惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展專家講座

淋巴瘤規(guī)范治療

－美國年NCCN淋巴瘤治療指南瑞金醫(yī)院沈志祥惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第1頁組織學(xué)分類國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究DLBCL31%濾泡性22%小淋巴細(xì)胞（CLL型）6%套細(xì)胞型6%周圍T細(xì)胞6%邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型5%余下各亞型均<2%惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第2頁淋巴瘤反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

體檢淋巴結(jié)淋巴結(jié)團(tuán)塊BMCR正常 正常正常正常Cru正常正常正常不確定正常 正常>75%降低正?；虿淮_定PR正常 正常正常陽性正?！?0%降低≥50%降低不相干肝脾縮小≥50%降低≥50%降低≥50%降低復(fù)發(fā)/進(jìn)展肝/脾腫大新病灶新病灶重新出現(xiàn)新病灶或增加或增加惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第3頁AnnArbor分期（Cotswolds改良法）

分期累及部位

Ⅰ

單一淋巴結(jié)組Ⅱ 橫隔同側(cè)多個(gè)淋巴結(jié)組

Ⅲ

橫隔二側(cè)多個(gè)淋巴結(jié)組Ⅳ

多個(gè)結(jié)外病灶或淋巴結(jié)與結(jié)外病灶X 包塊>10cmE 結(jié)外擴(kuò)展或單個(gè)孤立性結(jié)外病灶A(yù)/BB癥狀：體重丟失>10%，發(fā)燒，夜間盜汗

惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第4頁CLL/SLL經(jīng)典免疫表型CD5+CD19+CD20較含糊CD23+CD10-，周期素D1(-)需與套細(xì)胞淋巴瘤判別，因都是CD5+B細(xì)胞有白血病細(xì)胞負(fù)荷——流式（包含/）明確腫瘤克隆性AnnArbor分期作用有限慣用改良Rai分期低?；颊叽婊罨旧贤昙o(jì)相配對照者中危存活較短當(dāng)前各種標(biāo)準(zhǔn)治療是不能治愈惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第5頁CLL/SLL分類（Rai系統(tǒng)）分期特征預(yù)后0淋巴細(xì)胞增多，外周血L>15000/

l好RM：L>40%Ⅰ

0期伴淋巴結(jié)腫大中危Ⅱ0-Ⅰ期伴脾/肝或二者均腫大中危Ⅲ0-Ⅱ期伴Hb<11.0g/d1或血壓積<33%高危Ⅳ0-Ⅲ期伴血小板<100000/

l高危惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第6頁誘導(dǎo)治療Ⅰ、Ⅱ期局部RT進(jìn)展(AnnArbor)

或觀察

SLL否觀察進(jìn)度Ⅲ期

Rai分期CLL（低危）是否治療治療指癥(AnnArbor)取決治療CLL（中危）指癥是CLL（高危）治療CLL/SLL惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第7頁:治療指癥希望治療本身免疫性血細(xì)胞降低（AIHA、ITP、純紅AA）重復(fù)發(fā)生感染有癥狀累及臟器功效細(xì)胞降低就診時(shí)腫瘤高負(fù)荷最少6個(gè)月疾病穩(wěn)定進(jìn)展CLL/SLL惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第8頁:治療單因子治療嘌呤類似物烷化劑 或聯(lián)合化療±抗體為基礎(chǔ)治療（非蒽環(huán)類藥品為基礎(chǔ)）如，CVP-CTX、VCR、PredCF±R（CTX、Flud、美羅華）CLL/SLL惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第9頁:治療隨訪CR觀察或疾病進(jìn)展PR臨床試驗(yàn)進(jìn)展治療指征是否觀察臨床試驗(yàn)二線治療局部RTFlud敏感耐藥嘌呤類似物烷化劑類聯(lián)合化療CLL/SLL惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第10頁CLL/SLL推薦治療方案一線方案美羅華氟達(dá)拉賓瘤可寧(間歇或持久)強(qiáng)松CTXPrednisoneCVP美羅華FC二線方案Alemtuzumab(Campath-1H)美羅華

PC(Pentostatin+CTX)

化療(如上)美羅華或Campath-1H

惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第11頁濾泡性淋巴瘤免疫表型：

CD20+，CD10±，CD23±，bcl-2(+)(~90%)CD43(-)，CD5(-)，周期素D1(-)

細(xì)胞遺傳學(xué)

特征性t（14;18)-90%有bcl-2基因伴Ig重鏈位點(diǎn)并列現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療是不可能治愈濾泡性大細(xì)胞淋巴瘤（國際工作分類法）

濾泡性淋巴瘤（3度）（WHO/REAL）均應(yīng)以DLBCL治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第12頁濾泡性淋巴瘤（1-2度）

（小和混合細(xì)胞淋巴瘤）Ⅰ、Ⅱ局部RT±化療繼續(xù)反應(yīng)—觀察期或擴(kuò)大部位RTCRPR或觀察復(fù)發(fā)a.

