β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（藥理學(xué)課件）

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素一、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素G半合成青霉素青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)其他

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素-內(nèi)酰胺

類(lèi)抗生素青霉素發(fā)現(xiàn)的背景青霉素被發(fā)現(xiàn)以前，細(xì)菌感染（主要是金色葡萄球菌）導(dǎo)致的傷口惡化，是困擾醫(yī)學(xué)界大難題。英國(guó)倫敦大學(xué)的弗萊明(SirAlexanderFleming,1881年--1955年)從事細(xì)菌感染方面的研究。一次工作的疏忽，培養(yǎng)金黃色球菌的培養(yǎng)基發(fā)霉了，不久之后培養(yǎng)基上長(zhǎng)出了青霉。他沒(méi)用將這當(dāng)成一次疏忽，反而將培養(yǎng)基放在顯微鏡下觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有青霉生長(zhǎng)的部位，金色葡萄球菌都死亡了。弗萊明意識(shí)到青霉可以制造一種可以抑制葡萄球菌生長(zhǎng)的物質(zhì)。當(dāng)然這就是青霉素。榮獲1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)葡萄球菌給藥后的葡萄球菌青霉素抑菌機(jī)制是什么？青霉素抑菌機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成青霉素中的β內(nèi)酰胺環(huán)+細(xì)菌胞漿膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合細(xì)胞壁成分缺失菌體腫脹、破裂、死亡青霉素抑菌機(jī)制青霉素最終抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，屬于繁殖期殺菌藥。人體細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，對(duì)人體幾無(wú)毒性。青霉素G（PenicillinG）結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜體內(nèi)過(guò)程消除主要分布于細(xì)胞外液，分布廣泛，不易透過(guò)血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃度不耐酸，口服吸收少而不規(guī)則，不宜口服，需肌注或靜滴90%經(jīng)腎小管分泌吸收分布葡萄球菌給藥后的葡萄球菌青霉素抑菌機(jī)制是什么？青霉素抑菌機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成青霉素中的β內(nèi)酰胺環(huán)+細(xì)菌胞漿膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合細(xì)胞壁成分缺失菌體腫脹、破裂、死亡青霉素G的臨床應(yīng)用1.G+球菌感染2.G－球菌感染3.G+桿菌感染4.其他感染咽炎、中耳炎、扁桃體炎、蜂窩組織炎、敗血癥、大葉性肺炎、氣管炎淋病、流腦破傷風(fēng)、白喉、炭疽螺旋體、放線(xiàn)菌細(xì)菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風(fēng)桿菌、白喉?xiàng)U菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌腦膜炎球菌、淋球菌

青霉素作用和用途1.抗菌譜：（六球四桿三螺旋一放線(xiàn)）六球：G+球菌（溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、

肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌）

G-球菌（腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌）四桿：G+桿菌（白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、

產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌）三螺旋:梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體放線(xiàn)菌青霉素臨床用途1.敏感的革蘭陽(yáng)性球菌感染：首選

