致心律失常性右室心肌病的研究進展

致心律失常性右室心肌病的研究進展致心律失常性右室心肌病，是一種遺傳性的以右心室室壁被脂肪或（和）纖維組織進行性浸潤為特征的心肌疾病[1]，又稱致心律失常性右室發(fā)育不良。臨床上表現(xiàn)為快速的室性、室上性心律失常，進行性右心衰竭或全心衰竭以及猝死，部分患者可無明顯癥狀而以猝死為首發(fā)表現(xiàn)，是青少年心源性猝死的主要原因之一，特別是運動性猝死[2]。1995年世界衛(wèi)生組織/國際心肌病學協(xié)會（WHO/ISFC）將其正式命名為ARVC，與擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病等并列為原發(fā)性心肌病。2006年美國心臟病學會（AHA）在心肌病分類上進一步將其歸屬為遺傳性原發(fā)性心肌病[3]。本文將結合近些年相關的文獻對ARVC進行綜述，以期提高基層醫(yī)生對ARVC的認識。1流行病學特點根據臨床研究和參加體育運動前的篩查資料，估計ARVC在一般人群中的患病率為1/1000～1/5000[4-6]。ARVC好發(fā)于年輕人尤其是運動員，是運動猝死的常見病因，占年輕猝死的20%，大多數(shù)病例死亡時的年齡小于40歲，有些發(fā)生于兒童。ARVC通常為常染色體顯性遺傳，超過50%的患者有家族史，由于疾病表現(xiàn)的多樣性以及年齡相關的外顯率，使家族性ARVC的診斷比例降低，導致許多家族性疾病誤認為散發(fā)。也有少數(shù)病例為常染色體隱性遺傳，如Naxos病[7]。由此來看，對于臨床確診病例，對其家族進行臨床和分子遺傳學篩查很重要。目前在我國尚缺乏大樣本流行病學資料，僅有少許病例的臨床分析。2病理學特點ARVC的病理學特點是進行性的心室心肌局灶性或大片被脂肪組織或/和纖維脂肪組織所取代，正常心肌被分隔成島狀或塊狀，散在分布于纖維脂肪組織間，主要累及右心室，導致右心室壁變薄、右心室擴張，也可有雙心室病變[8]。病變好發(fā)于三尖瓣下方、心尖部、右心室流出道的”發(fā)育不良三角”[9]，心內膜下心肌和室間隔很少受累。另有研究表明，ARVC不僅局限于右室，尸檢發(fā)現(xiàn)ARVC中的76%累及左心室[10]。根據組織病理學可分為兩類：纖維脂肪型和單純脂肪型，纖維脂肪型較脂肪型右心室室壁瘤發(fā)生率高，局部心肌炎多見，心衰較多見但猝死較少，左室累及是纖維脂肪型特有的[11]。也有學者認為單純脂肪浸潤不是ARVC獨有的病理特征，因為老年人和肥胖者亦可以在心肌組織間出現(xiàn)脂肪組織[12]，除了脂肪替代外，必須有纖維替代和細胞壞死才可以明確診斷。3遺傳學特點與發(fā)病機制ARVC被認為是一種常染色體遺傳性疾病，其中大多數(shù)表現(xiàn)為家族性的常染色體顯性遺傳，而極少數(shù)為常染色體隱性遺傳。近些年來的，基礎與臨床的研究表明ARVC是與編碼橋粒蛋白的基因突變相關的遺傳性疾病。目前已經證實有8種基因突變與該病有關，而其中5種編碼橋粒蛋白，是ARVC的主要致病基因。心肌組織中五種主要的橋粒蛋白分別為橋粒珠蛋白（plakoglobin，PG），血小板親和蛋白（plakophilin，PKP），橋粒斑蛋白（desmoplakin，DP），橋粒芯糖蛋白（desmoglein，DSG），橋粒芯膠蛋白（desmocollin，DSC）。在這5個橋粒蛋白基因中，文獻報道橋粒蛋白基因突變最多的是血小板親和蛋白（PKP2）突變，約占11%～43%，大部分突變是無意義突變和移碼突變，且該研究還表明家族性ARVC患者有70%有PKP2變異，但是非家族性ARVC與PKP2無關，從而證明PKP2基因突變是家族性ARVC的主要致病基因[13]。動物實驗表明PKP2缺陷的小鼠不能形成正常的橋粒，這些小鼠最終死于惡性心律失常[14]。文獻報道與ARVC相關的橋粒蛋白基因突變其次多的是橋粒斑蛋白基因（DP）突變。