力比泰的臨床應(yīng)用專家講座

力比泰?臨床應(yīng)用

力比泰的臨床應(yīng)用第1頁內(nèi)容提要力比泰?研發(fā)及作用機(jī)制回顧力比泰?在惡性胸膜間皮瘤應(yīng)用力比泰?在晚期NSCLC治療中地位一線治療維持治療二線治療力比泰?三個(gè)III期研究啟示和總結(jié)力比泰的臨床應(yīng)用第2頁內(nèi)容提要力比泰?研發(fā)及作用機(jī)制回顧力比泰?在惡性胸膜間皮瘤應(yīng)用力比泰?在晚期NSCLC治療中地位一線治療維持治療二線治療力比泰?三個(gè)III期研究啟示和總結(jié)力比泰的臨床應(yīng)用第3頁力比泰?研發(fā)史主要事件10年磨一劍，禮來企業(yè)投入$800,000,000美金研發(fā)力比泰?年取得美國FDA同意上市美國第四屆年度創(chuàng)新藥品獎年FranzEdelman成就獎重磅登陸中國年美國化學(xué)協(xié)會“化學(xué)英雄”獎全球及中國專利保護(hù)：吡咯[2,3-d]嘧啶抗葉酸劑七水合物晶形及其制備方法專利力比泰的臨床應(yīng)用第4頁力比泰?化學(xué)結(jié)構(gòu)同時(shí)多靶點(diǎn)抑制葉酸依賴酶胸苷酸合成酶(TS)二氫葉酸還原酶(DHFR)甘氨酰胺核糖核糖酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)力比泰?轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞后快速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚远嗑垠w谷氨酸代謝產(chǎn)物1,3,4多聚體谷氨酸化在正常和腫瘤細(xì)胞中都出現(xiàn)，但在正常細(xì)胞中較少1,2,3多聚體谷氨酸代謝產(chǎn)物延長體內(nèi)半衰期并延長藥品作用1,3N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羥基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸

(培美曲塞)1.ShihC,etal.AdvEnzymeRegul1998;38:135-152.2.ZhaoR,etal.ClinCancerRes;6:3687-3695.3.ChattopadhyayS,etal.MolCancerTher.;6:404-417.力比泰的臨床應(yīng)用第5頁力比泰?：獨(dú)特三靶點(diǎn)作用模式AdjeiAA.ExpertRevAnticancerTher.;3:145-156.ScagliottiGV,NovelloS.ExpertOpinInvestigDrugs.;12:853-863.

MolinaJR,AdjeiAA.ClinLungCancer.;5:21-27.FossellaFV.SeminOncol.;31(suppl1):100-105.力比泰的臨床應(yīng)用第6頁內(nèi)容提要力比泰?研發(fā)及作用機(jī)制回顧力比泰?在惡性胸膜間皮瘤應(yīng)用力比泰?在晚期NSCLC治療中地位一線治療維持治療二線治療力比泰?三個(gè)III期研究啟示和總結(jié)力比泰的臨床應(yīng)用第7頁JMCH研究迄今為止MPM治療領(lǐng)域最大樣本隨機(jī)、多中心、Ⅲ期臨床研究VogelzangNJ,etal.JClinOncol;21(14):2636-2644力比泰的臨床應(yīng)用第8頁力比泰?/順鉑方案顯著延長MPM患者生命JMCH研究VogelzangNJ,etal.JClinOncol;21(14):2636-2644力比泰的臨床應(yīng)用第9頁JMCH研究力比泰?/順鉑方案緩解率是順鉑單藥兩倍力比泰的臨床應(yīng)用第10頁JMCH研究力比泰?/順鉑方案顯著改進(jìn)MPM患者生活質(zhì)量ManegoldCetal.SinOncol.;l30(4Suppl10):32-36.力比泰的臨床應(yīng)用第11頁JMCH研究有效控制毒副反應(yīng)VogelzangNJ,etal.JClinOncol;21(14):2636-2644力比泰的臨床應(yīng)用第12頁JMCH研究大型臨床研究證實(shí)，力比泰?/順鉑方案不論在生存期、緩解率還是生活質(zhì)量方面，都顯著優(yōu)于順鉑單藥方案，是當(dāng)前治療MPM標(biāo)準(zhǔn)一線方案力比泰的臨床應(yīng)用第13頁內(nèi)容提要力比泰?研發(fā)及作用機(jī)制回顧力比泰?在惡性胸膜間皮瘤應(yīng)用力比泰?在晚期NSCLC治療中地位一線治療維持治療二線治療力比泰?三個(gè)III期研究啟示和總結(jié)力比泰的臨床應(yīng)用第14頁晚期NSCLC一線治療平臺研究藥品患者數(shù)IV期%RR%MST(M)1YS%

SWOG9503(Kelly,1)Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336ECOG1594(Schiller,2)Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135ILCP(Scagliotti,3)Vnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743TAX326(Fossella,4)Vnr/CisTxt/CisTxt/Cb40440840267676825322410.111.39.4414638KellyK,etal.JClinOncol.;19:3210-3218.2.SchillerJH,etal.NEnglJMed.;346:92-98.3.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;20:4285-4291.4.FossellaF,etal.JClinOncol.;21:3016-3024.41011636071214力比泰的臨床應(yīng)用第15頁ECOG4599：聯(lián)合貝伐單抗