肺炎鏈球菌導(dǎo)致的：肺炎、支氣管炎、溶血性鏈球菌導(dǎo)致的：扁桃體炎、咽炎、中耳炎、內(nèi)心內(nèi)膜炎、敗血癥、骨髓炎等。青霉素臨床用途2.敏感的革蘭陽(yáng)性桿菌感染：破傷風(fēng)、白喉等首選藥。3.部分的革蘭陰性球菌感染：流行性腦膜炎（首選）輕型“流腦”出現(xiàn)咽痛、咳嗽或輕度發(fā)熱等癥狀。典型的“流腦”則表現(xiàn)為急起高熱、頭痛、嘔吐、皮膚黏膜瘀點(diǎn)及腦膜刺激癥狀。（SD+青霉素）4.治療螺旋體感染：治療梅毒的首選。5.防線(xiàn)菌感染首選。4.局部刺激1.過(guò)敏反應(yīng)2.赫氏反應(yīng)3.青霉素腦病青霉素G的不良反應(yīng)不良反應(yīng)青霉素最常見(jiàn)的不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)。1.過(guò)敏反應(yīng)最嚴(yán)重的是：過(guò)敏性休克。心悸、胸悶面色蒼白喉頭水腫脈搏細(xì)弱血壓下降、昏迷青霉素過(guò)敏反應(yīng)的防治措施1.詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素有過(guò)敏史禁用。2.皮試（初次、隔3天、換廠、換批號(hào)），皮試陽(yáng)性禁用。皮試陰性者注射后觀察30min;青霉素過(guò)敏反應(yīng)的防治措施3.藥液必須現(xiàn)配現(xiàn)用，防治（避免）在饑餓狀態(tài)注射青霉素，4.提前準(zhǔn)備好搶救藥品。一旦過(guò)敏立即停藥及時(shí)搶救。注射腎上腺素?fù)尵?，必要時(shí)加糖皮質(zhì)激素，配合吸氧等措施。3.藥物現(xiàn)用現(xiàn)配2.進(jìn)行皮試5.注射后觀察20min，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者方可離開(kāi)4.避免濫用、局部用藥，避免饑餓時(shí)用藥1.詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史防治措施青霉素G過(guò)敏性休克的防治措施“一問(wèn)、二試、三察、四防、五備”6.一旦發(fā)生過(guò)敏行休克，必須就地?fù)尵?/p>

應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體等感染時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒顫、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加速等，甚至危及生命。2.赫氏反應(yīng)

靜脈快速注射大量青霉素或者鞘內(nèi)注射大量青霉素，尤其是老年人或腎臟功能不全的患者，可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷、頭痛、癲癇發(fā)作等。3.青霉素腦病4.局部刺激局部紅腫、疼痛、硬結(jié)宜采取深部肌肉注射劑量過(guò)大；靜脈給藥過(guò)快大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用鞘內(nèi)注射腦膜或神經(jīng)刺激癥狀青霉素G耐藥性多數(shù)細(xì)菌不宜產(chǎn)生耐藥性，但是金黃色葡萄球菌最易產(chǎn)生耐藥性（β-內(nèi)酰胺酶）。β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生水解破壞青霉素青霉素物理性質(zhì)1.抗菌譜窄2.不耐酸（胃酸）：青霉素口服容易被胃酸、消化酶破壞，不能口服，一般注射使用。3.不耐酶：細(xì)菌釋放β—內(nèi)酰胺酶破壞青霉素結(jié)構(gòu)。抑制細(xì)胞壁合成屬于增殖期殺菌劑，對(duì)人體幾無(wú)毒性殺菌強(qiáng)，毒性低，價(jià)格低廉；但金葡菌易耐藥，過(guò)敏性休克發(fā)生率較高，不耐酸，不耐酶?？咕V窄：“六球四桿三旋一線(xiàn)抗藥性：金葡球菌最易產(chǎn)生（β-內(nèi)酰胺酶）過(guò)敏性休克的防治措施：“一問(wèn)、二試、三察、四防、五備”青霉素小結(jié)半合成青霉素類(lèi)為了克服青霉素的抗菌譜窄、不耐酸、不耐酶的缺點(diǎn)，在青霉素的母核上引入不同的側(cè)鏈，可得到耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素。如：青霉素V、氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林、哌拉西林等。（一）耐酸青霉素青霉素V

