藥理學(xué)藥代影響因素

關(guān)于藥理學(xué)藥代影響因素藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運第2頁,共54頁，星期六，2024年，5月3跨膜轉(zhuǎn)運的方式跨膜轉(zhuǎn)運藥物分子通過生物膜的運動轉(zhuǎn)運方式濾過簡單擴散載體轉(zhuǎn)運：主動轉(zhuǎn)運，易化擴散膜動轉(zhuǎn)運：胞飲，胞吐第3頁,共54頁，星期六，2024年，5月4影響藥物透過細(xì)胞膜的因素藥物的解離度和體液的酸堿度藥物的濃度差以及細(xì)胞膜的通透性、面積和厚度通透量（單位時間分子數(shù)）=（C1-C2）×面積×通透系數(shù)/厚度C1、C2分別代表濾膜兩側(cè)液體濃度血流量替代高藥物濃度的血液細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能第4頁,共54頁，星期六，2024年，5月5藥物的解離度和體液的酸堿度弱酸性藥的解離反應(yīng)式HA

H++A-

弱堿性藥的解離反應(yīng)式BH+

H++B影響解離度的因素藥物的解離特性，pKa藥物解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)弱酸性或弱堿性藥物解離50％時溶液的pH值所在環(huán)境的pH第5頁,共54頁，星期六，2024年，5月6Handerson-Hasselbalch公式第6頁,共54頁，星期六，2024年，5月7

A-

+H+

HAHA

H++A-[A-

][HA]10pH-pKa=血漿，pH=7.4胃液，pH=1.411102

104=107.4-3.4

=104[A-

][HA]10pH-pKa==101.4-3.4

=10-2pKa=3.4的弱酸性藥第7頁,共54頁，星期六，2024年，5月8弱酸性和弱堿性藥物在不同酸堿性環(huán)境中的轉(zhuǎn)運情況藥物體液pH解離度脂溶性轉(zhuǎn)運弱酸性↑↑↓↓↓↓↑↑弱堿性↑↓↑↑↓↑↓↓第8頁,共54頁，星期六，2024年，5月9藥物的體內(nèi)過程（ADME系統(tǒng)）吸收

absorption分布

distribution代謝

metabolism排泄

excretion第9頁,共54頁，星期六，2024年，5月10吸收absorption藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程給藥途徑消化道給藥：口服、舌下、直腸（灌腸）胃腸外給藥途徑吸入注射給藥靜脈注射intravenous(IV)肌內(nèi)注射intramuscular(IM)皮下注射subcutaneous(SC)局部用藥：皮膚、眼等第10頁,共54頁，星期六，2024年，5月11口服給藥主要吸收部位：小腸主要轉(zhuǎn)運方式：被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散）吸收途徑小腸→門靜脈→肝→全身血液循環(huán)首關(guān)消除(FirstPassEffect,首關(guān)代謝)某些藥物在通過腸粘膜及肝臟時，經(jīng)過滅活代謝，而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少第11頁,共54頁，星期六，2024年，5月12

舌下、直腸給藥一定程度上避免首過消除吸收部位舌下：頰粘膜→全身循環(huán)直腸直腸中下段：下痔靜脈、中痔靜脈→下腔靜脈直腸上段：上痔靜脈→門靜脈吸收面積小，吸收少而不規(guī)則第12頁,共54頁，星期六，2024年，5月13吸入給藥適用范圍氣態(tài)麻醉劑治療性氣體容易氣化的藥物（沙丁胺醇）難溶于一般溶劑、水溶液又不穩(wěn)定（色甘酸鈉）特點肺泡吸收面積大，肺血流豐富，吸收迅速

