乳腺癌治療新輔助專家講座

乳腺癌新輔助治療共識和爭論華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院張林乳腺癌治療新輔助第1頁新輔助化療ImproveSurgicalOptionsObtainInformationonResponseObtainLongTermDiseaseFreeControlHaagensen和Stout年NSABPB-18

乳腺癌治療新輔助第2頁臨床II，III期乳腺癌患者I期患者行新輔助化療意義商不確定IV期患者化療為姑息化療，而非新輔助化療適應(yīng)癥對隱匿性乳腺癌行新輔助化療也是可行乳腺癌治療新輔助第3頁療效臨床總體療效到達(dá)60%～90%，5%患者可能進(jìn)展，3%～30%到達(dá)病理完全緩解（pCR），化療聯(lián)合赫賽汀方案對HER-2過表示患者pCR到達(dá)50%左右。乳腺癌治療新輔助第4頁可手術(shù)乳腺癌患者隨機(jī)IIIAC×4AC×4手術(shù)手術(shù)新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？NSABPB-18研究n=757n=747乳腺癌治療新輔助第5頁新輔助化療能夠帶來顯著近期療效術(shù)前化療組取得更高手術(shù)治療機(jī)會Preoperation：67.8%Postoperation：59.8%長久生存未顯示優(yōu)勢：DFS，DDFS，OS均無統(tǒng)計學(xué)差異新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？NSABPB-18研究DFSDDFS0S乳腺癌治療新輔助第6頁新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？NSABPB-18研究pCR是新輔助化療生存獲益標(biāo)志：新輔助化療組隨訪9年結(jié)果：pCR患者DFS：85%（術(shù)后殘留患者DFS：73%）pCR患者OS：75%（術(shù)后殘留患者OS：58%）DFSRFSDDFSOS乳腺癌治療新輔助第7頁可手術(shù)乳腺癌患者隨機(jī)IIIIIIACx4TamX5YrsACx4TamX5YrsACx4TamX5Yrs手術(shù)多西他賽x4手術(shù)手術(shù)多西他賽x4多西紫杉醇新輔助研究：NSABPB-27研究乳腺癌治療新輔助第8頁40%45%100%80%60%40%20%0P<0.001AC(1502pts)ACTaxotere(687pts)65%26%cCRcPRcNR14%

9%85%91%NSABPB-27

：cCR乳腺癌治療新輔助第9頁%*p<0.001fortestofheterogeneityacrossgroupsn=764n=76712.8%*26.1%*14.3%*n=775NSABPB-27

：pCR乳腺癌治療新輔助第10頁NSABPB-27OSDFS各組間DFS，OS無統(tǒng)計學(xué)差異有沒有pCR患者DFS和OS含有統(tǒng)計學(xué)差異乳腺癌治療新輔助第11頁新輔助化療收益患者群特征pCRpCR定義是手術(shù)切除標(biāo)本中原發(fā)灶和腋下淋巴結(jié)（ALN）同時均無浸潤性癌殘留乳腺癌治療新輔助第12頁pCR是新輔助治療評定指標(biāo)