耐酸：可以口服。不耐酶：對(duì)耐藥的金黃色球菌無(wú)效。（二）耐酶青霉素甲氧西林、雙氯西林、氯唑西林耐酸：可以口服。耐酶：對(duì)耐藥的金黃色球菌也有效。（三）廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林抗菌譜比青霉素廣。耐酸：可口服。不耐酶：對(duì)耐藥的金黃色球菌也有效。過(guò)敏：與青霉素有交叉過(guò)敏現(xiàn)象。第二節(jié)頭孢菌素類(lèi)基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）具有β-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢菌素頭孢菌素類(lèi)的特征抗菌機(jī)制與青霉素相同；但是抗菌譜比青霉素廣；抗菌作用強(qiáng)；對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；長(zhǎng)期實(shí)用也會(huì)產(chǎn)生耐藥性；過(guò)敏反應(yīng)較少，與青霉素有部分交叉過(guò)敏。交叉過(guò)敏交叉過(guò)敏是指對(duì)具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物產(chǎn)生交叉或不完全交叉過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)青霉素過(guò)敏的病人，也可能會(huì)對(duì)頭孢菌素類(lèi)的某種藥物也過(guò)敏。β-內(nèi)酰胺酶環(huán)頭孢菌素類(lèi)分類(lèi)四代頭孢類(lèi)的抗生素比較抗G+抗G-抗銅綠假單孢菌對(duì)酶的穩(wěn)定性腎毒性應(yīng)用第一代+++--+++耐藥金葡菌感染第二代++++-+++各類(lèi)敏感菌感染第三代+++++++-嚴(yán)重感染第四代++++++++++++-各種嚴(yán)重感染頭孢菌素不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)少，與青霉素有部分交叉過(guò)敏，必要時(shí)做皮試，密切觀察。2.腎臟毒性，第一代頭孢腎臟毒性較大。3.菌群失調(diào)癥，導(dǎo)致二重感染。頭孢菌素不良反應(yīng)4.戒酒硫樣作用：服藥期間飲酒、含有酒精的飲料導(dǎo)致戒酒硫樣作用。表現(xiàn)為：視物困難眩暈、呼吸窘迫、面頸部赤紅、血壓升高或下降、惡心與嘔吐、心動(dòng)過(guò)速。嚴(yán)重反應(yīng)為：昏迷，休克，驚厥。其他的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（一）頭霉素類(lèi)：頭孢西丁、頭孢米諾等。（二）碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南（三）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：氨曲南（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦復(fù)方制劑氨芐西林+舒巴坦（舒他西林，優(yōu)立新）阿莫西林+克拉維酸鉀頭孢哌酮+舒巴坦（舒普深）青霉素類(lèi)青霉素G從青霉菌培養(yǎng)液中提取獲得，含有5種青霉素（X、F、G、K、雙氫F），其中青霉素G的化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定、殺菌力最強(qiáng)、產(chǎn)量高、低毒價(jià)廉，是目前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。

天然青霉素第一個(gè)用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈為芐基，故名芐青霉素性質(zhì)：有機(jī)酸，常制成鉀、鈉鹽特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，臨用前配制易被酸、堿、醇、金屬離子破壞，避免合用

青霉素G（芐青霉素）【體內(nèi)過(guò)程】消除全部以原形經(jīng)腎臟排泄，t1/2為0.5-1小時(shí)，一次給藥抗菌作用可維持4-6小時(shí)。主要分布于細(xì)胞外液，分布廣泛，不易透過(guò)血腦屏障，但腦膜炎時(shí)腦脊液中可達(dá)有效濃度。分布不耐酸，口服吸收少，故不宜口服，需肌內(nèi)注射或靜脈滴注。吸收長(zhǎng)效青霉素：油劑：芐星青霉素（長(zhǎng)效西林），維持4周混懸劑：普魯卡因青霉素（雙效西林），維持24h注：血藥濃度很低，僅用于輕癥患者或預(yù)防細(xì)菌感染。

