ADR的確認(rèn)、預(yù)防、評(píng)價(jià)和分析

ADR的確認(rèn)、預(yù)防、評(píng)價(jià)和分析市一院藥學(xué)部秦侃藥品不良反應(yīng)的特點(diǎn)普遍性:凡“藥”三分毒，概莫例外；警惕有人玩弄文字游戲，提出“保健品”不是藥，故無(wú)毒性；特異性:因藥而異；因人而異；滯后性:上市前臨床試驗(yàn)研究受限(人數(shù)、年齡、病種、病情、時(shí)間等)；有一個(gè)量變過(guò)程，短則數(shù)月，長(zhǎng)則數(shù)十年，重在積累；欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)

ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000長(zhǎng)期性:罕見反應(yīng)需幾十年上百年才能發(fā)現(xiàn)；可塑性：壞事可以變?yōu)楹檬?；老藥新用；?chuàng)制新藥。如西地那非抗心絞痛—勃起亢進(jìn)—治療勃起功能紊亂(ED)；COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)等等。可控性：國(guó)家、社會(huì)有關(guān)單位，包括輿論界和新聞媒體，有組織、有計(jì)劃進(jìn)行監(jiān)管和宣傳教育，可將ADR減少到最低限度。藥物警戒（PV）的引出是指發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)及預(yù)防藥物不良反應(yīng)或其它可能與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)研究與活動(dòng)。它涉及的不僅是藥物的不良反應(yīng)，還涉及與藥物相關(guān)的其它問(wèn)題。內(nèi)容包括：低于法定標(biāo)準(zhǔn)的藥品；用藥失誤；缺乏療效的報(bào)告；藥品用于無(wú)充分科學(xué)依據(jù)并未經(jīng)核準(zhǔn)的適應(yīng)癥；急性與慢性中毒病例報(bào)告；藥物相關(guān)死亡率的評(píng)價(jià)；藥物濫用與誤用；藥物與化合物、藥物與食物的相互作用。可疑ADR的確認(rèn)

由于種種ADR可能如同許多不同疾病以相同的生理病理過(guò)程呈現(xiàn)出來(lái)一樣，以致難以有時(shí)甚至不可能加以鑒別。確認(rèn)開的藥就是病人用的藥，而且實(shí)際用的劑量也遵從醫(yī)囑要求；證實(shí)可疑ADR是發(fā)生在用藥之后而非用藥之前，并與患者細(xì)心地討論所觀察、體驗(yàn)到的現(xiàn)象；對(duì)可疑ADR，在停藥或減量用藥之后監(jiān)測(cè)病人的狀況，合適時(shí)可再次用藥，監(jiān)測(cè)是否有任何不良事件出現(xiàn)并進(jìn)行評(píng)價(jià)；查明開始用藥與事件發(fā)生之間的時(shí)間間隔；分析除了藥品之外，有無(wú)其他可代替的原因本身就可引發(fā)這種發(fā)應(yīng)；使用相關(guān)的近期文獻(xiàn)、醫(yī)師使用該藥的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和有關(guān)該藥的ADR，查證以往有無(wú)這種反應(yīng)的結(jié)論性報(bào)道，也可向該藥品的生產(chǎn)廠商查詢；利用計(jì)算機(jī)、網(wǎng)絡(luò)技術(shù)建立ADR文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)《藥品不良反應(yīng)1960-1997年多媒體光盤》

中藥植物藥不良反應(yīng)計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)

中藥ADR信息網(wǎng)各類搜索引擎，如：百度、YAHOO、GOOGLE等常用的確認(rèn)方法根據(jù)用藥后反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間順序判斷根據(jù)用藥后引起視覺(jué)與色覺(jué)障礙判定以具體癥狀的出現(xiàn)判斷以再激發(fā)現(xiàn)象判斷根據(jù)用藥后反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間順序判斷在用藥后數(shù)秒鐘－數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生。如有的做皮內(nèi)試驗(yàn)后，針頭尚未拔出，過(guò)敏反應(yīng)即已發(fā)生，病人很快出現(xiàn)灼熱、喉頭發(fā)緊、胸悶心慌、臉色蒼白、脈搏細(xì)弱、血壓下降，甚至神志昏迷，需立即搶救。