DSG2和DSC2基因均只有散發(fā)者報道，還未有家系報道，心臟表型的特點是典型的ARVC特征，即主要右心室被累及，纖維取代被累及的心肌。4臨床特點4.1臨床癥狀ARVC發(fā)病較為隱匿，早期不易診斷，并且無特異性的臨床癥狀。在青中年患者中可出現(xiàn)心悸、暈厥甚至猝死，心力衰竭相對少見。部分患者可無癥狀而以猝死為首發(fā)表現(xiàn)，或是只有在尸檢中才被診斷。ARVC臨床表現(xiàn)與右心室病變范圍有關[10]，如果病變范圍廣泛可出現(xiàn)心臟擴張和充血性心力衰竭；若病變局限，可無心力衰竭和臨床癥狀，心律失常是部分ARVC患者的主要臨床癥狀，可表現(xiàn)持續(xù)性和非持續(xù)性的室性心動過速、頻發(fā)室性早搏、室上性心律失常，偶見原發(fā)性心室顫動，此類患者多有心悸、胸悶、頭暈、暈厥等癥狀，會有猝死的發(fā)生。4.2心電圖特點心電圖主要表現(xiàn)為除極和復極異常以及室性心律失常。具體如下。4.2.1Epsilon波出現(xiàn)在QRS波末尾或ST段起始處，持續(xù)幾十毫秒，呈低振幅，多數(shù)為向上的小棘樣波，在V1、V2導聯(lián)最清楚，在常規(guī)心電圖中檢出率為30%左右。其產生機制為被脂肪組織包繞的島狀心肌，除極延遲于左室和大部分右室。Epsilon為ARVC患者較為特異的心電圖表現(xiàn)，是ARVC患者的主要診斷條件。4.2.2局限性QRS波增寬ARVC時右室心肌組織部分被脂肪浸潤，脂肪組織包繞的島狀心肌細胞延遲除極，導致QRS波增寬，右側胸導聯(lián)的平均QRS間期長于左側胸導聯(lián)的平均QRS間期。QRS波終末激動時間≥55ms（測量V1或V2或V3導聯(lián)QRS最低點至QRS末端包括R’波）且無完全性右束支傳導阻滯，作為ARVC的次要診斷條件。4.2.3T波倒置右胸導聯(lián)（V1、V2、V3）T波倒置或14歲以上（不伴右束支阻滯，QRS≥120ms）目前被認為是ARVC的一項主要診斷條件。V1和V2導聯(lián)T波倒置（14歲以上不伴右束支阻滯）或V4、V5或V6導聯(lián)T波倒置，以及V1、V2、V3和V4導聯(lián)T波倒置（14歲以上伴完全性右束支阻滯），被認為是ARVC的次要診斷標準。4.2.4心室晚電位是出現(xiàn)在QRS波群終末部、ST段內，以高頻、低振幅為特征，有一定方向性的碎裂電活動，需要通過信號平均心電圖檢測。目前新的ARVC診斷標準把：標準心電圖無QRS波增寬，QRS波時限﹤110ms的情況下，信號平均心電圖至少1/3參數(shù)顯示出晚電位；QRS濾過時程≥114ms；﹤40uV的QRS波終末時程（低振幅信號時程）≥38ms；終末40ms平方根電壓≤20uV，這幾項作為ARVC診斷的次要條件。4.2.5室性心律失常是ARVC患者的主要臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者在24h動態(tài)心電圖檢查中會發(fā)現(xiàn)頻發(fā)室早、持續(xù)性和（或）非持續(xù)性室速，多來源于右心室。室性心律失常的發(fā)生機制為折返，有研究表明室速的病灶主要集中在游離壁近基底部、下后壁近基底部和心尖部等，也可見于右心室流出道及前壁等部位，大多數(shù)為小折返環(huán)，而且折返環(huán)有多個出口。4.3二維超聲心動圖特點超聲心動圖檢查可發(fā)現(xiàn)ARVC患者有不同程度的右心室擴大、右室流出道增寬、室壁運動障礙以及局限性室壁瘤等，這有助于ARVC的診斷，但對疾病早期的診斷敏感性和特異性均不高。