【抗菌作用】

六球四桿一放線(xiàn)三螺旋G+桿菌：白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體牛型放線(xiàn)菌（中度敏感，需大劑量長(zhǎng)療程）G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌抗菌特點(diǎn)：對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱，故稱(chēng)為繁殖期殺菌劑，不宜與四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等速效抑菌劑合用；對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-菌作用弱;對(duì)人毒性小，因人的細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁?！九R床應(yīng)用】對(duì)各種敏感菌引起的感染均為首選1.溶血性鏈球菌感染：咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、癰、丹毒、敗血癥等。【臨床應(yīng)用】2.腦膜炎奈瑟菌引起流行性腦脊髓膜炎：典型的“流腦”表現(xiàn)為急起高熱、頭痛、嘔吐、皮膚黏膜瘀點(diǎn)及腦膜刺激癥狀。首選，大劑量治療有效。【臨床應(yīng)用】3.肺炎鏈球菌感染：主要引起大葉性肺炎，也可繼發(fā)引起化膿性中耳炎、胸膜炎、膿胸、腦膜炎或敗血癥等?！九R床應(yīng)用】4.螺旋體引起的感染：梅毒：臨床特點(diǎn)為皮膚梅毒疹、黏膜損害、骨關(guān)節(jié)損害、全身淋巴結(jié)腫大等，應(yīng)用青霉素徹底治療。鉤端螺旋體?。航佑|污染鉤體的疫水是感染鉤體的主要途徑，臨床突出表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、乏力、眼結(jié)膜充血、全身表淺淋巴結(jié)腫大、肺、腎、腦等器官損害。回歸熱：臨床特點(diǎn)為周期性高熱伴全身疼痛、肝脾腫大和出血傾向，重癥可有黃疸。【臨床應(yīng)用】5.G+桿菌引起的感染：因?qū)?xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，故須配合相應(yīng)的抗毒素血清，治療破傷風(fēng)、白喉、氣性壞疽及炭疽病。破傷風(fēng)是由破傷風(fēng)梭菌經(jīng)傷口感染人體，感染的重要條件是創(chuàng)傷局部形成厭氧微環(huán)境。致病物質(zhì)主要是破傷風(fēng)痙攣毒素，該毒素是一種神經(jīng)毒素，可由末梢神經(jīng)沿軸索進(jìn)入脊髓前角，再到達(dá)腦干，對(duì)腦干和脊髓前角神經(jīng)細(xì)胞有高度的親和力。典型的破傷風(fēng)癥狀為角弓反張、牙關(guān)緊閉、苦笑面容。

白喉是由白喉棒狀桿菌引起的急性呼吸道傳染病，致病物質(zhì)為白喉外毒素，臨床特征為咽、喉、鼻等處形成灰白粗厚的假膜，脫落后可致呼吸道阻塞。

【不良反應(yīng)】04青霉素腦病01過(guò)敏反應(yīng)02赫氏反應(yīng)03局部刺激1.過(guò)敏反應(yīng)：最常見(jiàn)，發(fā)生率約為1%-10%。（1）一般過(guò)敏反應(yīng)：發(fā)熱、藥疹、皮炎、血管神經(jīng)性水腫等。（2）過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)喉頭水腫、面色蒼白、呼吸困難、發(fā)紺、出冷汗、血壓下降、抽搐昏迷，搶救不及時(shí)可危及生命。過(guò)敏性休克的防治措施——問(wèn)試察用救1.詢(xún)問(wèn)：用藥史、過(guò)敏史、家族史，過(guò)敏者禁用；2.皮試：初次用藥、用藥間隔3d以上、更換廠家或批號(hào)；3.觀察：皮試15～20分鐘、注射后30分鐘；4.應(yīng)用：避免過(guò)敏的機(jī)會(huì)①避免濫用、局部用藥、饑餓狀態(tài)下用藥②注射器專(zhuān)用③注射液、皮試液現(xiàn)配現(xiàn)用（鹽水）5.搶救：常備搶救藥物（腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥）和搶救器材。3.藥物現(xiàn)用現(xiàn)配2.進(jìn)行皮試5.注射后觀察30min，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者方可離開(kāi)4.避免濫用、局部用藥，避免饑餓時(shí)用藥1.詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史防治措施青霉素G過(guò)敏性休克的防治措施“一問(wèn)、二試、三察、四防、五備”6.一旦發(fā)生過(guò)敏行休克，必須就地?fù)尵?.赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體病等感染時(shí)，患者可出現(xiàn)全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、心跳加快等癥狀加劇的現(xiàn)象。此反應(yīng)可能是大量病原體被殺死后釋放的物質(zhì)引起的。用藥6-8h發(fā)生，12-24h消失。使用時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量。3.局部刺激：肌注可引起局部疼痛、紅腫或硬結(jié)，宜采用深部肌肉注射。