（臨床試驗）TrialRegimen(s)WithpCRNopCRpvalueNSAPBB-181–3ACDFS75%

OS85%DFS58%

OS73%NRMDACC4FACDFS87%

OS87%DFS51%

OS58%p0.001Rouzier,etal.5FAC

CMF

F+C+thiotepaDDFS74.7%DDFS51.3%p=0.01NSABPB-276AC

AC→Doc

(Docgivenpre-orpost-operatively)DFSHR=0.45

OSHR=0.33p0.0001

p0.00011.Fisher,etal.JCO1997;2.Fisher,etal.JCO1998

3.Wolmark,etal.JNCIMonogr

4.Kuerer,etal.AnnSurg1999

5.Rouzier,etal.JCO;6.Bear,etal.JCOA=doxorubicin;C=cyclophosphamide

DDFS=distantdisease-freesurvival

Doc=docetaxel;F=5-fluorouracil;M=methotrexate乳腺癌治療新輔助第13頁pCRistheultimatemeasureofresponseintheneoadjuvantsettingcurrentlythebestsurrogateforeliminationofdistantmicroscopicmetastaticdisease1pCRhasbeenidentifiedasaprognosticfactorforsurvival2ResponsetoneoadjuvanttherapyasdeterminedbypCRmayhaveutilityinclinicalpracticefortailoringtreatmenttotheindividualpatient3however,evidenceforthebenefitofthisapproachisinconclusive,andthisuseremainsinvestigationalatpresent1,31.Makhoul&Kiwan.JSurgOncol

2.Wolmark,etal.JNCIMonogr

3.Debled&Mauriac.AnnOncolpCR=pathologicalcompleteresponsepCR是新輔助治療評定指標(biāo)乳腺癌治療新輔助第14頁新輔助化療方案和療程當(dāng)前輔助化療有效方案均可作為新輔助化療方案乳腺癌治療新輔助第15頁NCCN：輔助化療有效方案均可作為新輔助化療方案以蒽環(huán)類為主方案：CAF，F(xiàn)AC，AC，F(xiàn)EC，CEF蒽環(huán)與紫杉聯(lián)合方案：A（E）T，TA（E）C蒽環(huán)與紫杉續(xù)貫方案：AC-P或AC-T其它含蒽環(huán)類化療方案：NE（N：長春瑞濱）若2周期化療后腫瘤無改變或反而增大時，需更換化療方案或采取其它方法。新輔助化療方案中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（版）乳腺癌治療新輔助第16頁蒽環(huán)依然是基石作用紫杉類化療藥品能夠提升pCR乳腺癌治療新輔助第17頁當(dāng)前比較一致觀點：新輔助化療療程數(shù)是4～6個周期，序貫方案能夠到8個周期，新輔助內(nèi)分泌治療能夠到達(dá)9個月左右。從臨床研究結(jié)果分析：不足4個療程新輔助化療pCR率：<10%;完成4個療程以上新輔助化療pCR率:>15%新輔助化療療程乳腺癌治療新輔助第18頁三陰性乳腺癌新輔助化療方案選擇HER2(+)乳腺癌新輔助化療方案選擇乳腺癌治療新輔助第19頁三陰性乳腺癌新輔助化療方案選擇HER2(+)乳腺癌新輔助化療方案選擇乳腺癌治療新輔助第20頁三陰性乳腺癌患者新輔助化療療效和長久生存結(jié)果JCO，，111118例，MD.Anderson(255TN)TNpCR高于非TN。有殘留病灶TN生存率低于非TN。尤其是頭三年。乳腺癌治療新輔助第21頁乳腺癌治療新輔助第22頁乳腺癌治療新輔助第23頁EfficacyofNeoadjuvantCisplantininTriple-NegativeBreastCancerJCO,,28,114528例TN,Cisplantin75mg/m2×4部分TN，單藥順鉑有效。BRCA1低表示可判別出順鉑敏感TN。乳腺癌治療新輔助第24頁AssessmentofanRNAinterferencescreen-derivedmitoticandceramidepathwaymetageneasapredictorofresponsetoneoadjuvantpaclitaxelforprimarytriple-negativebreastcancer:aretrospectiveanalysisoffiveclinicaltrialsTheLancetOncology,1MarchDrCharlesSwanton829genes，neoadjuvantchemoThepaclitaxelresponsemetagenesEarlyOnlinePublication乳腺癌治療新輔助第25頁三陰性乳腺癌新輔助化療方案選擇HER2(+)乳腺癌新輔助化療方案選擇選擇含herceptin方案證實能改進(jìn)生存乳腺癌治療新輔助第26頁pCRrateswithneoadjuvanttrastuzumabregimens(16studies,1,221patients)DefinitionofpCRmayvarybetweenstudies