最新的ARVC診斷標準把二維超聲下，右室局部無運動、運動障礙或室壁瘤，伴有右室流出道胸骨旁長軸≥32mm（校正體表面積后≥19mm/m2）或右室流出道胸骨旁短軸≥36mm（校正體表面積后≥21mm/m2）或面積變化分數(shù)≤33%，作為一項主要的診斷條件；把右室局部無運動或運動障礙，伴有右室流出道胸骨旁長軸≥29mm至33%至≤40%，作為診斷的次要條件。4.4核磁共振的影像學特點心臟核磁共振（CMR）具有較高的組織分辨率，能夠提供詳細的心臟解剖、功能和組織特性，對右心室評估和組織特性分析比其他有創(chuàng)性和無創(chuàng)性成像方法具有更大的優(yōu)勢。而且CMR是發(fā)現(xiàn)心肌脂肪浸潤的無創(chuàng)性方法，其水脂分離序列能進一步將心肌內脂肪和纖維化分開，因此對于ARVC患者來說是目前理想的影像學檢查手段，可以作為疑似ARVC患者的常規(guī)檢查。ARVC的CMR影像學特點包括形態(tài)改變、組織學異常和心室功能異常。4.5心肌內膜活檢常取材于室間隔及右室游離壁，可見心肌被脂肪組織或纖維脂肪組織所替代。雖可確診，但存在檢查結果的假陰性比例較高，而且右室游離壁破裂的危險性較大等缺點，所以不作為常規(guī)的檢查方法。有學者通過免疫組化染色可檢測心肌潤盤蛋白，這可能會成為早期診斷的指標之一。2010年新的ARVC診斷標準中，主要標準為至少一份活檢標本形態(tài)學分析顯示殘余心肌細胞<60%（或估計<50%），伴有纖維組織取代右室游離壁心肌組織，伴或不伴有脂肪組織取代心肌組織；次要標準為至少一份活檢標本形態(tài)學分析顯示殘余心肌細胞60%～75%（或估計50%～60%），伴有纖維組織取代右室游離壁心肌組織，伴或不伴有脂肪組織取代心肌組織。5治療2015年ARVC國際專家組分別在EuropeanHeartJournal和Circulation雜志發(fā)表了ARVC治療的國際專家共識。共識指出ARVC患者臨床管理的最重要的目的包括：①降低死亡率，無論是心律失常性心原性猝死還是死于心衰；②預防疾病進展導致右心室、左心室或雙心室功能降低和心力衰竭；③通過減輕或消除心悸、室速復發(fā)或ICD放電（適宜的或不適宜的）來改善癥狀和生活質量；④限制心衰癥狀和增加功能儲備。治療方式由以下幾方面組成：生活方式改變、藥物治療、導管消融、ICD和心臟移植。5.1生活方式改變共識建議確診為ARVC的患者不要參加競技和/或耐力運動。因為競技性運動行為可使患有ARVC的青少年和早期成年人的SCD風險增加5倍。此外，體育鍛煉已被認為是促使ARVC表形發(fā)展和進展的一個因素。5.2藥物治療藥物治療包括抗心律失常藥物、β受體阻滯劑、心衰及抗栓藥物治療等。共識推薦抗心律失常藥物用于需頻繁適當放電ARVC患者ICD的輔助治療；應考慮應用抗心律失常藥物以改善伴有頻發(fā)室早和/或非持續(xù)性室速患者的癥狀；推薦的抗心律失常藥品為胺碘酮（負荷量為400～600mg/d維持3w，繼之200～400mg/d維持）。β受體阻滯劑被推薦用于復發(fā)性室速、適宜ICD治療，或因竇速、室上性心動過速或房顫、房撲伴快速心室率而不適宜ICD干預的ARVC患者；共識建議使用非血管擴張性β阻滯劑，根據年齡和體重滴定增加到最大耐受劑量。對于發(fā)展到右室和/或左側心衰標準時推薦使用ACEI、ARB、β阻滯劑和利尿劑。長期口服抗凝藥物通常被用于有腔內血栓或靜脈血栓栓塞史的患者的二級預防。5.3導管消融治療已有的數(shù)據顯示，ARVC患者室速的導管消融應被認為是一項潛在、有效的去除頻發(fā)室速和ICD放電的策略，而不是一項治愈性方法。共識推薦導管消融用于無休止室速或盡管使用最大劑量藥物治療（包括胺碘酮），仍頻繁發(fā)生適宜ICD干預的ARVC患者；推薦心外膜途徑室速消融用于一次或多次經心內膜室速消融失敗者。5.4ICD治療共識推薦ICD用于有過≥1次伴有血流動力學不穩(wěn)定的持續(xù)性VT或VF發(fā)作的ARVC患者；無論其心律失常情況，ICD被推薦用于伴有嚴重收縮功能不全（右室、左室或雙心室）的ARVC患者。