雌激素受體與相關(guān)疾病研究進(jìn)展

雌激素受體與相關(guān)疾病研究進(jìn)展摘要]雌激素受體（ERα）是一種蛋白質(zhì)分子，作用是與雌激素結(jié)合成為激素-受體復(fù)合物，使雌激素發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。作為配體活化轉(zhuǎn)錄因子的核受體家族成員之一，雌激素參與靶細(xì)胞的增殖與分化。經(jīng)過(guò)多年的研究調(diào)查顯示：雌激素受體的功能受很多因素的影響，主要是因子的調(diào)節(jié)。它還與很多疾病有著密切關(guān)系。該文旨在介紹與其有關(guān)的幾類調(diào)節(jié)因子與相關(guān)的疾病以及環(huán)境對(duì)其的影響。

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關(guān)鍵詞 ]激素受體（ERα）調(diào)節(jié)因子；疾??；環(huán)境

[中圖分類號(hào)]R59 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674-0742（2024）04（b）-0189-03

[作者簡(jiǎn)介]郭鵬威（1979.7-），男，廣西扶綏人，研究生，主治醫(yī)師，研究方向：腎小球疾病，血液凈化。

[通訊作者]王潔（1969.11-），女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：腎小球疾病。

作為激素受體家族中重要一員，雌激素受體既具核受體，還具膜受體[1]。兩種受體都能經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄并與某些疾病有關(guān)[2]。經(jīng)過(guò)查閱，對(duì)雌激素受體的調(diào)節(jié)因子，相關(guān)疾病以及環(huán)境對(duì)其的影響有更多了解。

1對(duì)雌激素受體有調(diào)控作用的輔助調(diào)節(jié)因子

雌激素受體基因轉(zhuǎn)錄主要受到調(diào)節(jié)因子的調(diào)控。這些調(diào)控因子包括了共抑制因子與共激活因子。一些因子是采取直接參與的方式，一些是采取改變靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白修飾水平的方式[3-5]。

1.1SPC/p160家族

作為雌激素受體的共激活因子。它與活化的雌激素受體結(jié)合。它主要起到上調(diào)基因的功能作用，通過(guò)募集一些共激活因子來(lái)改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)。這些共激活因子有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶與組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶。SPC/p160家族的家族成員：CBP，p300/CBP，SRC-1等。它與雌激素的相關(guān)疾病有關(guān)。主要因?yàn)樗鼌⑴c雌激素受體相關(guān)組織細(xì)胞的增殖與凋零[6-8]。它還與乳腺癌細(xì)胞中的雌激素受體的靶基因的表達(dá)有關(guān)。

1.2LRP16

作為雌激素受體的共激活因子。LRP16結(jié)合于雌激素受體的AF1區(qū)（雌激素受體兩個(gè)轉(zhuǎn)錄活性區(qū)之一，位于N末端）。它是雌激素受體的靶基因。它經(jīng)過(guò)增強(qiáng)雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞（MCF-7細(xì)胞）的增殖，同時(shí)還具有可以促進(jìn)細(xì)胞侵襲生長(zhǎng)的能力[9-10]。

1.3PNRCandPNRC2

作為雌激素受體的共激活因子，它們是近年來(lái)最新研究發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。兩者不僅在C-末端區(qū)域相似，而且在結(jié)構(gòu)和功能上的作用是相似的。它們自身的C-末端的S-E-P-P-S-P-S（富含脯氨酸）不僅是它們上調(diào)功能的發(fā)揮場(chǎng)所，還是與雌激素受體的結(jié)合的關(guān)鍵。它們的不同點(diǎn)：前者可以分別和雌激素受體的兩個(gè)區(qū)域相結(jié)合（AF1，AF2），而后者只能與雌激素受體的AF2區(qū)域結(jié)合[11-13]。后者的共激活能力比前者強(qiáng)，原因是由于前者N-末端具有抑制自身激活功能的序列，但后者的N-末端比前者相對(duì)而言要小。前者對(duì)雌激素受體活性的調(diào)節(jié)功能在正常乳腺和乳腺癌的發(fā)展中起到很重要的作用[14]。這些都基于前者是一個(gè)腫瘤相關(guān)基因，有致癌作用。