*CapwasgiveneitherconcurrentlyorsequentiallywithDoc+T0102030405060708090100pCR(%)Antón,etal.(N=26)My+Doc+TUntch,etal.*(N=445)EC+T

Doc+T±Cap

TCoudert,etal.(N=70)Doc+TMarty,etal.(N=30)EC

Doc+TLimentani,etal.(N=31)Doc+V+T(includingIBC)Bines,etal.(N=32)Doc+TBurstein,etal.(N=40)Pac+T(includingIBC)Kelly,etal.(N=37)AC

Pac+T(includingIBC)Harris,etal.(N=40)V+T(includingIBC)Hurley,etal.(N=48)Doc+cisplatin+T(includingIBC)Tripathy,etal.(N=28)Pac+Cap+TLybaert,etal.(N=25)X+D+TBuzdar,etal.(N=45)Pac

FEC+TPernas,etal.(N=33)Pac

FEC+TGianni,etal.(N=117)APac

Pac

CMF+T(includingIBC)Untch,etal.(N=217)EC

Pac+T(includingIBC)

Cap=capecitabine;FEC=5-FU+epirubicin+cyclophosphamide;IBC=inflammatoryBC;My=Myocet;

T=trastuzumab;V=vinorelbine;X=capecitabine乳腺癌新輔助靶向治療乳腺癌治療新輔助第27頁pCR是新輔助靶向治療評定指標(biāo)

TECHNO-test:phaseIIstudyofneoadjuvantchemotherapyandtrastuzumab乳腺癌治療新輔助第28頁TECHNO:pCRisaprognosticfactorforbothDFSandOSinHER2-positiveeBCUntch,etal.JCOpCRNopCR1.00.80.60.40.20DFSprobabilityTime(months) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Log-rankp=0.0033No.atriskpCR 84 79 62 62 47 17 7nopCR 133 118 96 84 65 33 14No.atriskpCR 84 79 61 57 43 16 5nopCR 133 118 86 76 56 27 101.00.80.60.40.20OSprobabilityTime(months)Log-rankp=0.0074pCRNopCR 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60乳腺癌治療新輔助第29頁WhatisprognosticfactorforDFS&OSafterneoadjuvanttherapy?UntchM,etal.JClinOncol.Jul25.[Epubaheadofprint]pCR是新輔助靶向治療評定指標(biāo)乳腺癌治療新輔助第30頁新輔助治療中曲妥珠單抗聯(lián)合化療可提升pCRNOAH研究：43%vs23%；GeparQuattro研究：45.5%vs20.6%乳腺癌治療新輔助第31頁SABCS新輔助試驗新輔助治療輔助治療曲妥珠單抗

和/或

帕妥珠單抗

+/-多西它賽拉帕替尼

和/或

曲妥珠單抗紫杉醇+拉帕替尼和/或

曲妥珠單抗拉帕替尼和/或曲妥珠單抗(完成滿1年治療)0-2452122170NeoALTTO

(III期)NEOSPHERE

(II期)周FEC,5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺

*多西它賽僅給予其中未接收

化療新輔助治療患者曲妥珠單抗+FEC(3周期)(完成滿1年治療)曲妥珠單抗(完成滿1年治療)SURGERY-12-18FEC(3周期)FEC(3周期)多西它賽*(4周期)表柔比星+

環(huán)磷酰胺+曲妥珠單抗

或拉帕替尼多西它賽+曲妥珠單抗或拉帕替尼曲妥珠單抗

(共計1年治療)GeparQuinto(III期)乳腺癌治療新輔助第32頁新試驗設(shè)計總結(jié)(新輔助治療階段)

NEOSPHEREGeparQuinto(HER2陽性)NeoALTTO分期II期III期III期抗HER2方案曲妥珠單抗;帕妥珠單抗曲妥珠單抗;拉帕替尼曲妥珠單抗;拉帕替尼化療藥品多西它賽(q3w)蒽環(huán)和多西它賽(q3w)紫杉醇(qw)無化療組是否否新輔助治療療程12周24周18周乳腺癌治療新輔助第33頁評定雙重HER2阻斷療效新輔助試驗：