在用藥僅數(shù)分鐘－數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。固定性藥物疹。多在皮膚粘膜交界處，癢、起皰、紫紅。在半小時(shí)至兩小時(shí)內(nèi)發(fā)生。如惡心、嘔吐、腹痛等癥狀。在用藥后1～2星期發(fā)生。如多形紅斑常在用藥后2～7日出現(xiàn)；剝脫性皮炎、大皰性表皮松懈型藥疹大都在10日后發(fā)生；洋地黃反應(yīng)與利尿劑引起的水腫也多在1～2周后出現(xiàn)。停藥后較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生。

鏈霉素等所致的耳聾常在停藥6個(gè)月后發(fā)生，抗癌藥白消安引起的肺部病變、氯霉素等引起的再生障礙性貧血常在停藥1年以上發(fā)生，而非拉西汀所致的腎、膀胱癌常在停藥后數(shù)十年發(fā)生。根據(jù)用藥后引起視覺(jué)與色覺(jué)障礙判定如久用氯喹者,眼前會(huì)出現(xiàn)霧蒙蒙的一片,此稱霧視；看燈光時(shí),在其周圍有類似彩虹一樣的環(huán),此謂虹視。應(yīng)用抗癲痛藥三甲雙酮者,在亮光下視力模糊,看到的東西像蓋著一層雪似的,稱為晝盲。應(yīng)用地高辛、毛花苷C(西地蘭)等抗心衰藥物者,如果劑量過(guò)大,導(dǎo)致中毒,會(huì)使視覺(jué)朦朧,并看到物體有閃光點(diǎn),以及帶有綠色、黃色、棕色、紅色等光輝?？诜咕庉拎に徇^(guò)量時(shí),可見藍(lán)色或紫色,甚至漆黑一團(tuán),短則半小時(shí),長(zhǎng)至7小時(shí)才消失,這叫黑蒙。用抗結(jié)核藥乙胺丁醇者,可使顏色分辨力減退。以具體癥狀的出現(xiàn)判斷受條件限制。必須已了解藥物不良反應(yīng)，或有說(shuō)明書對(duì)照，有專業(yè)書籍參閱。一般而言，藥物的不良反應(yīng)不同于原有疾病的癥狀，如阿司匹林、消炎痛等引起的哮喘，慶大霉素、鏈霉素等導(dǎo)致的耳聾，以及青霉素、碘制劑等釀成的過(guò)敏性休克。但也有相同者，如可樂(lè)定、甲基多巴等降血壓藥，若長(zhǎng)期應(yīng)用后突然停用，會(huì)造成血壓驟升、心率加速，甚至出現(xiàn)顱內(nèi)出血，需立即搶救；又如貿(mào)然停用心得安，對(duì)心絞痛病人會(huì)引起較用藥前更為嚴(yán)重的癥狀，常在夜間突然發(fā)生，且造成冠狀動(dòng)脈功能不全，甚至發(fā)生嚴(yán)重的心肌梗死，有死亡危險(xiǎn)。以再激發(fā)現(xiàn)象判斷再次服一種藥物出現(xiàn)過(guò)去出現(xiàn)過(guò)的反應(yīng)。臨床最常見的變態(tài)反應(yīng)確認(rèn)

臨床常見的不良反應(yīng)，也叫做藥物超敏性反應(yīng)，是指有易感性的個(gè)體在用藥過(guò)程中，被某種藥物或其代謝產(chǎn)物致敏，產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次應(yīng)用該藥時(shí)（抗原的再暴露），發(fā)生的特異性免疫反應(yīng)。由此產(chǎn)生的臨床癥狀與該藥的藥理學(xué)作用完全無(wú)關(guān)。這種藥物作為抗原或半抗原引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)稱為藥物變態(tài)反應(yīng)。