決定早期治療時(shí)，要考慮今后ABMT需防止使用骨髓毒性方案b.

累及野RT（30-40Gy）c.

放療可改進(jìn)FFS（無失敗存活），但總存活未改進(jìn)惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第13頁 否觀察每3m體檢一次×1年以后3-6m一次基于臨床表現(xiàn)—形象學(xué)治療指征臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ期復(fù)發(fā)或CRⅡ期巨大腹局部RTPR進(jìn)展部病變是或Ⅲ、Ⅳ期單因子或聯(lián)合化療±干擾素或無反應(yīng)抗體為基礎(chǔ)治療±化療進(jìn)展濾泡性淋巴瘤（1-2度）:最初辦法

惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第14頁濾泡性淋巴瘤（1-2度）:疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展應(yīng)排除轉(zhuǎn)化（組織學(xué)證據(jù)）尤在以下情況：LDH

單一病灶不成百分比增大結(jié)外病灶發(fā)展鎵攝入超出原有基線新B癥狀出現(xiàn)發(fā)生轉(zhuǎn)化——以蒽環(huán)類藥品為基礎(chǔ)治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第15頁疾病進(jìn)展無指癥觀察進(jìn)展臨床試驗(yàn)HDCT+SCT或CR或單因子或聯(lián)合化療PR臨床試驗(yàn)進(jìn)展或或治療指癥有指癥抗體為基礎(chǔ)治療觀察±放療±化療或無反應(yīng)HDCT局部RT進(jìn)展或臨床試驗(yàn)進(jìn)展或個(gè)體化治療濾泡性淋巴瘤（1-2度）:疾病進(jìn)展惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第16頁濾泡性淋巴瘤（1-2度）:治療指征入選臨床試驗(yàn)癥狀危及各臟器功效繼發(fā)于淋巴瘤血細(xì)胞降低就診時(shí)巨大病灶在6個(gè)月期間病患穩(wěn)定進(jìn)展患者偏愛惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第17頁組織學(xué)轉(zhuǎn)化（彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤）臨床試驗(yàn)既往治療或各種多樣廣泛轉(zhuǎn)化放免治療或姑息或支持治療既往未治或極少治療局部轉(zhuǎn)化以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療±RT

惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第18頁

HDCT伴SCT或CR臨床試驗(yàn)或觀察HDCT伴SCTPR或臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)或無反應(yīng)放免或進(jìn)展或姑息支持組織學(xué)轉(zhuǎn)化（彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤）惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第19頁濾泡性淋巴瘤推薦治療方案一線方案美羅華瘤可寧CTX美羅華CVP美羅華氟達(dá)拉賓美羅華

FND美羅華CHOP二線方案放免本身移植異基因移植化療-免疫治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第20頁胃MALT淋巴瘤表現(xiàn)：胃脘疼痛、消化不良、非特異性上消化道癥狀內(nèi)窺鏡：潰瘍、胃炎、彌漫性胃增厚2/3患者當(dāng)伴隨HP感染被成功治療后，局限胃MALT淋巴瘤得到CR經(jīng)典免疫表型：CD5-，CD10-，CD20+，CD23±，CD43±，周期素D1-，bcl-2濾泡-HP(+)，活檢為非診療性不經(jīng)典淋巴樣浸潤——HP治療前，再次活檢，以證實(shí)或排除胃MALT淋巴瘤惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第21頁非胃部MALT淋巴瘤NCCN放棄高度MALT淋巴瘤術(shù)語，認(rèn)為即DLBCL并不存在明確感染相關(guān)，抗生素治療無效（除一些皮膚MALT淋巴瘤——疏螺旋體）病變局限——RT——且可被治愈一些部位——肺、皮膚、甲狀腺、結(jié)腸、乳腺——首選外科手術(shù)晚期患者——治療方法與濾泡性淋巴瘤似（Ⅲ、Ⅳ）組織學(xué)為侵襲性：MALT淋巴瘤與大細(xì)胞淋巴瘤共存——治療同DLBCL惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第22頁胃MALT治療共存DLBCL應(yīng)排除若DLBCL與胃MALT共存——治療同DLBCL分期治療IE期常給予HP抗生素治療3個(gè)月再內(nèi)鏡檢驗(yàn)Hp(+)再次分期/HP活檢若有癥狀可提前檢驗(yàn)IE或Ⅱ