延長生存但毒性反應(yīng)顯著增加BEV+PAC/CARB(N=427)PAC/CARB(N=440)p值MST(主要研究終點(diǎn))12.3月10.3月0.003(HR0.79;95%CI,0.67-0.92)PFS(次要研究終點(diǎn))6.2月4.5月0.001(HR0.66;95%CI,0.57-0.77)值得注意毒副作用—G4中性粒細(xì)胞降低癥—G3/4高血壓臨床顯著出血事件—G3/4鼻衄—G3/4中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血—G3/4/5嘔血—G3/4/5咯血—G3/4黑便或消化道出血治療相關(guān)性死亡26%7%4.4%0.7%0.7%0.5%1.9%0.9%1517%1%0.7%0.2%000.2%0.4%20.0020.0010.0010.001867排除鱗癌患者以及有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、咯血、有出血體質(zhì)或凝血病或治療性抗凝病史、規(guī)則應(yīng)用阿司匹林/非甾體抗炎藥/抗血小板制劑、心血管疾病、未控制高血壓病患者SandlerA,etal.NEnglJMed.;355:2542-2550.力比泰的臨床應(yīng)用第16頁力比泰?+鉑類II期研究證實(shí)活性ReferenceTreatmentORRMediansurvival補(bǔ)充維生素Zinner1力比泰?+卡鉑(n=50)24%13.5moScagliotti2力比泰?+卡鉑(n=38)32%10.5mo力比泰?+奧沙利鉑(n=41)27%10.5mo不補(bǔ)充維生素Manegold3力比泰?+順鉑(n=36)39%10.9moShepherd4力比泰?+順鉑(n=29)45%8.9mo1.ZinnerRG,etal.Cancer.;104:2449-2456.2.ScagliottiGV,etal.ClinCancerRes.;11:690-696.3.ManegoldC,etal.AnnOncol.;11:435-440.4.ShepherdFA,etal.Cancer.;92:595-600.力比泰的臨床應(yīng)用第17頁JMDB研究：力比泰?/順鉑一線對照健擇?/順鉑治療晚期NSCLCIII期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51迄今樣本最大且唯一入組>1600例晚期NSCLC一線治療前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心III期研究力比泰的臨床應(yīng)用第18頁JMDB：研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、III期、非劣效性設(shè)計(jì)試驗(yàn)IIIB/IV期NSCLC一線治療每3周方案，最多6個(gè)周期隨機(jī)原因ECOGPS分期腦轉(zhuǎn)移史性別病理學(xué)類型

(組織學(xué)Vs.細(xì)胞學(xué))兩組均接收葉酸、維生素B12以及地塞米松12隨機(jī)分組力比泰?

(n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2

第1天健擇?

(n=863)

1250mg/m2

第1、8天

+順鉑75mg/m2

第1天ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第19頁Version:Modifiedby:;Date:JMDB：入組和排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)IIIB*/IV期NSCLCRECIST標(biāo)準(zhǔn)測定最少一個(gè)可測量病灶既往未接收NSCLC全身性化療治療ECOGPS0-1充分骨髓貯備及器官功效排除標(biāo)準(zhǔn)≥CTC1度周圍神經(jīng)病變進(jìn)展性腦轉(zhuǎn)移無法控制胸水*不能根治患者ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第20頁JMDB：研究終點(diǎn)及統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)總生存期次要終點(diǎn)PFS，TTP，TTF，ORR，緩解連續(xù)時(shí)間，毒性研究統(tǒng)計(jì)80%把握度拒絕無效假設(shè)(H0)無效假設(shè)：GC組較PC組死亡危險(xiǎn)降低≥15％預(yù)先設(shè)定亞組分析(隨機(jī)原因以外)：年紀(jì)、種族、吸煙狀態(tài)、組織學(xué)類型ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第21頁JMDB：預(yù)先設(shè)定組織學(xué)分析原因臨床前研究數(shù)據(jù)顯示TS高表示與力比泰?敏感性降低相關(guān)1,2在未經(jīng)治療NSCLC患者活檢標(biāo)本中，測定到TS在鱗癌中表示顯著高于腺癌3一項(xiàng)比較力比泰和多西他賽大型III期研究回顧性分析顯示OS和PFS依據(jù)組織學(xué)不一樣而存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異4

這些差異是力比泰?對鱗癌和非鱗癌組療效差異結(jié)果1.Sigmondetal.BiochemPharmacol;66(3):431-438.2.Giovannettietal.MolPharmacol;68(1):110-18.3.Ceppietal.Cancer;107(7):1589-1596.4.PetersonPetal.12thWorldConferenceonLungCancer,Seoul,Korea..力比泰的臨床應(yīng)用第22頁JMDB：基線條件(1/2)患者特點(diǎn)力比泰?+順鉑(N=862)健擇?