變態(tài)反應(yīng)的四個(gè)基本類型類型免疫物質(zhì)病理變化臨床表現(xiàn)皮試時(shí)間Ⅰ型即發(fā)型IgE(IgG也參與)毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、支氣管平滑肌痙攣過(guò)敏性休克、哮喘、蕁麻疹、過(guò)敏性腸炎、皮炎等﹤30minⅡ型細(xì)胞毒型IgG與IgM血細(xì)胞溶解溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥－Ⅲ型免疫復(fù)合物型抗原抗體復(fù)合物（IgG,IgM）炎癥（多核白細(xì)胞）血清病、腎小球腎炎、變應(yīng)性血管炎、全身性紅斑狼瘡等4~24hⅣ型遲發(fā)型致敏淋巴細(xì)胞炎癥（單核細(xì)胞）亞急性甲狀腺炎、變應(yīng)性腦炎、異體組織排斥、接觸性皮炎等24~72h用藥頻度和用量判斷間斷多次用藥較易致敏。接觸或使用藥的機(jī)會(huì)多，致敏機(jī)會(huì)多增高。醫(yī)藥衛(wèi)生人員致敏＞一般單位人員城市人＞農(nóng)村人藥品致敏機(jī)率：小劑量＜常用量＜大劑量臨床分析判斷藥物與癥狀的關(guān)系，無(wú)固定不變的關(guān)系，但有時(shí)也有些規(guī)律。反應(yīng)發(fā)生與用藥的時(shí)間關(guān)系。光敏感因素，好發(fā)于光照的暴露部位。不純物質(zhì)反應(yīng)，如：液體中的微粒引起熱源樣反應(yīng)。中藥制劑多見（因中藥雜質(zhì)太多，不純引起）。

停藥觀察：停用可疑致敏藥物后，癥狀在較短時(shí)間減輕。誘發(fā)實(shí)驗(yàn)：以少量的致敏藥給病人再服，觀察反應(yīng)。皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)：皮膚劃痕或皮內(nèi)注射實(shí)驗(yàn)。斑貼實(shí)驗(yàn)、皮窗實(shí)驗(yàn)、被動(dòng)轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)判斷

血常規(guī)生化檢測(cè)，嗜酸細(xì)胞絕值計(jì)數(shù)。免疫球蛋白lgG、lgE、lgM、lgA檢測(cè)。淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)。放射變應(yīng)原吸附實(shí)驗(yàn)。

酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)。ADR發(fā)生的預(yù)防首先應(yīng)了解患者的過(guò)敏史或藥物不良反應(yīng)史，這對(duì)有過(guò)敏傾向和特異質(zhì)的患者十分重要。老年人病多，用藥品種也較多，醫(yī)師應(yīng)提醒患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，至于小兒，尤其新生兒，對(duì)藥物的反應(yīng)不同于成人，其劑量應(yīng)按體重或體表面積計(jì)算，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)觀察。