第13頁,共54頁，星期六，2024年，5月14注射給藥靜脈注射無吸收過程肌內(nèi)注射、皮下注射以簡單擴散、濾過方式吸收第14頁,共54頁，星期六，2024年，5月15局部用藥目的：產(chǎn)生局部作用應(yīng)用皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道等部位氣霧劑解除支氣管痙攣直腸給藥：局部抗炎第15頁,共54頁，星期六，2024年，5月16影響吸收的主要因素吸收快則顯效快，吸收多則作用強藥物因素給藥途徑：iv>im>sc>po理化性質(zhì)：脂溶性↑→易化擴散↑，分子小→膜孔擴散↑藥物制劑：溶解度大，崩解度大→易吸收首關(guān)消除：口服，吸入吸收環(huán)境：胃排空、腸蠕動速度，胃腸pH，胃腸內(nèi)容物第16頁,共54頁，星期六，2024年，5月17分布distribution藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機體各個部位和組織的過程影響分布的主要因素血漿蛋白結(jié)合率器官血流量組織細(xì)胞結(jié)合體液的pH和藥物的解離度體內(nèi)屏障第17頁,共54頁，星期六，2024年，5月18血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合白蛋白，脂蛋白，α1-酸性糖蛋白特點可逆性：D+PDP游離型藥物可轉(zhuǎn)運，有活性結(jié)合型藥物不可轉(zhuǎn)運，暫時失活飽和性：藥物劑量↑/血漿白蛋白↓→游離藥物↑競爭置換第18頁,共54頁，星期六，2024年，5月血漿蛋白結(jié)合部位的競爭置換第19頁,共54頁，星期六，2024年，5月20器官血流量血流豐富的器官（肝、腎、腦、肺）分布快再分布硫噴妥鈉，腦→脂肪組織第20頁,共54頁，星期六，2024年，5月21組織細(xì)胞結(jié)合藥物與某些組織細(xì)胞成分具有親和力藥物分布具有選擇性碘→甲狀腺慶大霉素（角質(zhì)蛋白）→皮膚、毛發(fā)、指甲四環(huán)素與鈣絡(luò)合→骨骼、牙齒→生長抑制、牙齒變黃藥物在體內(nèi)的貯存方式脂溶性藥物（硫噴妥鈉）→脂肪組織第21頁,共54頁，星期六，2024年，5月22體液的pH和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.4弱酸性藥物：細(xì)胞外>細(xì)胞內(nèi)弱堿性藥物：細(xì)胞內(nèi)>細(xì)胞外臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化血液、尿液堿化血液：腦細(xì)胞→血漿堿化尿液：減少腎小管重吸收，促進(jìn)排泄第22頁,共54頁，星期六，2024年，5月23體內(nèi)屏障血腦屏障(BloodBrainBarrier)血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦細(xì)胞與腦脊液之間三種隔膜的總稱毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍脂溶性大、分子小者易通過炎癥可增加通透性，青霉素→腦膜炎第23頁,共54頁，星期六，2024年，5月24體內(nèi)屏障胎盤屏障(Placentalbarriers)胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障對藥物的轉(zhuǎn)運無屏障作用血眼屏障血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱局部滴眼或眼周邊給藥（結(jié)膜下注射、球后注射、結(jié)膜囊給藥）第24頁,共54頁，星期六，2024年，5月25代謝(Metabolism)藥物在機體的影響下，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變代謝部位肝，肝外部位（胃腸道、腎、肺、皮膚等）藥物代謝的時相Ⅰ相：氧化、還原、水解反應(yīng)Ⅱ相：結(jié)合反應(yīng)藥物代謝后的意義①滅活②活性代謝產(chǎn)物③活化④毒性代謝產(chǎn)物第25頁,共54頁，星期六，2024年，5月26參與藥物代謝的酶專一性酶：如AChE,MAO等非專一性酶：肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6細(xì)胞色素P450氧化酶系第26頁,共54頁，星期六，2024年，5月27藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝藥酶活性增強或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝藥酶活性降低或合成減慢的藥物臨床意義：影響自身代謝（自身誘導(dǎo)：苯巴比妥，保泰松）藥物聯(lián)合應(yīng)用時影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時，有時臨床用酶誘導(dǎo)劑治療第27頁,共54頁，星期六，2024年，5月28酶誘導(dǎo)劑和抑制劑第28頁,共54頁，星期六，2024年，5月29排泄(excretion)藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官排出體外的過程藥物排泄的主要器官腎臟、肺、膽、腸道、腺體第29頁,共54頁，星期六，2024年，5月30腎臟排泄腎小球濾過：游離型藥物及其代謝產(chǎn)物腎小管分泌主動轉(zhuǎn)運競爭性抑制：丙磺舒-青霉素，呋塞米-尿酸腎小管重吸收被動轉(zhuǎn)運尿液pH值對藥物排泄的影響第30頁,共54頁，星期六，2024年，5月31消化道排泄肝腸循環(huán)enterohepaticcirculation指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程藥物作用時間延長利福平，四環(huán)素，紅霉素LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct第31頁,共54頁，星期六，2024年，5月32其它途徑的排泄腺體汗腺，唾液腺，淚腺乳汁pH低，弱堿性藥物（嗎啡、阿托品）易自乳汁排泄影響乳兒：丙硫氧嘧啶肺揮發(fā)性藥物第32頁,共54頁，星期六，2024年，5月33藥物消除動力學(xué)一級動力學(xué)消除first-ordereliminationkinetics體內(nèi)藥物按恒定比例消除，在單位時間內(nèi)消除的藥物百分比不變，即恒比消除零級動力學(xué)消除zero-ordereliminationkinetics藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，單位時間內(nèi)消除的藥物量不變，即恒量消除第33頁,共54頁，星期六，2024年，5月34兩種動力學(xué)過程的特點比較一級動力學(xué)零級動力學(xué)定義定比消除定量消除基本公式dC/dt=-kCdC/dt=-k轉(zhuǎn)運速率與血藥濃度的關(guān)系成正比無關(guān)t1/2與血藥濃度關(guān)系恒定，不受血藥濃度影響受血藥濃度影響t1/2=0.693/kt1/2=0.5C0/k出現(xiàn)情況大多數(shù)藥物的消除方式在藥量較小，血藥濃度較低時少數(shù)藥物的消除方式在藥量較大，血藥濃度較高時第34頁,共54頁，星期六，2024年，5月35體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系藥物濃度-時間曲線（藥時曲線，時量曲線）Drugconcentration-timecurve用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時間（時）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)、以時間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時曲線一次給藥的藥時曲線多次給藥的藥時曲線第35頁,共54頁，星期六，2024年，5月36一次給藥的藥時曲線0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)Cmax單次靜脈注射單次口服Cmax此時吸收和消除達(dá)平衡TmaxAUCareaunderthecurve反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的相對量Tmax第36頁,共54頁，星期六，2024年，5月37多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血濃度(steadystateconcentration,Css)藥物以一級動力學(xué)消除時，經(jīng)恒速恒量給藥后，經(jīng)4~6個半衰期，由于給藥速度與消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)