+順鉑(N=863)年紀(jì)≥6537.2%33.1%中位(范圍)61.1(29-83)61.0(26-79)性別女性男性29.8%70.2%29.9%70.1%種族非洲裔高加索裔東/東南亞裔2.1%77.6%13.5%2.1%78.8%12.1%ECOGPS評分0135.4%64.5%35.6%64.2%吸煙狀態(tài)曾/正吸煙不吸煙不清楚73.0%14.8%12.2%73.8%14.1%12.1%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51N=1725力比泰的臨床應(yīng)用第23頁JMDB：基線條件(2/2)疾病特點(diǎn)力比泰?+順鉑(N=862)健擇?

+順鉑(N=863)疾病分期IIIB(干)IIIB(濕)IV16.0%7.8%76.2%18.4%6.0%75.7%診療組織學(xué)細(xì)胞學(xué)66.5%33.5%66.6%33.4%組織學(xué)類型腺癌大細(xì)胞癌其它(除腺、鱗、大細(xì)胞外)鱗癌50.6%8.8%12.3%28.3%47.6%8.9%16.9%26.5%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51N=1725力比泰的臨床應(yīng)用第24頁JMDB：主要終點(diǎn)—OS

力比泰?/順鉑與健擇?/順鉑相同力比泰?+順鉑(N=862)健擇?+順鉑(N=863)MedianOS

(95%CI)10.3mos(9.8,11.2)10.3mos(9.6,10.9)AdjustedHR(95%CI)0.94

(0.84,1.05)非劣效性P值<0.001;ClinicalTrialsRegistryavailableat(accessedApril27,).ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第25頁力比泰?

+順鉑(N=862)健擇?

+順鉑(N=863)MedianPFS(95%CI)4.8mos(4.6,5.3)5.1mos(4.6,5.5)AdjustedHR

(95%CI)1.04(0.94,1.15)JMDB：次要終點(diǎn)—PFS

力比泰?/順鉑與健擇?/順鉑相同非劣效性P值=0.008;ClinicalTrialsRegistryavailableat(accessedApril27,).ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第26頁JMDB：次要終點(diǎn)—ORR

力比泰?

/順鉑與健擇?/順鉑相同RECIST標(biāo)準(zhǔn)最正確療效力比泰?/順鉑

(N=762)健擇?/順鉑

(N=755)p-ValueaCR0.3%0.4%0.647PR30.3%27.8%0.284SD41.2%45.8%0.070PD22.8%20.5%0.276ORR(95%置信區(qū)間)30.6%(27.3%,33.9%)28.2%(25.0%,31.4%)0.312中位緩解連續(xù)時(shí)間(范圍)4.5mos(4.27,5.32)5.1mos(4.57,5.52)0.198ScagliottiGV,etal.Presentedat12thWorldConferenceonLungCancer;September2-6,;Seoul,Korea.a

優(yōu)效性P值力比泰的臨床應(yīng)用第27頁JMDB：組織學(xué)類型與療效顯著相關(guān)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰?/順鉑更加好健擇?/順鉑更加好

腺癌、大細(xì)胞癌

鱗癌力比泰的臨床應(yīng)用第28頁腺癌和大細(xì)胞癌力比泰?

/順鉑OS更加好不一樣組織學(xué)類型中位生存期(月)力比泰?/順鉑

(N=862)健擇?/順鉑

(N=863)調(diào)整后HR(95%CI)P值a腺癌(N=847)12.610.90.84(0.71,0.99)0.033大細(xì)胞癌(N=153)10.46.70.67(0.48,0.96)0.027其它b(N=252)8.69.21.08(0.81,1.45)0.586鱗癌(N=473)9.410.81.23(1.00,1.51)0.050a優(yōu)效性p值b無法分辨腺癌、大細(xì)胞癌或鱗癌患者M(jìn)anegoldCetal,Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology(ECCO14);September23-27,;Barcelona,Spain.力比泰的臨床應(yīng)用第29頁力比泰?

+順鉑(N=512)健擇?+順鉑(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)腺癌和大細(xì)胞癌亞組：

力比泰?/順鉑顯著延長OS優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.005ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-5113.5%力比泰的臨床應(yīng)用第30頁力比泰?

+順鉑(N=512)健擇?+順鉑(N=488)MedianPFS(95%CI)5.3mos(4.8,5.7)4.7mos(4.4,5.4)AdjustedHR

(95%CI)0.90(0.79,1.02)腺癌和大細(xì)胞癌亞組：

力比泰?

/順鉑PFS有延長趨勢優(yōu)效性檢驗(yàn)p=0.096ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第31頁ALIMTA[SummaryofProductCharacteristics].EliLillyandCo;approvedApril8,.力比泰?

+順鉑(N=436)健擇?+順鉑(N=411)MedianOS12.6mos10.9mosAdjustedHR

(95%CI)0.84(0.71,0.99)優(yōu)效性檢驗(yàn)p=0.033腺癌亞組：

力比泰?

