β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素藥物治療新進(jìn)展

2024/8/3β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素藥物治療新進(jìn)展Beta-LactamAntibiotics2024/8/3β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類(lèi)抗生素，以青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)為典型代表，還包括非典型β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。該類(lèi)藥物具有高效和不良反應(yīng)低的特點(diǎn)，是臨床應(yīng)用品種最多、發(fā)展最快、應(yīng)用最廣泛的一類(lèi)抗生素，在各種細(xì)菌感染的治療中占有重要地位，目前用于臨床的約100余種，占全部抗菌藥處方的60％以上。2024/8/3抗菌藥物發(fā)展簡(jiǎn)史

1929年，弗來(lái)明(AlexanderFleming)發(fā)現(xiàn)青霉素。

60年代:1959年英國(guó)Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。

80年代:第三代頭孢菌素類(lèi)、單環(huán)類(lèi)、B-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類(lèi)抗菌藥崛起。

90年代--現(xiàn)在，針對(duì)細(xì)菌耐藥性開(kāi)發(fā)新品種。主攻β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和喹諾酮類(lèi)抗菌藥。2024/8/3AlexanderFleming

(1881-1955)青霉素2024/8/3

內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素研究獲得了一定進(jìn)展。自l990年至今，各國(guó)首次投放市場(chǎng)的內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素共18種，其中有頭孢菌素l4種，碳青霉烯2種，青霉烯1種與內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)臺(tái)劑1種。2024/8/32024/8/3大批量生產(chǎn)2024/8/3

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抗菌機(jī)制2024/8/32024/8/32024/8/3

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抗菌機(jī)制圖示2024/8/32024/8/3

β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的發(fā)展2024/8/3

1、青霉素的發(fā)展：從抗革蘭陽(yáng)性菌窄譜發(fā)展到廣

譜從注射劑型發(fā)展到口服劑型

2、頭孢菌素的發(fā)展：

（1）頭孢烯類(lèi)：從第一代發(fā)展到第四代

（2）頭霉烯：從抗需氧菌發(fā)展到抗厭氧菌

（3）口服頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第三代2024/8/33、單環(huán)菌素的誕生：

從并環(huán)β－內(nèi)酰胺→單環(huán)β－內(nèi)酰胺；從青霉素→頭孢菌素→單環(huán)菌素4、β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的興起

青霉烷→青霉烷砜→棒烷→氧青霉烷→棒酸

從單一的β－內(nèi)酰胺→加入酶抑制劑的復(fù)方5、碳青霉烯的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用：全面廣譜作用2024/8/3（一）青霉素類(lèi)2024/8/3臨床應(yīng)用的青霉素類(lèi)抗生素的適應(yīng)證1.窄譜的第一代天然青霉素類(lèi)，是鏈球菌屬感染的首選藥物，包括A組β溶血性鏈球菌和肺炎球菌。亦可用于不產(chǎn)酶的化膿性球菌的感染。電鏡下的球菌：2024/8/32.窄譜的第二代異惡唑青霉素類(lèi)，是抗葡萄球菌青霉素，對(duì)產(chǎn)酶和不產(chǎn)酶的葡萄球菌都是首選藥，但對(duì)非產(chǎn)酶耐藥菌無(wú)效，如MRSA、PRP和VRE等。3.中譜的第三代的氨基青霉素類(lèi)，它具有包括天然青霉素的抗菌譜，并對(duì)部分不產(chǎn)酶的革蘭陰性桿菌有效，如：流感嗜血桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌和志賀氏、沙門(mén)氏菌有效。在青霉素類(lèi)中，氨基青霉素是糞腸球菌的首選藥4.廣譜的第四代青霉素屬于抗綠膿桿菌的青霉素類(lèi)，它們除了具有氨基青霉素的抗菌譜外，并對(duì)不產(chǎn)酶革蘭陰性桿菌綠膿桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌和普通變形桿菌等有效。素類(lèi)5.口服青霉素

口服青霉素有窄譜的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄譜的第二代的異惡唑青霉素類(lèi)和第二代氨基青霉素類(lèi)阿莫西林等，但目前主要選用生物利用度較高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨芐西林的口服吸收最差。2024/8/3青霉素在造福人類(lèi)的同時(shí)亦帶來(lái)了嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：2024/8/3Ⅰ型超敏反應(yīng)的機(jī)制2024/8/3防治原則