孕婦用藥應(yīng)特別慎重，尤其是妊娠頭三個(gè)月應(yīng)避免用任何藥物，若用藥不當(dāng)有可能致畸。由于一些藥物可經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)而引起不良反應(yīng)，故對(duì)哺乳婦女用藥應(yīng)慎重選擇。肝病和腎病患者，除選用對(duì)肝腎功能無(wú)不良影響的藥物外，還應(yīng)適當(dāng)減少劑量。用藥品種應(yīng)合理，應(yīng)避免不必要的聯(lián)合用藥，還應(yīng)了解患者自用藥品的情況，以免發(fā)生藥物不良相互作用。應(yīng)用新藥時(shí)，必須掌握有關(guān)資料，慎重用藥，嚴(yán)密觀察。應(yīng)用對(duì)器官功能有損害的藥物時(shí)，須按規(guī)定檢查器官功能，如應(yīng)用利福平、異煙肼時(shí)檢查肝功能，應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時(shí)檢查聽力、腎功能，應(yīng)用氯霉素時(shí)檢查血象。用藥過(guò)程中，應(yīng)注意發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的早期癥狀，以便及時(shí)停藥和處理，防止進(jìn)一步發(fā)展。有些已知藥物不良反應(yīng)可以通過(guò)聯(lián)用其他藥物消除或減輕癥狀。應(yīng)注意藥物的遲發(fā)反應(yīng)，這種反應(yīng)常發(fā)生于用藥數(shù)月或數(shù)年后，如藥物的致癌、致畸作用。ADR病例的評(píng)價(jià)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的建議，因果關(guān)系評(píng)價(jià)可以分為6種：①明確的因果關(guān)系；②很可能存在的因果關(guān)系；③大概可能的因果關(guān)系；④不可能的因果關(guān)系；⑤未能充分證實(shí)的因果關(guān)系；⑥無(wú)法判斷的因果關(guān)系。

明確的因果關(guān)系需要符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①不良事件在患者使用藥品之后的一段合理時(shí)間范圍內(nèi)出現(xiàn)。具體在用藥后多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的反應(yīng)屬于藥品反應(yīng)，需要醫(yī)務(wù)人員根據(jù)具體情況進(jìn)行判斷；②患者所出現(xiàn)的不良事件不是由于疾病或者其他藥品引起；③當(dāng)患者出現(xiàn)不良事件后，醫(yī)務(wù)人員根據(jù)自己的判斷，認(rèn)為停止使用藥品是非?？尚械慕ㄗh；④患者的不良事件，無(wú)論是主觀感受還是客觀表現(xiàn)，都是非常明確的。很可能存在的因果關(guān)系需要滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①不良事件在患者使用藥品之后的一段合理時(shí)間范圍內(nèi)出現(xiàn)；②患者出現(xiàn)的不良事件不是由于疾病或者其他藥品引起的；③醫(yī)務(wù)人員根據(jù)自己的判斷認(rèn)為應(yīng)該停藥。大概可能的因果關(guān)系滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①不良事件在患者使用藥品之后的一段合理時(shí)間范圍內(nèi)出現(xiàn)；②不良事件可能是由于疾病或者其他藥品引起的；③醫(yī)務(wù)人員不能明確決定是否停藥。不可能的因果關(guān)系

根據(jù)目前掌握的知識(shí)，患者所發(fā)生的反應(yīng)不應(yīng)該是由特定藥品引起的，其他的藥品可能是藥品不良事件更好的解釋。需要進(jìn)一步證實(shí)的因果關(guān)系

當(dāng)患者使用藥品后發(fā)生藥品不良事件，但是根據(jù)現(xiàn)有的資料不能完全做出判斷，需要進(jìn)一步收集資料。如果能夠進(jìn)一步收集證據(jù)，就可以證實(shí)是否為藥品不良反應(yīng)。無(wú)法判斷的因果關(guān)系