1.4N-CORandSMRRT

作為雌激素受體的共抑制因子，N-CORandSMRRT主要起到降低雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。它的機(jī)制是經(jīng)過(guò)和組蛋白去乙?；笍?fù)合物的結(jié)合，從而使其去乙?；旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)變化。多年的研究實(shí)踐表明了，在E2的存在下，ERα復(fù)合物可連接Siah2，從而降解N-COR蛋白質(zhì)的水平。

2雌激素受體的相關(guān)疾病

2.1雌激素與ER對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）發(fā)病的作用

雌激素引起的免疫異常是通過(guò)ER的變化而產(chǎn)生的。ER與其配體結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生變化，形成ER和配體復(fù)合物，隨后與靶基因上的雌激素反應(yīng)元件結(jié)合，通過(guò)輔助因子與蛋白相互作用啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞增殖和分化從而賦予雌激素對(duì)基因的可誘導(dǎo)性。Dhaher等[15]動(dòng)物研究表明在MRL/LPr狼瘡鼠中雌激素加重病情是通過(guò)改變組織細(xì)胞胞質(zhì)溶膠中ER含量和親和力來(lái)完成的。SLE患者淋巴細(xì)胞ER明顯高于對(duì)照組，故SLE患者雌激素功能亢進(jìn)發(fā)生在受體水平。由于ER升高，雌激素作用加強(qiáng)，激活免疫系統(tǒng)，特別是體液免疫及補(bǔ)體系統(tǒng)，故容易發(fā)生自身免疫病。雌激素使T細(xì)胞上Bcl-2表達(dá)提高是因?yàn)榇萍に睾推涫荏w結(jié)合，神經(jīng)鈣蛋白的表達(dá)增加，從而激活T細(xì)胞，使T細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)增加，從而使B細(xì)胞凋亡增加，釋放抗原，導(dǎo)致自身抗體的大量產(chǎn)生，誘發(fā)SLE的產(chǎn)生或加重病情。

2.2雌激素受體與骨質(zhì)疏松癥（bonerarefaction，BR）

骨質(zhì)疏松癥是由于多種因素所引起的一組常見(jiàn)的骨病。骨質(zhì)疏松癥主要具有單位體積內(nèi)骨組織量減少的特點(diǎn)[16]。是一種代謝性骨病變。它常見(jiàn)易于骨折、骨骼疼痛。多見(jiàn)于老年人。我國(guó)的基本國(guó)情就是人口的老齡化，伴隨著老年人口的增多，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為了我國(guó)的一個(gè)威脅人們健康的重大問(wèn)題。近年來(lái)，這個(gè)問(wèn)題備受關(guān)注，關(guān)注點(diǎn)主要聚焦在如何有效逆轉(zhuǎn)患者的病情，它的危險(xiǎn)因素是什么，如何防治骨質(zhì)疏松。

雌激素受體是骨皮質(zhì)代謝中必不可少的調(diào)節(jié)因子，它居于骨骼肌細(xì)胞中，它對(duì)骨病有著很重要的影響[17]。研究表明，雌激素經(jīng)雌激素受體介導(dǎo)刺激生成OB，對(duì)破骨細(xì)胞進(jìn)行抑制，依此來(lái)平衡骨形成與骨吸收，這都基于骨是雌激素發(fā)揮功能的靶器官之一。近來(lái)，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為雌激素受體是BR的易感基因。雌激素受體在骨骼肌細(xì)胞中受到雙重影響（選擇性雌激素和雌激素受體調(diào)節(jié)因子）。維持骨質(zhì)量是防治骨質(zhì)疏松的重要方法之一，目前公認(rèn)的維持骨質(zhì)量的途徑是耐力練習(xí)加激素替代療法。用藥然而，對(duì)于激素替代療法還是有其弊端的，比如，它會(huì)增加乳腺癌，心臟病的風(fēng)險(xiǎn)或?qū)ζ溆盟幍膭┝亢陀盟幍耐緩揭脖仨毟裢鈬?yán)謹(jǐn)。因此，發(fā)現(xiàn)更加安全高效的方法是今后研究骨質(zhì)疏松癥的主要方向。