①尋找變應(yīng)原，避免再次接觸（Ⅰ型超敏反應(yīng)的皮膚試驗(yàn)）返回2024/8/3（二）頭孢菌素類(lèi)2024/8/3各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性G+G-第一代強(qiáng)弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶

銅綠假單胞菌

-內(nèi)酰胺酶差金葡菌感染

及厭氧菌無(wú)效第二代強(qiáng)稍強(qiáng)

-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G-

銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染；降低無(wú)效，部分對(duì)敏感G+菌感染

厭氧菌有效第三代弱強(qiáng)高度穩(wěn)定重癥耐藥G-基本無(wú)毒

銅綠假單胞菌桿菌感染

及厭氧菌有效第四代弱更強(qiáng)更穩(wěn)定同上無(wú)毒2024/8/3第一代頭孢菌素是60年代初開(kāi)始上市的。從抗菌性能來(lái)說(shuō)，對(duì)第一代頭孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性鏈球菌和其他鏈球菌、包括肺炎鏈球菌（但腸球菌耐藥），葡萄球菌（包括產(chǎn)酶菌株）、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門(mén)菌、志賀菌等。2024/8/3第二代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)革蘭陰性菌的作用較為優(yōu)異，表現(xiàn)在：（l）抗酶性能強(qiáng)2）抗菌譜廣代表藥：頭孢呋辛鈉2024/8/3第三代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感染。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些新品種如頭孢匹羅（Cefpirome）等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對(duì)葡萄球菌有抗菌作用，稱(chēng)為第四代頭孢菌素。代表藥：頭孢他定2024/8/3注射用頭孢菌素類(lèi)抗生素（一）注射用頭孢烯

1.中譜頭孢烯：包括第一代和第二代頭孢烯

①第一代：頭孢唑林和頭孢拉定主要用于革蘭陽(yáng)性菌感染。頭孢唑林的結(jié)構(gòu)式：2024/8/3②第二代：頭孢呋辛保留了第一代頭孢烯的抗革蘭陽(yáng)性菌的作用，抗革蘭陰性菌的作用較第一代稍強(qiáng)。2、廣譜頭孢烯：包括第三代和第四代頭孢烯

①第三代頭孢烯分兩小類(lèi)

a)第三代氨噻肟頭孢包括頭孢噻肟和頭孢曲松，具有較平衡的廣譜作用，在臨床劑量的條件下，主要適應(yīng)癥為革蘭陰性菌感染但革蘭陽(yáng)性菌也在有效范圍內(nèi)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。

b)抗銅綠假單胞菌的第三代頭孢包括頭孢哌酮和頭孢他啶，前者抗菌譜較平衡，后者只用于革蘭陰性菌感染。

②第四代頭孢烯包括頭孢吡肟和頭孢匹羅，它們兼?zhèn)鋬深?lèi)第三代頭孢烯的作用。返回2024/8/3（三）頭霉烯類(lèi)2024/8/3頭霉烯類(lèi)抗生素分代分類(lèi)中文名外文名縮寫(xiě)中譜頭霉烯第二代頭霉烯類(lèi)氧頭孢西丁cefoxitinCFX

頭孢美唑cefmetazolecmz頭霉烯類(lèi)頭孢替坦cefotetanCTT廣譜頭霉烯第三代頭孢拉宗cefbuperazoneCBPZ頭霉烯類(lèi)頭孢米諾cefminoxCMN拉氧頭孢latamoxefLMOX氟氧頭孢flomoxefFMOX2024/8/3注射用頭霉烯1.第二代頭霉烯主要有頭孢美唑和頭孢西汀，抗需氧菌與第二代頭孢烯相似，但有抗厭氧菌作用。2.第三代頭霉烯主要有拉氧頭孢，抗革蘭陰性菌作用與三代頭孢烯相似，但兼有抗厭氧菌作用，且對(duì)ESBL有效，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。

返回2024/8/3（四）口服頭孢2024/8/3.口服頭孢菌素類(lèi)抗生素頭孢菌素已從注射發(fā)展到口服，而且口服頭孢從第一代發(fā)展到第三代。

第一代口服頭孢主要包括頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等，主要用于產(chǎn)酶耐藥的耐青霉素的革蘭陽(yáng)性細(xì)菌或青霉素過(guò)敏的輕、中度感染。