用藥患者出現(xiàn)藥品不良事件，而現(xiàn)有資料或者互相矛盾，或者不夠充分。這時(shí)患者的不良事件屬于無(wú)法判斷的因果關(guān)系。

ADR因果判斷是ADR監(jiān)測(cè)中的難點(diǎn)，直接關(guān)系到對(duì)藥品的正確評(píng)價(jià)，也是最值得探討的問(wèn)題之一。然而，即使是所謂的專家，在評(píng)定藥品引起的疾病即ADR的因果關(guān)系時(shí)，其一致性也低于50％。我國(guó)目前采用的是衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心推薦的評(píng)分法(1994年版)，根據(jù)對(duì)以下5個(gè)問(wèn)題的回答來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系？反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？反應(yīng)是否可以用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋？說(shuō)明：+肯定–否定±難以肯定或否定?情況不明12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋＋±？±懷疑＋－±？±不可能－－－－＋關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)我院2004年160例ADR病例的分析一般資料：男：79例女：81例年齡最?。?個(gè)月年齡最大：91歲各年齡組ADR的發(fā)生情況年齡ADR例次構(gòu)成比（％）0－182012.50%19-393320.63%40-604427.50%＞606339.37%總計(jì)160100%國(guó)家和省中心的評(píng)價(jià)情況肯定13例很可能130例可能16例無(wú)法評(píng)價(jià)1例死亡2例（1例無(wú)法評(píng)價(jià)、1例可能）嚴(yán)重的7例（全部為很可能）新的一般的3例（全部為可能）ADR的轉(zhuǎn)歸62名病人進(jìn)行了對(duì)癥治療，全部治愈；96名病人沒(méi)有用藥，停藥后自行好轉(zhuǎn)；2名病人死亡（1例來(lái)比林引起呼吸心跳驟停死亡；1例柔紅霉素引起急性左心衰死亡）。沒(méi)有出現(xiàn)對(duì)原患疾病影響、導(dǎo)致后遺癥等情況ADR事件涉及藥物情況藥品品種ADR例次構(gòu)成比(%)抗感染藥物9458.75%循環(huán)系統(tǒng)藥物2716.87%解熱鎮(zhèn)痛藥物95.63%抗腫瘤藥物74.38%骨科疾病藥物53.12%內(nèi)分泌藥物31.87%消化系統(tǒng)藥物31.87%接上表婦科用藥31.87%營(yíng)養(yǎng)藥物21.25%血液系統(tǒng)藥物21.25%泌尿系統(tǒng)藥物21.25%計(jì)劃免疫藥物10.63%激素類藥物10.63%鎮(zhèn)靜催眠藥10.63%總計(jì)160100%用藥途徑與ADR事件的關(guān)系用藥途徑ADR例次構(gòu)成比(%)靜脈滴注10465.00%口服4528.13%皮下注射42.50%外用31.87%靜脈推注21.24%腹腔灌注10.63%肌肉注射10.63%總計(jì)160100%ADR累及的系統(tǒng)－器官及臨床表現(xiàn)累及器官系統(tǒng)ADR例次(構(gòu)成比%)主要表現(xiàn)皮膚及其附件損害64（40.00）紅斑疹、斑丘疹、蕁麻疹、固定型藥疹、指端紅腫、腳趾浮腫、瘙癢等消化系統(tǒng)損害34（21.25）腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、口苦、牙齦增生、黃厚舌苔等神經(jīng)系統(tǒng)損害15（9.38）頭暈、頭痛、嗜睡、眩暈、抽搐、震顫、神志不清、譫妄、失眠等呼吸系統(tǒng)損害14（8.75）呼吸困難、干咳、胸痛、胸悶等全身性損害8（5.00）過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、發(fā)熱、全身不適、寒戰(zhàn)、無(wú)力、水腫等接上表用藥部位損害7（4.38）用藥部位疼痛、硬結(jié)、靜脈炎、出血點(diǎn)等泌尿系統(tǒng)損害5（3.12）腎功能異常、血尿等心血管系統(tǒng)損害5（3.12）心悸、心慌、心律失常、急性左心衰、血壓升高等血液肝膽系統(tǒng)損害4（2.50）白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制、粒細(xì)胞減少等肝膽系統(tǒng)損害3（1.87）肝功能異常視覺(jué)系統(tǒng)損害1（0.63）眼瞼炎合計(jì)160（100）嚴(yán)重ADR表現(xiàn)、涉及藥物及轉(zhuǎn)歸ADR表現(xiàn)例數(shù)藥物名稱轉(zhuǎn)歸急性左心衰2來(lái)比林、柔紅霉素死亡肝功能異常1足葉乙甙、順可達(dá)治愈血小板減少性紫癜2去痛片、瀉痢停治愈腎功能異常2塞來(lái)昔布、甘露醇治愈過(guò)敏性肺炎1賽福松治愈粒細(xì)胞減少癥1他巴唑治愈