設(shè)備清潔驗(yàn)證課件-臨時(shí)分類-

設(shè)備的清潔驗(yàn)證2011-

12-

12

上海?

CIP

（Clean

In

Place）

在線清潔?

COP（CleanOutofPlace）

離線清潔?

Manual手工清潔目前的清潔方法？?

根據(jù)設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品或重要性劃分。?

專用設(shè)備

－生產(chǎn)一種產(chǎn)品?

非專用設(shè)備

－生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個(gè)工序?

主要設(shè)備

－生產(chǎn)過程中的主要設(shè)備?

次要設(shè)備

－儀器和器具設(shè)備類型的劃分?確立可靠的清潔方法和程序,以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染?為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？清潔驗(yàn)證目的。?

符合GMP要求?降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)?保證用藥安全?

延長系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命?提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔驗(yàn)證的必要性?定義?從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程:–活性成分及其降解產(chǎn)物–輔料–清潔劑–微生物–潤滑劑–設(shè)備運(yùn)行過程中產(chǎn)生的微粒等清潔的含義?由來

、重點(diǎn)

、范圍?

清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段–

開發(fā)–方案準(zhǔn)備–方案實(shí)施–監(jiān)控及再驗(yàn)證階段?清清潔潔合合格格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)?清清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案應(yīng)應(yīng)有有的的內(nèi)內(nèi)容容?

清清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案的的制制訂訂和和實(shí)實(shí)施施?監(jiān)監(jiān)控控和和再再驗(yàn)驗(yàn)證證主題內(nèi)容?選定清潔方法,制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）?制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）?實(shí)施驗(yàn)證,獲取數(shù)據(jù),評價(jià)并得出結(jié)論?監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段驗(yàn)證報(bào)告日常監(jiān)控變更管理確定待檢測物與合格標(biāo)準(zhǔn)?選定參照物?清潔劑的殘留是是設(shè)備?取樣點(diǎn)選擇

?表面積計(jì)算方案執(zhí)行

?清潔?取樣?化驗(yàn)化驗(yàn)方法

?方法開發(fā)

?

驗(yàn)證驗(yàn)證方案?制訂?培訓(xùn)清潔

SOP

?制訂?培訓(xùn)監(jiān)控及再驗(yàn)證階段原因分析合格

？再驗(yàn)證方案準(zhǔn)備階段方案實(shí)施階段否否開發(fā)階段是?手工清洗–由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗?自動(dòng)清洗–由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗,有的帶干燥功能?半自動(dòng)清洗–以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程選定清潔方法?制定SOP--驗(yàn)證的先決條件?參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程,規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序,以期每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗,并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程-

1?清潔規(guī)程的要點(diǎn)?1、拆卸方法?2、預(yù)洗/檢查要求?3、清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）?4、淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間）?5、裝配:按說明書、示意圖要求裝配?6、干燥:明確方式和參數(shù)?7、檢查:符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢?8、貯存:保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。制定清潔規(guī)程-2?首先確認(rèn)清潔程序被嚴(yán)格執(zhí)行?清潔后設(shè)備的目檢?化學(xué)檢驗(yàn)-棉簽擦拭取樣,確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度-沖洗溶劑取樣,確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度,適用于棉簽無法取樣的部件-最終沖洗水取樣,確定殘留在設(shè)備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量?微生物檢驗(yàn)-棉簽取樣檢驗(yàn)-最終沖洗水取樣檢驗(yàn)?總有機(jī)碳(TOC)測試–測量擦洗或沖洗后的水樣中總有機(jī)碳的量取樣及檢驗(yàn)方法?

取樣方法驗(yàn)證?