達(dá)到Css的時間僅取決于藥物的消除半衰期第37頁,共54頁，星期六，2024年，5月38藥代動力學(xué)重要參數(shù)消除半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第38頁,共54頁，星期六，2024年，5月39消除半衰期(halflife,t1/2)血藥濃度下降一半所需的時間87.5%94%97%藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時程第39頁,共54頁，星期六，2024年，5月40消除半衰期意義確定給藥間隔時間，制定和調(diào)整給藥方案推算一次給藥后藥物在體內(nèi)基本消除所需要的時間估算按半衰期多次給藥藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時間對藥物進(jìn)行分類第40頁,共54頁，星期六，2024年，5月41清除率(clearance,CL)機體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時間內(nèi)多少體積血漿中所含藥物被機體清除單位：L/h或ml/minCL=CL腎＋CL肝＋CL其它公式：CL=A/AUC意義：反映藥物消除情況第41頁,共54頁，星期六，2024年，5月42表觀分布容積(Vd)apparentvolumeofdistribution當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡時，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積。Vd=A/C0DrugVolume(L/70kg)氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第42頁,共54頁，星期六，2024年，5月43表觀分布容積的意義估計藥物的分布范圍Vd＝5L左右——大部分分布于血漿；Vd＝10～20L——分布于細(xì)胞外液；Vd＝40L——分布于全身體液中；

Vd＝100L——集中分布于某一器官計算產(chǎn)生期望血藥濃度所需的給藥劑量Vd=A/C0→A=Vd·C0第43頁,共54頁，星期六，2024年，5月44生物利用度(bioavailability,F)藥物經(jīng)血管外給藥后吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)相對量，一般用吸收百分率或分?jǐn)?shù)表示絕對生物利用度評價同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度相對生物利用度評價不同劑型、不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號藥品間的吸收情況第44頁,共54頁，星期六，2024年，5月45同一受試人群口服0.5mg地高辛A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品第45頁,共54頁，星期六，2024年，5月46藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化靶濃度使Css達(dá)到一個有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的治療濃度范圍根據(jù)靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案維持量為維持靶濃度，需調(diào)整給要速度（單位時間的給藥量）以使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度第46頁,共54頁，星期六，2024年，5月47藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化負(fù)荷量首次劑量