亞磺酸內(nèi)酯新進(jìn)展

正文亞磺酸內(nèi)酯（sultine）是一類非常有趣且重要的含硫雜環(huán)化合物，具有顯要的開發(fā)價(jià)值，在醫(yī)藥、助劑與添加劑等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。例如，γ-亞磺酸內(nèi)酯衍生物可作為類固醇受體、利尿劑、香料等；同時(shí)，亞磺內(nèi)酯化合物也是有機(jī)合成中一類非常重要的中間體和電解液添加劑，可作為多種重要材料如顯像劑、電解液添加劑、香料的合成前體。但是目前亞磺酸內(nèi)酯化學(xué)并未得到顯著發(fā)展，主要原因之一是亞磺酸內(nèi)酯不易合成（Thechemicaltransformationsofsultineslongremainedlittlestudiedduetotheirinaccessibility）。目前已發(fā)展的亞磺酸內(nèi)酯制備方法非常少且局限很大，例如，反應(yīng)條件苛刻，需要使用有毒試劑，產(chǎn)率偏低，官能團(tuán)兼容性差等等，這些問題顯著阻礙了亞磺酸內(nèi)酯的發(fā)展和應(yīng)用（圖1a,b）！近年來(lái)一直致力于重要稀缺資源型分子的設(shè)計(jì)與合成，此前通過非金屬參與的自由基反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了惰性烷烴碳?xì)渑鸹∟ature,

2020,

586,714），脫羧環(huán)丙烷反應(yīng)（Angew.Chem.Int.Ed.

2018,

57,15430）以及脫硼環(huán)丁烷化反應(yīng)（Angew.Chem.Int.Ed.

2019,

58,3870）等，為系列重要資源型分子提供了全新的合成策略。在此前工作基礎(chǔ)上，該課題組在國(guó)內(nèi)率先開展亞磺酸內(nèi)酯的合成與應(yīng)用研究并取得重要進(jìn)展。該課題組發(fā)展了一種操作簡(jiǎn)單，無(wú)金屬參與的策略，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了可見光引發(fā)的自由基加成/二氧化硫重插入/極性交叉環(huán)化反應(yīng)，成功應(yīng)用于多氟代亞磺酸內(nèi)酯的選擇性合成，并對(duì)反應(yīng)的獨(dú)特機(jī)理進(jìn)行了初步探討（圖1c）。圖1.圖片來(lái)源：（Angew.Chem.Int.Ed.）該團(tuán)隊(duì)巧妙的以商業(yè)可得的廉價(jià)三氟亞磺酸鈉為雙官能團(tuán)化試劑，同時(shí)提供氟源和二氧化硫源！作者首先進(jìn)行了大量條件優(yōu)化，最終以帶有離去基團(tuán)的烯烴為底物，簡(jiǎn)單易得的4CzIPN為有機(jī)光催化劑，乙腈為溶劑，在可見光照射下實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)反應(yīng)！特別是當(dāng)光催化劑降低到0.1mol%

時(shí)，產(chǎn)率仍然可以達(dá)到85%，同時(shí)還可以在空氣氛圍中進(jìn)行，顯示了重要的應(yīng)用潛力。在最優(yōu)條件下，作者探索了此類反應(yīng)的底物普適性和官能團(tuán)兼容性。從大量實(shí)例中，表面了該方法具有非常好的底物范圍，對(duì)于多種不同種類、不同電性、不同取代的官能團(tuán)都可以較好的兼容，以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。為了進(jìn)一步表明該策略的普遍性和應(yīng)用價(jià)值，作者還將此反應(yīng)成功應(yīng)用于更加復(fù)雜的烯烴底物中，如藥物中間體Ibuprofen，F(xiàn)enbufen，Loxoprofen，Etodolac，Sulbactam和氨基酸BOC-D-Alanine等的衍生物（圖2）。圖2.圖片來(lái)源：（Angew.Chem.Int.Ed.）同時(shí)，該反應(yīng)還可以應(yīng)用于其他多氟代亞磺酸內(nèi)酯的制備。例如二氟亞磺酸鈉也可以作為二氟試劑源參與此反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率得到二氟代亞磺酸內(nèi)酯。其它多氟代亞磺酸內(nèi)酯均可以順利制備（圖3）。圖3.圖片來(lái)源：（Angew.Chem.Int.Ed.）進(jìn)一步作者對(duì)所得化合物進(jìn)行了產(chǎn)物轉(zhuǎn)化（圖4）。首先，反應(yīng)可通過克級(jí)規(guī)模進(jìn)行。其次，亞磺酸內(nèi)酯可通過氧化得到磺內(nèi)酯，也可通過還原得到巰基烷醇，值得一提的是此類3,3-二取代的磺內(nèi)酯和巰基烷醇具有重要應(yīng)用且合成較為困難。最后，此類sultine還可從商業(yè)可得的高烯丙醇出發(fā)通過一鍋法制備。圖4.圖片來(lái)源：（Angew.Chem.Int.Ed.）最后研究人員在根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，通過大量控制實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)反應(yīng)的特殊選擇性和可能的機(jī)理進(jìn)行了初步探索（圖5）。初步機(jī)理表明該反應(yīng)經(jīng)過了一個(gè)自由基加成/二氧化硫重插入/5-exo-tet極性環(huán)化的途徑，沒有觀察到環(huán)丙烷和氫官能團(tuán)化產(chǎn)物。圖5.圖片來(lái)源：（Angew.Chem.Int.Ed.）總結(jié)總之，該課題組發(fā)展的首例光引發(fā)的自由基加成/二氧化硫重插入/極性環(huán)化策略為亞磺酸內(nèi)酯的選擇性制備提供了一個(gè)條件溫和，操作簡(jiǎn)便的途徑。該反應(yīng)的底物適用范圍廣，官能團(tuán)兼容性強(qiáng)，操作簡(jiǎn)便，易于放大，還可以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的后期制備