檢驗(yàn)方法驗(yàn)證清潔驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證?取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證,通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行,總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于70％,多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20％。?棉簽取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。棉簽取樣方法的驗(yàn)證棉簽取樣方法的驗(yàn)證:下圖為棉簽插試取樣方法:第一步第二步淋洗液取樣方法的驗(yàn)證: 通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣。淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。通常設(shè)備的取樣清潔驗(yàn)證中如何確定合適取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一,必須由合適的理由來確認(rèn)取樣點(diǎn),此取樣點(diǎn)應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最臟點(diǎn)”。（1）取樣方法的確認(rèn)方法分為棉簽直接表面擦拭、淋洗液沖洗和安慰劑取樣。擦拭取樣的優(yōu)點(diǎn)是能對最難清潔部位直接取樣,通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇⒉潦霉ぞ吆筒潦梅椒?可將清洗過程中未溶解的,已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗(yàn)的結(jié)果能直接反映出各取樣點(diǎn)的清潔狀況。取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn) 擦拭取樣的缺點(diǎn)是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位,對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求,總的來說比較復(fù)雜。淋洗取樣法為大面積取樣方法,其優(yōu)點(diǎn)是取樣面大,對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面,尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長的的生產(chǎn)設(shè)備。淋洗水樣品的缺點(diǎn)是溶解與流體力學(xué)原理,當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效溶解殘留物時(shí),或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時(shí),淋洗水就難以反映真實(shí)的情況。必須由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行取樣,并且必須按照批準(zhǔn)的測試方案進(jìn)行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。安慰劑取樣（Placebomethod）方法也稱模擬法取樣。設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部份進(jìn)行測試。法規(guī)部門強(qiáng)力不推薦使用此法，原因如下:無人能確保殘留均勻地遺留在設(shè)備整個(gè)表面；較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中。取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)（續(xù)）（2）取樣點(diǎn)的確認(rèn)通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門的周圍。如果進(jìn)行微生物取樣，取樣計(jì)劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如:較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn)行，測試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點(diǎn)的描述或圖表。取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)反應(yīng)罐、三級(jí)濾器、凍干盤、快速整粒機(jī)、濕法混合制粒機(jī)、出箱工具（鏟子、勺子、耙子）清洗完畢后,由QC擦拭人員進(jìn)入反應(yīng)罐內(nèi)部分別在設(shè)備內(nèi)壁的頂部、中部、底部（具體的擦拭位置如圖)取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查,不同的檢查方法驗(yàn)證的參數(shù)也不相同。（1）回收率回收率的分析方法驗(yàn)證已在取樣方法的驗(yàn)證中詳細(xì)描述,不在此贅述。（2）精密度精密度系指在規(guī)定的條件下,從同一個(gè)均勻樣品中,經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)來表示。定量檢查的RSD%應(yīng)不大于10%。淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實(shí)驗(yàn);分析方法的驗(yàn)證（3）線性/范圍線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi),測定結(jié)果與試樣中被測物濃度呈正比關(guān)系的程度。范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性,測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。定量檢查應(yīng)至少測試5個(gè)濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度,線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98；濃度范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50％～150％。淋洗法和棉簽法用于限度檢查時(shí)不需做線性/范圍驗(yàn)證。分析方法的驗(yàn)證（4）檢測限和定量限檢測限系指在確定的試驗(yàn)條件下,試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下,試樣中被測物能被準(zhǔn)確測定的最小量,其測定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實(shí)驗(yàn)。通常檢測限是指信噪比為3:1時(shí)被分析物的濃度,定量限是指信噪比為10:1時(shí)被分析物的濃度。分析方法的驗(yàn)證（5）專屬性專屬性系指在其他成分(如:雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準(zhǔn)確測出被測物的特性。評價(jià)空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾；通常采用的驗(yàn)證方法為:進(jìn)針空白溶劑評價(jià)溶劑干擾、進(jìn)樣量為0評價(jià)系統(tǒng)干擾、進(jìn)針棉簽浸泡的溶劑評價(jià)棉簽干擾。（6）樣品溶液穩(wěn)定性通常樣品室溫或5℃冰箱冷藏放置24-72小時(shí)，測定結(jié)果應(yīng)不低于初始值的90%。分析方法的驗(yàn)證（7）系統(tǒng)適用性定量檢查測定時(shí),應(yīng)制備2份對照品,對照品一致性檢查應(yīng)為不超過5%；對照品的RSD%不應(yīng)超過10%。（8）限度檢查時(shí)溶液的進(jìn)樣順序限度檢查測定時(shí)測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。分析方法的驗(yàn)證檢查方法參數(shù)專屬性限度檢查和定量檢查時(shí)所需驗(yàn)證的參數(shù):限度檢查法定量檢查法線性/范圍檢測限和定量限系統(tǒng)適應(yīng)性X√檢測限驗(yàn)證*定量限驗(yàn)證*√

(一份標(biāo)準(zhǔn)品)√

(兩份標(biāo)準(zhǔn)品)精密度回收率樣品溶液的穩(wěn)定性√√X√√√√√分析方法選擇和驗(yàn)證?

驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)?1

、選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）?2

、最難清潔部位和最難取樣部位?3

、殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測方法?（合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）制定驗(yàn)證方案-

1·確定最難清潔的物質(zhì)（參照物）藥品一般由活性成份+輔料組成單組份產(chǎn)品:組份=參照物多種成份:藥效最強(qiáng)、溶解度最差的成份可作為清潔參照物制定驗(yàn)證方案-2·確定最難清潔部位和取樣點(diǎn)清洗的方法手工清洗:機(jī)械摩擦，效果較好一般沖洗:溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔。制定驗(yàn)證方案-3?最難清潔的部位:–死角–清潔劑不易接觸到的部位–壓力小、流速很低的部位–容易吸附殘留物的部位?注意點(diǎn):取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位制定驗(yàn)證方案-4·確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況,制定科學(xué)合理的,能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。?標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定制定驗(yàn)證方案-51.概述闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗(yàn)證人員3.文件:■設(shè)備清潔SOP■清潔程序（二個(gè)可能寫在一起）■取樣方法■分析方法清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容■確定殘留參照物■確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度）■取樣要求（取樣點(diǎn)位置

、編號(hào)

、數(shù)量等）■驗(yàn)證結(jié)果及綜合評估■監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容bbaacckk?未清潔設(shè)備的保留時(shí)間沒有驗(yàn)證,且實(shí)際設(shè)備清潔后的保留時(shí)間大于驗(yàn)證時(shí)的保留時(shí)間。?在清潔驗(yàn)證中未評估所用清潔劑的殘留。?用戶手工清潔的設(shè)備沒有清潔SOP。?在線清潔的SOP中未描述清潔劑的溫度、流速和清洗時(shí)間。?清洗規(guī)程中描述使用70L的0.1M的氫氧化鈉溶液沖洗整個(gè)系統(tǒng)但是驗(yàn)證時(shí)驗(yàn)證的是使用80L的0.1M的氫氧化鈉溶液沖洗整個(gè)系統(tǒng)。的灌裝機(jī)的清洗規(guī)程無效,清潔后仍然可見殘留?常見缺陷。?棉簽插試中取樣點(diǎn)的選擇沒有代表性–在線清洗系統(tǒng)是一個(gè)相對封閉的、不便于拆卸的清潔系統(tǒng),多數(shù)情況下并