第八章抗生素12課件

第八章(Antibiotics)

抗生素

在臨床上,大多數(shù)抗生素可抑制病原菌的生長,用于治療大多數(shù)細(xì)菌感染性疾病。除了抗感染的作用外,某些抗生素,還具有抗腫瘤活性,用于腫瘤的化學(xué)治療。有些抗生素還具有免疫、抑制和刺激植物生長作用?？股夭粌H用于醫(yī)療,而且應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面?？股厥悄承┪⑸锏拇x產(chǎn)物或合成的類似物,在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活,而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性?？股貋碓础?/p>

生物合成化學(xué)合成抗生素分類方法◆產(chǎn)生菌法◆抗菌譜法化學(xué)結(jié)構(gòu)抗生素種類繁多,結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜,因而有多種分類方法?？股鼗瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分類按藥物作用機(jī)制分類1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類等）2.影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成

四環(huán)素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、其它一、青霉素類天然青霉素是從菌種發(fā)酵制得是在6-氨基青霉烷酸上接上適當(dāng)側(cè)鏈半合成青霉素

青霉素G

青霉素X

青霉素V

青霉素F

雙氫青霉素F

青霉素N

青霉素K（一）天然121111112222223465333444555666787細(xì)心與協(xié)作精神的勝利青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個現(xiàn)象的意外觀察,而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。A.Fleming化學(xué)家和經(jīng)過生物學(xué)訓(xùn)練或具有生物學(xué)知識的行家之間的合作是非常關(guān)鍵之處,這也是在此之前對大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在。Florey

(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽母核(BenzylpenicillinSodium)12青霉素類典型藥1.青霉素類化學(xué)命名順時針排列方向為Ｒ構(gòu)型逆時針排列方向為Ｓ構(gòu)型5#位2#位6#位6-氨基青霉烷酸氫化噻唑環(huán)酰胺側(cè)鏈β-內(nèi)酰胺環(huán)羧基沿稠和邊折疊1256347化學(xué)結(jié)構(gòu)特點2位羧基是保持活性必需基團(tuán)雙環(huán)的三個手性中心構(gòu)型對保持活性是必需的

6位碳上氫用甲氧基取代

側(cè)鏈用不同雜環(huán)取代３位上二甲基6-氨基青霉烷酸構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用青霉素結(jié)構(gòu)改造得系列衍生物青霉素鈉臨床上主要用于革蘭氏陽性菌,如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。另外,對革蘭氏陰性菌效果欠佳,易產(chǎn)生耐藥性和引起過敏反應(yīng)。本品因?qū)λ岵环€(wěn)定,口服易被胃酸破壞,一般注射給藥,用藥前須做過敏試驗。耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素半合成青霉素衍生物非奈西林丙匹西林苯唑西林鈉阿莫西林

阿度西林非奈西林丙匹西林

（二）半合成②引入空間位阻較大基團(tuán)①各種類型的側(cè)鏈與６－氨基青霉烷酸縮合121212121235126453425121112222222111133334444555666633334444555111122222-（5-甲基-3-（苯基）異噁唑乙酰基

2-（5-甲基-3-（2-氯苯基）異噁唑乙?；?-（5-甲基-3-（2,6二氯苯基）異噁唑乙?；?-（5-甲基-3-（2-氟-6-氯苯基）異噁唑乙?；?/p>

5※Ｒ為氨芐西林阿莫西林羧芐青霉素磺芐青霉素④以噻吩代替羧芐基中的苯及在Ｃ６－α位引入甲氧基

替莫西林⒉半合成③引入氨基、羥基、羧基、磺基等基團(tuán)6芐基

異噁唑

噻吩化學(xué)結(jié)構(gòu)分類來源與分類方法β-內(nèi)酰胺類抗生素分類

小結(jié)抗生素青霉素結(jié)構(gòu)特征構(gòu)效關(guān)系命名結(jié)構(gòu)改造⒈抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾類？

⒉試說明β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征及分類？課后思考題術(shù)語解釋1．抗生素（antibiotics）:是微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在體外能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。多數(shù)抗生素用于治療細(xì)菌感染性疾病,某些抗生素還具有抗腫瘤、免疫抑制和刺激植物生長作用。2．半合成抗生素（semi-syntheticantibiotics）:在天然抗生素的基礎(chǔ)上發(fā)展起來，針對天然抗生素的化學(xué)穩(wěn)定性、毒副作用、抗菌譜等方面存在的問題，通過對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，旨在增加穩(wěn)定性、降低毒副作用、擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥性、改善生物利用度、提高治療效力及改變用藥途徑。半合成抗生素已取得較大的發(fā)展，如半合成青霉素和半合成頭孢菌素。3．粘肽轉(zhuǎn)肽酶（peptidoglycantranspeptidase）:是細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中的一種酶。在細(xì)菌細(xì)胞壁的合成中，首先由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成線型高聚物，然后在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，經(jīng)轉(zhuǎn)肽（交聯(lián)）反應(yīng)形成網(wǎng)狀的細(xì)胞壁。b-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。4．抗菌活性（antibacterialactivity）:是指藥物抑制或殺滅微生物的能力，可用體外抗菌試驗來測定。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度稱之為最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration,MIC），能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使菌數(shù)減少99.9%的最低濃度稱之為最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration,MBC）。5.抗菌譜(antibacterialspectrum):每種抗菌藥物都有一定的抑制或殺菌范圍，稱為抗菌譜，含殺或抑菌的種類及濃度。某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于某一屬細(xì)菌，其抗菌譜窄。另一些藥物的抗菌范圍廣泛，稱為廣譜抗菌藥。6．b-內(nèi)酰胺酶抑制劑（β-lactamaseinhibitor）:是針對細(xì)菌對b-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。b-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些b-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌對b-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。b-內(nèi)酰胺酶抑制劑對b-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的b-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，是一類抗菌增效劑。7．細(xì)菌的耐藥性（resistanceofbacteria）:又稱抗藥性，一般是指細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。細(xì)菌對抗生素（包括抗菌藥物）的耐藥機(jī)制主要有四種:（1）使抗生素分解或失去活性；（2）使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變；