/順鉑顯著延長OS16.0%力比泰的臨床應(yīng)用第32頁力比泰?+順鉑(N=76)健擇?+順鉑(N=77)MedianOS10.4mos6.7mosHR

(95%CI)0.67(0.48,0.96)優(yōu)效性檢驗(yàn)p=0.027ALIMTA[SummaryofProductCharacteristics].EliLillyandCo;approvedApril8,.大細(xì)胞癌亞組：

力比泰?

/順鉑顯著延長OS55.2%力比泰的臨床應(yīng)用第33頁力比泰?+順鉑(N=244)健擇?+順鉑(N=229)MedianOS9.4mos10.8mosHR

(95%CI)1.23(1.00,1.51)優(yōu)效性檢驗(yàn)p=0.050鱗癌亞組：

健擇?/順鉑組OS優(yōu)于力比泰?

/順鉑組ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-5113.0%力比泰的臨床應(yīng)用第34頁力比泰?

/順鉑組3/4度血液毒性更少3/4度毒性a

力比泰?

+順鉑(N=839)健擇?+順鉑

(N=830)P值中性粒細(xì)胞降低15.1%26.7%<0.001貧血5.6%9.9%0.001血小板降低4.1%12.7%<0.001白細(xì)胞降低4.8%7.6%0.019a列出是最少在一組中發(fā)生率

3%毒性ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第35頁力比泰?

/順鉑輸血與生長因子需要更少治療力比泰?

+順鉑(N=839)健擇?+順鉑(N=830)P值輸液

紅細(xì)胞血小板16.1%1.8%27.3%4.5%<0.0010.002生長因子ESAG-CSF,GM-CSF10.4%3.1%18.1%6.1%<0.0010.004ESA=erythropoiesis-stimulatingagent;G-CSF=granulocytecolony-stimulatingfactor;GM-CSF=granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第36頁治療相關(guān)其它毒性比較毒性a

力比泰?+順鉑(N=839)健擇?

+順鉑(N=830)P值粒缺性發(fā)燒1.3%3.7%0.002乏力(G3/4)6.7%4.9%0.143惡心(G3/4)7.2%3.9%0.004嘔吐(G3/4)6.1%6.1%1.000任何級別脫水3.6%2.0%0.075任何級別脫發(fā)11.9%21.4%<0.001ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51a列出是最少在一組中發(fā)生率

3%毒性力比泰的臨床應(yīng)用第37頁JMDB：研究總結(jié)JMDB研究：迄今為止樣本數(shù)最大晚期NSCLC一線治療隨機(jī)III期臨床研究JMDB研究到達(dá)了主要研究終點(diǎn)：力比泰?

/順鉑總生存期非劣效于吉西他濱/順鉑(HR=0.94)兩組耐受性均相當(dāng)良好，不過力比泰?

/順鉑組3/4度血液毒性和粒缺性發(fā)燒發(fā)生率顯著更少力比泰?

/順鉑組，需要輸血和生長因子補(bǔ)充患者顯著更少ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第38頁JMDB：研究總結(jié)(續(xù))JMDB研究：第一項(xiàng)報(bào)道NSCLC一線鉑類兩藥化療受到組織學(xué)類型差異影響前瞻性、III期研究力比泰?

/順鉑治療腺癌和大細(xì)胞癌患者：OS顯著長于健擇?/順鉑鱗癌患者：OS短于健擇?/順鉑腺癌/大細(xì)胞癌患者可能是力比泰?最適合患者人群ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的臨床應(yīng)用第39頁內(nèi)容提要力比泰?研發(fā)及作用機(jī)制回顧力比泰?在惡性胸膜間皮瘤應(yīng)用力比泰?在晚期NSCLC治療中地位一線治療維持治療二線治療力比泰?三個(gè)III期研究啟示和總結(jié)力比泰的臨床應(yīng)用第40頁晚期NSCLC一線治療瓶頸SmithIEetal.JCO:1336-1343.SocinskiMA,JCO:1335-1343.3周期6周期P隨機(jī)入組(例)155153接收3周期化療72%73%接收6周期化療-31%MST(月)670.21年生存率22%25%中位癥狀控制時(shí)間(月)4.54.50.4中位TTP(月)550.4Overallsurvival:A=4cycles(RR=22%)B=ncyclesuntilprogression(RR=24%)3-4周期后延長化療將造成毒性累積，而且沒有確切療效(生存)優(yōu)勢在復(fù)發(fā)時(shí)使用二線治療對于PS0-1患者可能造成一線化療間期相對縮短力比泰的臨床應(yīng)用第41頁P(yáng)aclitaxel100mg/m2weeklyfor3of4wks+Carboplatin(AUC=6)onday1Paclitaxel100mg/m2Carboplatin(AUC=2)weeklyFor3of4wksPaclitaxel150mg/m2cycle1and100mg/m2cycle2andCarboplatin(AUC=2)weeklyfor6of8wksRweeklypaclitaxel70mg/m2,3of4wks;(n=65)observation(n=65)RResponded(n=130)atweek16N=400BelaniCP,etal.JClinOncol;21:2933-2939.維持治療生存期紫杉醇/卡鉑后紫杉醇維持III研究安全性:維持治療階段，86%紫杉醇組匯報(bào)最少1次不良事件，45%匯報(bào)最少一次3或4級。p=0.124P=0.243紫杉醇單藥維持與BSC相比，療效沒有顯著性優(yōu)勢但3,4級毒副作用對應(yīng)顯著增加力比泰的臨床應(yīng)用第42頁WesteelV,etal.JNatlCancerInst;97:499-506.長春瑞濱：一線有效者維持III期研究VinorelbineObservation9089G3-4infection12.2%G3-4neuropathy6.6%Patientsreceivingwholetreatment22Mediansurvival10.2mos12.5mos1yearsurvival40.4%52.3%p=0.44n長春瑞濱維持化療不能增加對MIC誘導(dǎo)治療有效晚期NSCLC生存期，但毒性反應(yīng)顯著增加N/AN/AN/A力比泰的臨床應(yīng)用第43頁一線健擇?卡鉑后馬上或復(fù)發(fā)給予