靜脈給藥劑量過(guò)大或者鞘內(nèi)注射時(shí)，可引起肌肉痙攣、抽搐、幻覺(jué)、昏迷、癲癇發(fā)作等腦膜或神經(jīng)刺激癥狀。4.青霉素腦病二、半合成青霉素耐酶青霉素類(lèi)注射：甲氧西林口服、注射：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林特點(diǎn)：耐酶、耐酸，但抗菌作用不及青霉素G，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（首選）。二、半合成青霉素廣譜青霉素類(lèi)口服：阿莫西林口服、注射：氨芐西林特點(diǎn)：耐酸、可口服，但不耐酶，對(duì)G+及G-菌都有殺菌作用（對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)），可用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃腸道感染等。二、半合成青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)注射：羧芐西林、哌拉西林、美洛西林口服：卡茚西林、卡非西林特點(diǎn)：不耐酸，不耐酶，對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大作用。主要用于腸桿菌科細(xì)菌（埃希菌、志賀菌、沙門(mén)菌、變形桿菌等）及銅綠假單胞菌所致的燒傷創(chuàng)面感染。二、半合成青霉素抗革蘭陰性桿菌青霉素類(lèi)口服：匹美西林注射：美西林、替莫西林特點(diǎn)：對(duì)G-菌產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要用于G-桿菌所致尿路、呼吸道、膽道感染，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效。

許多人都不知道，甚至很多醫(yī)生也錯(cuò)誤地以為口服青霉素是免做皮試的。但是《藥典》規(guī)定：口服青霉素服用前需要做皮試。原因：青霉素本身不是過(guò)敏原，引起過(guò)敏的是生產(chǎn)過(guò)程中引入的雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物。因此，是否過(guò)敏完全取決于藥物的雜質(zhì)含量。如藥典規(guī)定阿莫西林的雜質(zhì)必須＜1‰。目前市場(chǎng)上藥品良莠不齊，加上廠家在說(shuō)明書(shū)上有意無(wú)意地隱瞞藥典規(guī)定，事故頻頻發(fā)生?？诜嗝顾仡?lèi)是否需要作皮試？頭胞菌素類(lèi)頭孢菌素分類(lèi)第五代第一代頭孢唑啉頭孢拉定頭孢氨芐頭孢喹啉頭孢噻吩第二代頭孢孟多頭孢呋辛頭孢替安頭孢克洛頭孢丙烯第三代頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢他啶頭孢曲松頭孢克肟頭孢唑肟頭孢泊肟第四代頭孢匹羅頭孢匹胺頭孢吡肟頭孢利定頭孢洛林頭孢吡普頭孢妥侖【體內(nèi)過(guò)程】凡能口服的頭孢菌素類(lèi)各藥均能耐酸，胃腸吸收好，其他均需注射給藥。能透入各組織中，第三代頭孢菌素多能分布至膽汁、前列腺和房水中，并可透過(guò)血腦屏障，在腦脊液中達(dá)到有效濃度。主要經(jīng)腎排泄，部分藥物也可經(jīng)膽汁、乳汁排泄。多數(shù)t1/2較短（0.5～2.0h），頭孢曲松t1/2達(dá)8h。

吸收分布排泄第一代頭孢菌素類(lèi)抗生素的比較第二代頭孢菌素類(lèi)抗生素的比較第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素的比較第四代頭孢菌素類(lèi)抗生素的比較四代頭孢菌素類(lèi)抗生素的比較藥物抗G+抗G-抗銅綠假單孢菌對(duì)酶的穩(wěn)定性腎毒性第一代+