可考慮抗H.P.治療Hp(-)或RT（30-36Gy）惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第23頁化療（單因子或聯(lián)合）內(nèi)鏡Ⅲ和Ⅳ期有治療指征或再分期(晚期病變)局部RT少見無治療指征觀察胃MALT:治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第24頁胃MALT:治療指征GI出血診療時(shí)巨大腫瘤癥狀最少6個(gè)月期間疾患進(jìn)展危及各臟器功效患者偏愛惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第25頁

HP(-)淋巴瘤(-)觀察HP(-)淋巴瘤(+)無癥狀再觀察3個(gè)月3個(gè)月內(nèi)鏡或局部RT活檢分期有癥狀RTHP(+)淋巴瘤(-)二線抗生素

HP(+)淋巴瘤(+)病情穩(wěn)定——二線抗生素病情進(jìn)展——RT活檢排除大細(xì)胞淋巴瘤再評價(jià)：疾病遲緩反應(yīng)或無進(jìn)展——繼續(xù)觀察胃MALT:治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第26頁HP(-)淋巴瘤(-)觀察HP(-)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）6個(gè)月內(nèi)鏡或選擇病例繼觀活檢分期HP(+)淋巴瘤(-)考慮其它抗生素治療

HP(+)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）考慮其它抗生素胃MALT:治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第27頁胃MALT:隨訪內(nèi)窺鏡最正確時(shí)間不清楚結(jié)果——CR——觀察——內(nèi)鏡隨訪RT后復(fù)發(fā)——參閱濾泡性淋巴瘤治療指征抗生素治療后復(fù)發(fā)：系統(tǒng)性：同上局灶性：RT惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第28頁套細(xì)胞淋巴瘤免疫表型：CD5+CD10±CD20+CD23-周期素D1(+)CD43+獨(dú)特染色體易位t(11;14)—1/3患者國際工作分類法：彌漫性小、有裂細(xì)胞淋巴瘤含有惰性和侵襲性NHL最壞特征無惰性自然病程，有侵襲性NHL相同特征傳統(tǒng)化療無法治愈，無病生存、總生存較短一些MCL：CD5-CD23+——測周期素D1惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第29頁套細(xì)胞淋巴瘤:治療誘導(dǎo)臨床試驗(yàn)CR復(fù)發(fā)

Ⅰ、Ⅱ

或（表現(xiàn)為局部）聯(lián)合治療PR臨床試驗(yàn)*

罕見或RT進(jìn)展或觀察（選擇病例）*臨床試驗(yàn)：如HDT+SCT惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第30頁臨床試驗(yàn)CR復(fù)發(fā)或Ⅲ聯(lián)合治療PR臨床試驗(yàn)*Ⅳ或一些選擇病例進(jìn)度觀察*

臨床試驗(yàn)：HDT+SCT二線治療方案伴姑息意圖套細(xì)胞淋巴瘤:治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第31頁套細(xì)胞淋巴瘤推薦治療方案一線方案美羅華HyperCVADASCT(65y)美羅華+CHOPASCT(65y)美羅華+EPOCH(VP-16+Pred+VCR+CTX+阿霉素)二線方案美羅華

FCPCR:Pentostatin+CTX+美羅華Cladribine惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第32頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最常見成人淋巴樣腫瘤經(jīng)典免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-判別：周圍T細(xì)胞淋巴瘤、間變型大細(xì)胞（CD30）淋巴瘤、TdT和CD79

（淋巴母

細(xì)胞淋巴瘤）治療標(biāo)準(zhǔn)：也適于間變型大細(xì)胞淋巴瘤周圍T細(xì)胞淋巴瘤3度濾泡性淋巴瘤惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第33頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(IPI)全部患者：年紀(jì)>60IPI：低0-1LDH>1×正常值低中2PS2~4中高3