多西他賽隨機(jī)III期研究ASCO-FidiasPetal.,Abstract#LBA7516RecruitmentNSCLCstageIIIB/IVChemo-naiveECOGPS=0-2NobrainmetaGCinductionn=552G1000mg/m2,d1,8CAUC5，d1q3w/4wksRDocIM75mg/m2day1,

q3wtillPDormax.6cyclesDocDLorBSCstarttillPD75mg/m2d1,q3wtillPDormax.6cyclesDCRN=307OS3/4度安全性延遲Doc馬上Doc(n)91142中性粒細(xì)胞降低28.6%26.1%血小板降低01.4%發(fā)燒性中性粒細(xì)胞降低1.1%2.8%貧血00.7%肌痛1.1%0.7%無力1.1%1.4%療效指標(biāo)延遲Doc馬上Docp(n)71120RR9.9%42.5%<0.05DCR63.4%87.5%MST(月)9.111.90.0711YS38.3%48.5%PFS(月)2.86.5<0.0001PFS和緩解率馬上給藥組顯著優(yōu)于延遲治療組兩組嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)發(fā)生率相同力比泰的臨床應(yīng)用第44頁健擇?單藥維持治療顯著延長TTP至腫瘤進(jìn)展時(shí)間顯著延長1.6個(gè)月

(p<0.001)癥狀惡化時(shí)間得到顯著延長(p=0.039)腫瘤緩解率顯著提升18.1%

(p<0.001)KPS>80患者總生存顯著延長14.6個(gè)月

(p<0.05)BrodowiczT.etal,LungCancer,:52,155-163.健擇?聯(lián)合順鉑一線化療后，繼以健擇?單藥維持化療可顯著改進(jìn)TTP對于體力狀態(tài)好患者，健擇?單藥維持化療可顯著改進(jìn)總生存期維持治療對癥狀改進(jìn)和生活質(zhì)量改進(jìn)有主動意義力比泰的臨床應(yīng)用第45頁JMEN研究：力比泰?/BSC對照撫慰劑聯(lián)合BSC維持治療III期臨床研究CiuleanuTEetal;JClinOncol,26:(suppl.Abs.No.8011)迄今樣本最大且唯一入組>600例晚期NSCLC維持治療前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心III期研究力比泰的臨床應(yīng)用第46頁研究設(shè)計(jì)多中心、雙盲、撫慰劑對照Ⅲ期臨床研究47ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者ECOGPS0-1既往接收4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進(jìn)展2:1百分比隨機(jī)化力比泰?500mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441撫慰劑(d1,q21d)+BSCN=222*BSC:全部患者均接收VB12、葉酸和地塞米松ASCO–Belanietal.,Abstract#CRA800047力比泰的臨床應(yīng)用第47頁首要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS客觀反應(yīng)率(CR+PR)疾病控制率(CR+PR+SD)安全性和毒性反應(yīng)48ASCO–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究終點(diǎn)48力比泰的臨床應(yīng)用第48頁研究結(jié)果－PFS力比泰?維持治療可顯著延長ITT人群PFS4949力比泰的臨床應(yīng)用第49頁50研究結(jié)果－不一樣組織學(xué)類型PFS力比泰?維持治療對非鱗癌患者PFS改進(jìn)更顯著50力比泰的臨床應(yīng)用第50頁研究結(jié)果－OS51力比泰?維持治療可顯著延長ITT人群OS51力比泰的臨床應(yīng)用第51頁研究結(jié)果－不一樣組織學(xué)類型OS52力比泰?維持治療對非鱗癌患者OS改進(jìn)更顯著52力比泰的臨床應(yīng)用第52頁研究結(jié)果－客觀反應(yīng)率和疾病控制率53CR+PR(RR)*,%CR+PR+SD(DCR)*%力比泰?撫慰劑P值力比泰?撫慰劑P值ITT人群N=6633.40.50.04249.128.9<0.001*tumorresponsebasedonindependentlyreviewpopulation(N=581)53力比泰的臨床應(yīng)用第53頁毒性反應(yīng)54ASCO–Belanietal.,Abstract#CRA8000