第二代口服頭孢如頭孢呋辛酯，適應(yīng)癥與第一代相似而療效稍高。

第三代口服頭孢可分為兩小類(lèi)，一類(lèi)是酯化第三代口服頭孢菌素，如頭孢帕肟酯等，另一類(lèi)是非酯化第三代口服頭孢菌素，如頭孢克肟等，主要用于敏感的革蘭陽(yáng)性和陰性菌中、輕度感染，和已經(jīng)對(duì)一、二代頭孢耐藥的革蘭陰性菌引起的慢性難治性感染。返回2024/8/3（五）單環(huán)菌素類(lèi)2024/8/3單環(huán)菌素以氨曲南為代表的單環(huán)菌素是主要用于包括綠膿桿菌在內(nèi)的需氧革蘭陰性菌的窄譜抗生素。其療效與第三代頭孢烯的頭孢噻肟和頭孢他啶相似。其優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)發(fā)生率低，與青霉素和頭孢菌素交叉過(guò)敏率很低。

返回2024/8/3（六）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2024/8/3細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制

細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制目前已知細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥可通過(guò)以下三種機(jī)制：1、產(chǎn)生滅活酶，如β-內(nèi)酰胺酶。2、改變靶位蛋白，如降低PBPs的親和力。3、改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入，增強(qiáng)外流。2024/8/3廣譜酶和超廣譜酶1)廣譜酶包括TEM－1，2及SHV－1等，主要由腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生，可由質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)，水解底物為阿莫西林和羧芐西林，可被酶抑制劑抑制。

2)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)酶抑制劑耐藥的廣譜β－內(nèi)酰胺酶包括TEM30～41，44，45。主要由腸桿菌科的大腸桿菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)。，不被酶抑制劑抑制。

3)超廣譜酶:ESBL包括TEM－3～29，42，43，51，SHV－2～9，CTX－M1～M4，PER－1～2等，由腸桿菌科或銅綠假單胞菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)，水解底物為青霉素類(lèi)、第一～四代頭孢菌素，可被酶抑制劑抑制。

4)Ampc酶

Ampc酶不被克拉維酸抑制,因其優(yōu)先的底物是頭孢菌素,所以又稱(chēng)為頭孢菌素酶,屬于Bush分類(lèi)的Ⅰ組,Ambler分子分類(lèi)的C類(lèi).可選用第四代頭孢治療,而碳青霉烯療效最好。MethicillinResistannt

Staphylococcus

aureus

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌

MRSA

黃色ブドウ球菌Escherichia

coli

O157:H7

腸出血性大腸桿菌

2024/8/3β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與酶抑制劑聯(lián)合制劑

隨著β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的廣泛應(yīng)用，以細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶為主的耐藥日益嚴(yán)重，因此β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與β－內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的聯(lián)合制劑便成為克服β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥的重要類(lèi)別。2024/8/3抗生素滅活酶抑制劑中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物已成功地應(yīng)用于臨床，獲得良好療效。比較典型的是克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-內(nèi)酰胺酶。尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已成為近年抗生素研究的熱點(diǎn)之一?？蒲腥藛T先后發(fā)現(xiàn)了對(duì)A、B、C、D型β-內(nèi)酰胺酶有廣譜抑制活性（如從碳青霉烯中篩選出的J-110441）和對(duì)B型β-內(nèi)酰胺酶顯示出強(qiáng)力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌藥；與大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽(yáng)霉素類(lèi)抗生素（MLS）耐藥性相關(guān)的Erm甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑研究正在進(jìn)行中。2024/8/3