Ⅲ或Ⅳ結(jié)外累及>1個(gè)部位高4-5

患者≤60

Ⅲ或Ⅳ年紀(jì)調(diào)整IPI：

低0PS2-4低中1LDH>1×正常值高中2高3惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第34頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:誘導(dǎo)治療

（考慮腫瘤溶解綜合癥預(yù)防）非大包塊f CHOP3-4療程+RTⅠ、Ⅱ期

（<10cm）（36-40Gy）（淋巴累及區(qū)）大包塊CHOP6~8療程fRT

（≥10cm）（36-40GY）（淋巴累及區(qū)）

f：若LDH

±

2MG

±顯著胸腔內(nèi)病變（甚至<10cm)——CHOP×6療程+RT惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第35頁低/低中危CHOP6-8療程h（IPI0-1）+美羅華（>60y）Ⅲ、Ⅳ期e

±美羅華（≤60y）+年紀(jì)調(diào)整IPI高/中高危臨床試驗(yàn)i（IPI≥2）或CHOP6-8方程+美羅華（>60y）

±美羅華（≤60y）

e：一些病例（睪丸、副鼻竇、硬膜外、BM）CNS預(yù)防 h：當(dāng)前臨床研究CHOP最理想，但其它以蒽環(huán)類為基礎(chǔ) ——可接收 i：可包含高劑量治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:誘導(dǎo)治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第36頁

3-4療程后重復(fù)全部陽性研究

中期分期（包含鎵67和PET）隨訪CR—繼續(xù)完成總療完成全部治療程6-8CHOP重復(fù)全部陽性研究

隨訪PR—同上或考慮若有殘余病變其它治療再次活檢無反應(yīng)或進(jìn)展——見復(fù)發(fā)治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:誘導(dǎo)治療惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第37頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:隨訪CR每3個(gè)月隨訪×2年每6個(gè)月隨訪×3年P(guān)R無反應(yīng)復(fù)發(fā)治療或進(jìn)展鎵67和PET可判斷CT掃描中殘余病灶惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第38頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:復(fù)發(fā)治療是:新非交叉CR大劑量治療是:HDCT+SCT耐藥方案PR候選人大劑量治（ICE、DHAP否:臨床試驗(yàn)個(gè)療候選人MINE）體化治療否:個(gè)體化治療無反應(yīng)——臨床試驗(yàn)或支持姑息臨床試驗(yàn)或個(gè)體化治療：任何患者經(jīng)3個(gè)連續(xù)化療仍進(jìn)展，不可能從現(xiàn)有方案中得到好處，除掉那些有較長無病間期者惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第39頁彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤推薦治療方案一線方案美羅華+CHOP美羅華+EPOCH二線方案ICE:Ifos+Carbo+VP-16DHAP:Dex+Cisplatin+Ara-CMINE:Ifos+Mesna+MTN+VP-16miniBEAM:VP-16+Ara-C+馬法蘭+Carmustine惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第40頁高度侵襲性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤（WHO分類）

淋巴母細(xì)胞淋巴瘤二者均為指數(shù)級生長速率，易于播散骨髓和胸膜及與ALL重合特征，經(jīng)典累及結(jié)外病變。T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤常發(fā)生于青年男性，常表現(xiàn)為縱隔。惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第41頁免疫表型：

Burkitt:SIg+CD10+CD20+TdT-Ki67+(100%)bcl-2-淋巴母細(xì)胞(T):SIg-CD1a±CD2+CD3±CD4/8??CD7+CD19/20-TdT+CD10-淋巴母細(xì)胞(B):SIg-CD10+CD19+CD20±TdT+（除非它們是BL或ALL-L3）細(xì)胞遺傳學(xué):

Burkitt淋巴瘤8號(hào)異常t(8;22)，t(2;8)，t(8;14)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤：各有變異高度侵襲性淋巴瘤惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第42頁Burkitt’s淋巴瘤低正常LDH危險(xiǎn)判斷完全切除腹部病灶或單個(gè)腹部外病灶高 注意預(yù)防腫瘤溶解綜合癥惡性腫瘤治療研究新進(jìn)展第43頁

誘導(dǎo)治療c隨訪復(fù)發(fā)

臨床試驗(yàn)或CR—每2個(gè)月×1年臨床試驗(yàn)聯(lián)合化療包含每3個(gè)月×1年或支持治療

強(qiáng)烈烷化因子每6個(gè)月×1年低危

蒽環(huán)類

LP<CR