?級

AEs(%)力比泰?n=441撫慰劑n=222中性粒細(xì)胞降低?30貧血31白細(xì)胞降低21乏力?51食欲不振20感染10腹瀉10惡心11嘔吐<10感覺神經(jīng)病變10粘膜炎/口腔炎10?P<0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue研究結(jié)果54力比泰的臨床應(yīng)用第54頁這是第一項(xiàng)證實(shí)維持治療可顯著延長NSCLC患者OS隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對照研究，也證實(shí)了力比泰?維持治療療效非鱗癌組織類型可作為力比泰?治療NSCLC療效預(yù)測指標(biāo)力比泰?在維持治療應(yīng)用中含有良好安全性和耐受性基于JMEN良好療效和安全性結(jié)果，力比泰?已經(jīng)于7月被美國FDA同意用于非小細(xì)胞肺癌維持治療，成為第一個(gè)同時(shí)被同意非小細(xì)胞肺癌一線、二線和維持治療藥品！55ASCO–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究結(jié)論55力比泰的臨床應(yīng)用第55頁內(nèi)容提要力比泰?研發(fā)及作用機(jī)制回顧力比泰?在惡性胸膜間皮瘤應(yīng)用力比泰?在晚期NSCLC治療中地位一線治療維持治療二線治療力比泰?三個(gè)III期研究啟示和總結(jié)力比泰的臨床應(yīng)用第56頁晚期NSCLC二線治療StudyNTreatmentORR(%)SD(%)MedianOS(mos)BR211488Erlotinib150mg?8.936.16.7TAX31725548Docetaxel75mg/m2?Docetaxel100mg/m2?5.56.347.337.57.55.9?TAX3203120120Docetaxel75mg/m2?Docetaxel100mg/m2?6.710.836335.7§5.5§ISEL4959Gefitinib250mg?8325.6DISTAL015110110Docetaxel75mg/m2?Docetaxel33.3mg/m2║2.75.5NRNR76Camps6131128Docetaxel75mg/m2?Docetaxel36mg/m2║9.34.834.127.275Ramlav7414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2?55273677.75INTEREST8723710Gefitinib250mg?

Docetaxel75mg/m29.17.646537.68.01.Shepherdetal.NEnglJMed.;353:123-132.2.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.3.Fossellaetal.JClinOncol.;18:2354-2362.4.Thatcheretal.Lancet.;366:1522-1537.5.Gridellietal.BrJCancer.;91:1996-.6.Campsetal.AnnOncol.;17:467-472.7.Ramlavetal.JClinOncol.;24:2800-2807.8.Douillardetal;DatapresentedatWCLCinSeoul,Korea.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.?q3wk.?N=49.§N=125.║qwk.?qd.#qd,Days1-5.NR=notreported力比泰的臨床應(yīng)用第57頁晚期NSCLC二線治療StudyNTreatment中性粒細(xì)胞降低(%)發(fā)燒型中性粒細(xì)胞降低(%)乏力(%)肺毒性(%)腹瀉(%)皮疹(%)1.Shepherdetal.NEnglJMed.;353:123-132.2.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.3.Fossellaetal.JClinOncol.;18:2354-2362.4.Thatcheretal.Lancet.;366:1522-1537.5.Gridellietal.BrJCancer.;91:1996-.6.Campsetal.AnnOncol.;17:467-472.7.Ramlavetal.JClinOncol.;24:2800-2807.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.?q3wk.?N=49.§N=125.║qwk.?qd.#qd,Days1-5.NR=notreportedBR212485Erlotinib150mg§NRNR19<169TAX31735549Docetaxel75mg/m2?Docetaxel100mg/m2?67862221822203724NRNRTAX3204121121Docetaxel75mg/m2?Docetaxel100mg/m2?54?77?8?12?1217NRNR23NRNRISEL51126Gefitinib250mg§NRNR3NR32DISTAL016106108Docetaxel75mg/m2?Docetaxel33.3mg/m2§1925076NRNR33NRNRCamps7129125Docetaxel75mg/m2?Docetaxel36mg/m2§93811414NRNR13NRNRRamlav8414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2?506043544643NRNR力比泰的臨床應(yīng)用第58頁JMEI研究：力比泰?對照多西他賽二線治療晚期NSCLCIII期臨床研究Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第59頁JMEI：研究設(shè)計(jì)力比泰?對照多西他賽隨機(jī)III期研究既往接收過化療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者分層原因ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化療最正確療效自最終化療時(shí)間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心隨機(jī)分組力比泰?500mg/m2

IVq21d(n=283)(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他賽75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第60頁JMEI：研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)

生存期次要終點(diǎn)腫瘤緩解率PFS毒性生活質(zhì)量評定QoL肺癌癥狀量表(LCSS)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第61頁Version:Modifiedby:;Date:JMEI：入組/排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)III或IV期NSCLC既往僅接收一次治療方案ECOGPS0-2充分器官功效排除標(biāo)準(zhǔn)全身性腦轉(zhuǎn)移3/4度周圍神經(jīng)病變過去6周內(nèi)體重減輕≥10%無法控制胸水既往接收過多西他賽治療Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第62頁患者特征力比泰?