對于有過≥1次伴有血流動力學穩(wěn)定的持續(xù)性室速發(fā)作的ARVC患者應考慮植入ICD。對于有主要風險，如不能解釋的暈厥、中等程度的心室功能障礙，或非持續(xù)性室速的患者應考慮植入ICD。5.5心臟移植伴有無法治療的心衰或無法控制的室性快速心律失常的ARVC患者則需要心臟移植。心臟移植作為ARVC患者的最終治療選擇，被推薦用于有嚴重的、難治性的充血性心力衰竭或反復發(fā)作的室速/室顫，且對在有經驗的中心導管（和外科）消融和ICD治療無反應的患者。參考文獻：[1]BassoC，CorradoD，MarcusFI，etal.Arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy[J].Lancet，2009，373（9671）：1289-1300.[2]AndersonEL.ArrhythmogenicRightVentricularDysplasia[J].AmFamPhysician，2006，73（8）：1391-1398.[3]NavaA，BauceB，BassoC，etal.Clinicalprofileandlong-termfollow-upof37familieswitharrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy[J].JAmCollCardiol，2000，36（7）：2226-2233.[4]PetersS，TrümmelM，MeynersW.Prevalenceofrightventriculardysplasia-cardiomyopathyinanon-referralhospital[J].IntJCardiol，2004，97（3）：499-501.[5]CorradoD，BassoC，PaveiA，etal.Trendsinsuddencardiovasculardeathinyoungcompetitiveathletesafterimplementationofapreparticipationscreeningprogram[J].JAMA，2006，296（13）：1593-1601.[6]IndikJH，MarcusFI.Arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy/dysplasia[J].IndianPacingElectro-physiol，2003，3（3）：148-156.[7]李媛彬，張青海，易光輝.橋粒蛋白基因突變與致心律失常性右室心肌病的分子遺傳學研究進展[J].中國分子心臟病學雜志，2009，9（6）：373-377.[8]BassoC，ThieneG.Adipositascordis，fattyinfiltrationoftherightventricle，andarrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy.Justamatteroffat[J].CardiovascPathol，2005，14（1）：37-41.[9]VanTintelenJP，EntiusMM，BhuiyanZA，etal.Plakophilin-2mutationsarethemajordeterminantoffamilialarrhythmogenicrightventriculardysplasia/cardiomyopathy[J].Circulation，2006，113（13）：1650-1658.[10]GrossmannKS，GrundC，HuelskenJ，etal.Requirementofplakophilin2forheartmorphogenosisandcardiacjunctionformation[J].JCe