。針對生物制藥一次性工藝袋，推薦使用的非破壞性檢測方法為壓力衰減法。壓力衰減法壓力衰減法是一種非破壞性的泄漏測試方法，原理是將試樣內(nèi)充滿一定壓力的氣體，然后觀察一段時間內(nèi)試樣內(nèi)的壓力變化，根據(jù)壓力的衰減程度判斷試樣是否存在泄漏。該方法具有操作簡便、速度快、可重復(fù)性好、適用范圍廣等優(yōu)點，對于設(shè)備和場地的要求較低，是目前主流的一次性工藝袋的泄漏測試方法。檢測設(shè)備設(shè)備組成：壓力傳感器：合適靈敏度和分辨率的壓力傳感器，可以探測樣品內(nèi)的壓力時間控制器：按照程序設(shè)定控制某些檢測階段的時間氣源：可以使用壓縮空氣或者其他壓縮氣體如氦氣、氮氣等。氣體應(yīng)滿足醫(yī)用氣體的標準。應(yīng)進行過濾以消除顆粒物污染的風險。如果檢測樣品是無菌樣品，檢測用的氣體應(yīng)經(jīng)過除菌過濾?？刂葡到y(tǒng)：能夠控制測試階段中相應(yīng)的時間、壓力等參數(shù)，能夠?qū)Σ杉膲毫χ颠M行計算并判斷結(jié)果。夾具（可選）：用以對測試樣品進行限制，防止產(chǎn)品的過度膨脹。通常會在夾具與產(chǎn)品的接觸面設(shè)置多空孔的結(jié)構(gòu)，使得樣品內(nèi)泄漏的氣體（如有）能夠逸出。設(shè)備功能用于進行壓力衰減法泄漏測試的儀器，應(yīng)具有準確、穩(wěn)定、可靠、易于操作、易于維護等特點。測試設(shè)根據(jù)試備的選擇應(yīng)樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風險評估等因素綜合考慮，選擇合適的儀器和參數(shù)，以達到預(yù)期的檢測目的和效果。一般來說，測試設(shè)備應(yīng)具備以下功能：能夠?qū)υ嚇舆M行真空預(yù)處理，消除試樣內(nèi)部的空氣，提高測試的準確性和靈敏度。（該功能僅在使用惰性氣體進行檢測時需要）能夠?qū)υ嚇舆M行壓力充填，使試樣內(nèi)部達到一定的壓力水平，形成壓力差，便于檢測泄漏。能夠?qū)υ嚇舆M行壓力保持，使試樣內(nèi)部的壓力在一定的時間內(nèi)保持穩(wěn)定，避免壓力波動，影響測試結(jié)果。能夠?qū)υ嚇舆M行壓力測量，實時記錄試樣內(nèi)部的壓力變化，計算壓力衰減值，判斷試樣是否存在泄漏。能夠?qū)υ嚇舆M行主動壓力釋放，使試樣快速恢復(fù)到測試前的狀態(tài)。能夠?qū)υ嚇舆M行數(shù)據(jù)處理，對壓力衰減值進行分析，與預(yù)設(shè)的泄漏限度進行比較，輸出測試結(jié)果，如合格、不合格、可疑等。能夠?qū)υ嚇舆M行數(shù)據(jù)存儲，將測試數(shù)據(jù)和結(jié)果保存在內(nèi)存或外部存儲設(shè)備中，便于查詢、打印、導(dǎo)出等操作。能夠?qū)υ嚇舆M行數(shù)據(jù)傳輸，將測試數(shù)據(jù)和結(jié)果通過網(wǎng)絡(luò)或其他方式傳輸?shù)狡渌O(shè)備或系統(tǒng)中，便于監(jiān)控、管理、追溯等操作。工藝設(shè)計使用壓力衰減法對生物制藥一次性工藝袋測試通常包含三個階段：充氣階段：通過充氣管路向袋內(nèi)填充潔凈氣體至指定壓力。穩(wěn)壓階段：由于生物制藥一次性工藝袋中袋體柔性的特性，產(chǎn)品在填充一定壓力的氣體時會膨脹，此時需要對袋內(nèi)進行補氣，或設(shè)定一段壓力平衡的時間，使袋內(nèi)壓力穩(wěn)定，以提升后續(xù)檢測的準確度。檢測階段：在穩(wěn)壓階段后保持袋內(nèi)的壓力并持續(xù)一段時間，在此階段監(jiān)控袋內(nèi)的壓力的下降值。依據(jù)壓力的下降是否超過設(shè)定的接受標準來判斷產(chǎn)品合格或者失敗。因為壓力會受到溫度的影響，檢測時需要對環(huán)境溫度進行控制。具體的檢測參數(shù)需要經(jīng)過驗證以證明檢測結(jié)果能夠和一次性工藝袋設(shè)置的MALL相關(guān)聯(lián)。壓力衰減法的抽樣規(guī)則抽樣目的：抽樣目的是指進行泄漏測試的原因和目標，如質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、質(zhì)量改進、質(zhì)量監(jiān)督等。抽樣目的應(yīng)根據(jù)試樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風險評估等因素綜合考慮，確定合適的抽樣水平和頻率，以達到預(yù)期的檢測目的和效果。抽樣計劃：抽樣計劃是指進行泄漏測試的具體方案，如抽樣方法、抽樣數(shù)量、抽樣時間、抽樣地點等。抽樣計劃應(yīng)根據(jù)試樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風險評估等因素綜合考慮，選擇合適的抽樣方法和參數(shù)，以達到預(yù)期的檢測目的和效果。一般來說，抽樣方法有以下兩種：全檢法：全檢法是指對所有的試樣進行泄漏測試的方法，適用于試樣數(shù)量少、試樣價值高、試樣風險大的情況，可以獲得最高的檢測可靠性和準確性，但也有最高的檢測成本和時間。針對高風險產(chǎn)品如制劑灌裝、原液凍存等建議采用全檢法檢測。抽樣檢驗法：抽樣檢驗法是指對一部分的試樣進行泄漏測試的方法，適用于試樣數(shù)量多、試樣價值低、試樣風險小的情況，可以降低檢測成本和時間，但也有一定的檢測誤差和風險。判定規(guī)則抽樣標準是指進行泄漏測試的質(zhì)量要求和判定準則，如合格水平、不合格水平、接收水平、拒收水平、可疑水