(N=283)多西他賽(N=288)年紀(jì)(歲)中位(范圍)59(22-81)57(28-87)性別(%)男性女性69317525入組時(shí)分期(%)IIIIV25752575確診/組織學(xué)類型(%)腺癌鱗癌細(xì)支氣管肺泡癌其它54281184932<119ECOGPS(%)0-1/289/1188/12JMEI：基線條件Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第63頁患者特征力比泰?

(N=283)多西他賽(N=288)既往化療最正確療效CR/PR(%)3637至末次化療時(shí)間(%)<3月≥3月50504852既往含紫杉類方案(%)2628既往含鉑類方案(%)9390既往接收一次化療(%)*100100JMEI：基線條件(續(xù))Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.*新輔助或輔助化療不計(jì)入力比泰的臨床應(yīng)用第64頁JMEI：主要終點(diǎn)–總生存期* 優(yōu)效性和10%非劣效性檢驗(yàn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異MST:8.3mos1-yrOS:29.7%MST:7.9mos1-yrOS:29.7%HR0.99

95%CIofHR(0.82,1.20*)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第65頁多西他賽作為二線標(biāo)準(zhǔn)TAX317BSC=bestsupportivecare.Paoletti.PresentedatOncologyDrugsAdvisoryCommitteemeeting,July27,.Availableat:/ohrms/dockets/ac/04/slides/-4060S1_01_Lilly-Core-Presentation_files/frame.htm.AccessedMarch13,.Sourcedfrom:Hannaetal.JClinOncol.;22:1589-1597.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.Survivaltime(mos)CumulativeprobabilityTAX317BSC(N=49)TAX317Docetaxel75mg/m2(N=55)力比泰的臨床應(yīng)用第66頁力比泰?優(yōu)于BSC并與多西他賽相當(dāng)HR(ALIMTAvsBSC)0.55

95%CI:0.33,0.90

p-value=0.019JMEIALIMTA500mg/m2(N=265)

JMEIDocetaxel75mg/m2(N=276)

TAX317BSC(N=49)

TAX317Docetaxel75mg/m2(N=55)Survivaltime(mos)CumulativeprobabilityBSC=bestsupportivecare.Paoletti.PresentedatOncologyDrugsAdvisoryCommitteemeeting,July27,.Availableat:/ohrms/dockets/ac/04/slides/-4060S1_01_Lilly-Core-Presentation_files/frame.htm.AccessedMarch13,.Sourcedfrom:Hannaetal.JClinOncol.;22:1589-1597.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.力比泰的臨床應(yīng)用第67頁Version:Modifiedby:;Date:9.1%

(CI5.9,13.2)8.8%

(CI5.7,12.8)45.8%

(CI39.7,52.1)46.4%

(CI40.3,52.5)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)JMEI：次要終點(diǎn)–臨床獲益率Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第68頁JMEI：次要終點(diǎn)–PFSHR0.97

95%CIofHR(0.82,1.16)MPFS=2.9mosMPFS=2.9mosSurvivaldistributionALIMTA500mg/m2

(N=283)

Docetaxel75mg/m2(N=288)Survivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第69頁終點(diǎn)力比泰?

(N=283)?多西他賽

(N=288)?ORR,%*9.18.8MST,mos*8.37.9PFS,mos2.92.91-yrsurvival,%29.729.7SD,%*45.846.4TTP,mos3.43.5中位治療周期(范圍)*4(1-20)4(1-14)JMEI：二線療效一覽*實(shí)際接收治療患者ALIMTAN=265;docetaxelN=276.?意向性分析Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第70頁JMEI老年亞組分析≥70歲(N=76)<70歲(N=462)力比泰

(N=40)多西他賽

(N=36)力比泰

(N=224)多西他賽

(N=238)ORR,%5.05.69.89.2SD,%60.041.743.347.1≥70歲(N=86)<70歲(N=485)(N=47)(N=39)(N=236)(N=249)TTP,mos4.62.93.03.9MST,mos9.57.77.88.01-ysurvival,%20.423.130.830.8力比泰?對老年患者療效好于多西他賽Weissetal.JClinOncol.;24:4405-4411.力比泰的臨床應(yīng)用第71頁JMEI：組織學(xué)對療效影響力比泰?多西他賽調(diào)整后HR

(95%CI)非鱗癌，N

MSTMedianPFS2059.3mos

3.1mos1948.0mos3.0mos0.778(0.607-0.997)0.823(0.664-1.020)鱗癌，NMSTMedianPFS786.2mos2.3mos947.4mos2.7mos1.563(1.079-2.264)1.403(1.006-1.957)PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.;5:363-364.Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001)力比泰的臨床應(yīng)用第72頁CTC3/4度(%)力比泰?(N=265)多西他賽(N=276)P值中性粒細(xì)胞降低540<0.001發(fā)燒型中性粒細(xì)胞降低213<0.001感染/3/4度中性粒細(xì)胞降低030.004貧血441.00血小板降低2<10.116JMEI：血液系統(tǒng)毒性Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第73頁ID:61Version:ContentOwner:Modifiedby:;Date:JMEI：入院治療比較入院治療力比泰?(N=265)

%多西他賽(N=276)

%P值不良反應(yīng)引發(fā)1次入院32410.032因中性粒細(xì)胞降低而入院213<0.001因其它不良反應(yīng)而入院6110.092Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.多西他賽組因中性粒細(xì)胞降低而入院治療百分比顯著高出力比泰6倍！力比泰的臨床應(yīng)用第74頁JMEI：非血液系統(tǒng)毒性N/A=notapplicable;NS=notsignificant.力比泰?