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(ClavulanicAcid)，又稱(chēng)棒酸。屬氧青霉素類(lèi)，是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，它僅有微弱的抗菌活性，但能與多數(shù)的β-內(nèi)酰胺酶生成不可逆的結(jié)合物，具有廣譜抑酶作用。常與青霉素類(lèi)藥物配伍使用，提高療效，例如阿莫西林-克拉維酸鉀片。2024/8/3舒巴坦（Sulbactam）為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，舒他西林（Sultamicillin）是氨芐西林與舒巴坦以亞甲基相連形成的雙酯結(jié)構(gòu)，是一個(gè)前藥，在體內(nèi)經(jīng)代謝分解出氨芐西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制-內(nèi)酰胺酶雙重作用。2024/8/3現(xiàn)有的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)A與D組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑都有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)C組β-內(nèi)酰胺酶克拉維酸無(wú)作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有較好作用，但三者均不能抑制B組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(金屬β-內(nèi)酰胺酶)。尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是近年來(lái)抗生素研究熱點(diǎn)之一，研究成果有：2024/8/3①在青霉烷砜中發(fā)現(xiàn)：RO48-1220對(duì)A，C，D組β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)抑制活性，與阿帕西林配伍，抗綠膿桿菌作用優(yōu)于亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦與替卡西林/克拉維酸，CL-186195和CL-18665對(duì)現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑無(wú)能為力的金屬β-內(nèi)酰胺酶顯示強(qiáng)力抑制作用。②繼6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜之后，在頭孢菌素類(lèi)化合物發(fā)現(xiàn)6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜不僅抑制A與C組β-內(nèi)酰胺酶，而且對(duì)金屬β-內(nèi)酰胺酶亦有抑制作用。③在碳青霉烯中篩選出的J-110441對(duì)多種金屬β-內(nèi)酰胺酶具有強(qiáng)力抑制作用，而且也能強(qiáng)力抑制質(zhì)粒介導(dǎo)的A組酶和染色體介導(dǎo)的C組酶。2024/8/3④在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦強(qiáng)。⑤在單環(huán)β-內(nèi)酰胺中，篩選出RO48-1256對(duì)C組β-內(nèi)酰胺酶抑制作用強(qiáng)，與頭孢他定并用可使枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌的MIC下降4～8倍；SYN-2190對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦強(qiáng)，與頭孢菌素并用可恢復(fù)對(duì)耐藥菌的抗菌活性。⑥在非β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物中發(fā)現(xiàn)若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培養(yǎng)液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinicacid)硫代衍生物L(fēng)L-10G568-α與-β等能與鋅螯合，可抑制金屬β-內(nèi)酰胺酶。繞丹寧(rhodanine)衍生物RWJ-157479與RWJ-313598是C組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。返回2024/8/3（七）碳青霉烯類(lèi)2024/8/3碳青霉烯類(lèi)抗生素

Penicillium

chrysogenum

青霉菌

P·クリソゲヌム

青カビ碳青霉烯目前臨床上應(yīng)用的包括亞胺培南、帕尼培南和美洛培南和益他培南，它們是β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中更耐酶、更廣譜、更高效的類(lèi)別。它們對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的需氧革蘭陰性桿菌，包括脆弱類(lèi)桿菌在內(nèi)的厭氧菌以及需氧革蘭陽(yáng)性菌都有很高的療效。碳青霉烯類(lèi)不僅對(duì)絲氨酸β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而且是有效的酶抑制劑，特別是對(duì)典型β－內(nèi)酰胺產(chǎn)Ampc酶和ESBL酶耐藥的革蘭陰性桿菌尤為有效。2024/8/3亞胺培南的結(jié)構(gòu)式：2024/8/3當(dāng)前研究動(dòng)向

碳青霉烯抗生素現(xiàn)存問(wèn)題主要有：①有的品種對(duì)DHP-1不穩(wěn)定，如亞胺培南需與酶抑制劑合用。②有的品種有中樞神經(jīng)毒性，用亞胺培南治療小兒腦膜炎21例，有7例發(fā)生痙攣(33%)，美洛培南、頭孢他定僅為3%。發(fā)生機(jī)制是部分結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸(GABA)相似。③排泄速度快，半衰期短，都在1h以內(nèi)，重癥需tid或qid，服用不方便。④可被碳青霉烯酶(carbapenemase，屬B型β-內(nèi)酰胺酶)分解。2024/8/3綠膿桿菌對(duì)碳青霉烯的膜耐藥機(jī)理革蘭陰性菌細(xì)胞壁上具有獨(dú)特的外膜結(jié)構(gòu)，外膜對(duì)物質(zhì)分子大小、電荷、空間位阻具有選擇性，外膜蛋白（outermemberianprotein，omp）構(gòu)成的通道是對(duì)各種物質(zhì)選擇性透過(guò)的決定因素。

銅綠假單胞菌的外膜蛋白的耐藥機(jī)理有兩種：

外膜低滲透性耐藥機(jī)理：是由于孔蛋白D2（porinsD2）減少或缺失所引起，主要是oprD2的減少或缺失。

主動(dòng)外排機(jī)理：主動(dòng)外排由3種膜蛋白完成，主動(dòng)泵出蛋白（MexB），是位于細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體（泵），連接著位于胞漿的輔助蛋白（MexA）或稱(chēng)膜融合蛋白，它們與外膜通道（oprM）共同組成外排耐藥系統(tǒng)。

返回Pseudomonas

aeruginosa

綠膿桿菌

P·エレギノーサ綠膿菌2024/8/3抗生素使用現(xiàn)狀2024/8/3抗生素的濫用據(jù)統(tǒng)計(jì)，金黃色葡萄球菌對(duì)