NEOSPHERE和NEOALTTONEOSPHERE：trastuzumabandpertuzumabn=417，NEOALTTO：trastuzumab+lapatinib

n=450乳腺癌治療新輔助第34頁評定雙重HER2阻斷療效新輔助試驗：

NEOSPHERE和NEOALTTO雙重靶向聯(lián)合化療到達(dá)最大病理完全緩解獲益Pac+LPac+TPac+L+TPatientswithpCR(%)24.729.551.3P<0.05Gianni,etal.SABCSNEOALTTONEOSPHERE Doc+TDoc+T+PT+P Doc+P29.045.816.824.0p=0.0141p=0.003p=0.0198乳腺癌治療新輔助第35頁評定雙重HER2阻斷療效新輔助試驗：

NEOSPHERE和NEOALTTO雙重HER2阻斷、不加化療：能到達(dá)一定病理完全緩解獲益，且在HR陽性患者中更顯著到達(dá)治愈目標(biāo)是否已經(jīng)到了能夠摒棄化療???乳腺癌治療新輔助第36頁NOAH試驗等提醒新輔助治療中曲妥珠單抗聯(lián)合化療可提升pCRpCR是新輔助治療評定指標(biāo)（TECHNO試驗）曲妥珠單抗加CT較拉帕替尼加CT用于新輔助治療中取得更高pCR率曲妥珠單抗同時顯示比拉帕替尼更加好獲益：風(fēng)險比曲妥珠單抗聯(lián)合其它抗HER2靶向治療藥(lapatiniborpertuzumab)是HER2陽性乳腺癌治療潛在治療選擇（NeoALTTOandNeoSphere）1.Gianni,etal.Lancet;2.Untch,etal.SABCS

3.Baselga,etal.SABCS;4.Gianni,etal.SABCS乳腺癌治療新輔助第37頁療效預(yù)測和爭論pCR臨床、病理、分子指標(biāo)個體化預(yù)測新輔助化療pCR率乳腺癌治療新輔助第38頁分子亞型乳腺癌治療新輔助第39頁Tacca回顧分析420例新輔助后有殘留腫瘤組織乳腺癌新輔助前：受體（+）：65%（275/420），受體（-）：35%新輔助后：受體發(fā)生改變：23%

受體改變者生存期優(yōu)于不變者（-）變?yōu)椋?）：42%（61例），且同時改進(jìn)DFS；（+）變?yōu)椋?）：13%（37例）其它新輔助化療臨床研究也發(fā)覺有效病例：化療前后腫瘤分子標(biāo)識發(fā)生改變無效病例：腫瘤生物學(xué)保持不變，新輔助化療后腫瘤分子標(biāo)記改變有利于提早區(qū)分有效病例，以決定是否繼續(xù)治療乳腺癌治療新輔助第40頁pCR合并殘留DCIS（pCR+DCIS）病例是否影響患者生存期？

Mazouni回顧性分析MDAnderson癌癥中心1980～年間2302例乳腺癌新輔助化療中位隨訪250月。pCR：3.4%，pCR+DCIS：8.6%5年DFS：pCR：87.1%，pCR+DCIS：87.1%10年DS：pCR：81.3%，pCR+DCIS：81.7%5年OS：pCR：91.9%，pCR+DCIS：92.5%10年OS：pCR：91.8%，pCR+DCIS：92.5%均顯著高于有浸潤性癌殘留者（P＜0.001），pCR+DCIS乳腺癌治療新輔助第41頁Atotalof143neoadjuvantand170surgery-firstpatientswerestudied.Patientstreatedwithneoadjuvantchemotherapyweresignificantlymorelikelytohavefewerthan10lymphnodesretrievedatALNDthanwerethesurgery-firstpatients(19/143or13%vs.6