(N=265)多西他賽(N=276)毒性(%)任何級別3/4度任何級別3/4度P值脫發(fā)6NA38NA<.001谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高8210.00.028腹瀉13<12430.069感覺神經(jīng)病變50.0161N/A皮疹14≤16≤1NS惡心313172NS乏力345365NSHannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第75頁治療周期內(nèi)毒性反應(yīng)比較BhallaSetal.WorldConferenceonLungCancer,.PosterPD-066.Grade1Grade2Grade3Grade427623816013910288NoadverseeventsNoadverseeventsGrade1Grade226523915313610090周期數(shù)力比泰多西他賽PercentofpatientsGrade4

Grade3

Grade2

Grade1

None任何化療周期內(nèi)，力比泰?

3/4度不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著少于多西他賽力比泰的臨床應(yīng)用第76頁JMEI：無毒性生存期Pujoletal.EuropeanSocietyforMedicalOncology..Poster705.HR0.6095%CIofHR(0.50-0.72)p-value<0.0001Docetaxel(N=276)Med0.4mos1年無毒性生存率:6.1%ALIMTA(N=265)Med1.2mos

1年無毒性生存率:12.2%Survivalwithouttoxicity(mos)SurvivaldistributionfunctionALIMTA(N=265)Docetaxel(N=276)1年無毒性生存率，力比泰?比多西他賽顯著延長1倍！力比泰的臨床應(yīng)用第77頁JMEI：研究總結(jié)總體上，力比泰?療效與多西他賽相同總生存期與多西他賽相當(dāng)PFS與多西他賽相當(dāng)緩解率與多西他賽相當(dāng)一些亞組分析中，力比泰?療效好于多西他賽老年患者非鱗癌患者力比泰?安全性顯著優(yōu)于多西他賽中性粒細(xì)胞降低/發(fā)燒型中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率顯著低于多西他賽因毒性入院治療百分比低于多西他賽力比泰無毒性生存期顯著長于多西他賽Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的臨床應(yīng)用第78頁年，晚期NSCLC二線治療StudyNTreatmentORR(%)SD(%)MedianOS(mos)JMEI1265276ALIMTA500mg/m2?Docetaxel75mg/m2?9.18.345.846.48.37.9BR212488Erlotinib150mg?8.936.16.7TAX31735548Docetaxel75mg/m2?Docetaxel100mg/m2?5.56.347.337.57.55.9?TAX3204120120Docetaxel75mg/m2?Docetaxel100mg/m2?6.710.836335.7§5.5§ISEL5959Gefitinib250mg?8325.6DISTAL016110110Docetaxel75mg/m2?Docetaxel33.3mg/m2║2.75.5NRNR76Camps7131128Docetaxel75mg/m2?Docetaxel36mg/m2║9.34.834.127.275Ramlav8414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2?55273677.75INTEREST9723710Gefitinib250mg?

Docetaxel75mg/m29.17.646537.68.0Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.2.Shepherdetal.NEnglJMed.;353:123-132.3.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.4.Fossellaetal.JClinOncol.;18:2354-2362.5.Thatcheretal.Lancet.;366:1522-1537.6.Gridellietal.BrJCancer.;91:1996-.7.Campsetal.AnnOncol.;17:467-472.8.Ramlavetal.JClinOncol.;24:2800-2807.9.Douillardetal;DatapresentedatWCLCinSeoul,Korea.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.?q3wk.?N=49.§N=125.║qwk.?qd.#qd,Days1-5.NR=notreported力比泰的臨床應(yīng)用第79頁年，晚期NSCLC二線治療StudyNTreatment中性粒細(xì)胞降低(%)發(fā)燒型中性粒細(xì)胞降低(%)乏力(%)肺毒性(%)腹瀉(%)皮疹(%)JMEI1265276ALIMTA500mg/m2?Docetaxel75mg/m2?5402135.35.401.4<13≤1≤1Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.2.Shepherdetal.NEnglJMed.;353:123-132.3.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.4.Fossellaetal.JClinOncol.;18:2354-2362.5.Thatcheretal.Lancet.;366:1522-1537.6.Gridellietal.BrJCancer.;91:1996-.7.Campsetal.AnnOncol.;17:467-472.8.Ramlavetal.JClinOncol.;24:2800-2807.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.?q3wk.?N=49.§N=125.║qwk.?qd.#qd,Days1-5.N