2.3雌激素受體與乳腺癌

乳腺癌是一種惡性腫瘤，它主要發(fā)生在乳腺腺上皮組織。在世界范圍內(nèi)，女性的發(fā)病人數(shù)占所有患乳腺癌人數(shù)的99%，然而男性患者僅占1%。研究表明，乳腺癌發(fā)生的原因之一就是因?yàn)榇萍に厥荏w轉(zhuǎn)錄激活活性和其表達(dá)水平的增高[18]。雌激素不僅影響乳腺癌的發(fā)生，而且還對(duì)它的后期增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?，F(xiàn)在抗雌激素內(nèi)分泌在臨床上常用于治療雌激素受體呈陽(yáng)性的乳腺癌病患。比如對(duì)目前來(lái)說(shuō)，臨床上常用它莫昔芬，但是它有弊端在子宮中可表現(xiàn)雌激素激動(dòng)劑的作用，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，通過(guò)它的作用可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。所以它莫昔芬還是要辯證對(duì)待。今后雌激素對(duì)乳腺癌的治療方面還需要大量的研究實(shí)驗(yàn)。

2.4心血管疾病（CDV）

經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究顯示雌激素對(duì)心血管疾?。–DV）有很好的保護(hù)作用。在臨床上，常常應(yīng)用雌激素來(lái)降低血壓，治療心肌缺血，防治心室的體積增大以及治療動(dòng)脈粥樣硬化。其中尤其是動(dòng)脈粥樣硬化，下面來(lái)做簡(jiǎn)單的闡述：動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，發(fā)展和轉(zhuǎn)歸都需要雌激素受體的協(xié)助，但是雌激素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌，誘導(dǎo)血管的舒張。大量的研究數(shù)據(jù)表明：雌激素受體因?yàn)槠涠鄳B(tài)性，所以既能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生和發(fā)展產(chǎn)生影響，還會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病。就目前，國(guó)內(nèi)外的情況而言，雌激素受體的基因多態(tài)性對(duì)心血管系統(tǒng)的影響有很多的研究結(jié)果，其中不乏進(jìn)展性的成果[19]。但是，研究大多都只聚焦在其生物作用上，在雌激素受體的因子相互作用，保護(hù)作用以及它與冠心病的聯(lián)系上還未有過(guò)多的涉及，這些問(wèn)題將成為我們今后在研究雌激素受體對(duì)心血管疾病上的重點(diǎn)。

3環(huán)境對(duì)雌激素受體的影響

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，工業(yè)，農(nóng)業(yè)的迅速發(fā)展，人們生活水平的提高。環(huán)境的污染越發(fā)的嚴(yán)重，主要表現(xiàn)在：工業(yè)廢水，廢渣；農(nóng)業(yè)化學(xué)肥料的濫用；生活垃圾的亂排，亂放。在學(xué)術(shù)界，將環(huán)境的污染物稱為環(huán)境雌激素，它可以激活雌激素受體，減弱它的活性。常見(jiàn)的環(huán)境雌激素有TCDD，STP，戴奧辛以及3MC等等。上面提及的環(huán)境雌激素都可以通過(guò)AHR（環(huán)境激素都是其配體）得以激活雌激素介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。目前對(duì)環(huán)境雌激素的認(rèn)識(shí)還并不是特別充分，在這個(gè)領(lǐng)域還需更多的研究。但是有一點(diǎn)是絕對(duì)肯定的：環(huán)境的污染對(duì)雌激素受體的影響是不良的，為了身體健康，應(yīng)該好好保護(hù)環(huán)境[20-21]。

4結(jié)論

雌激素受體發(fā)揮生物學(xué)功能，得依靠靶基因的調(diào)控。雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄因子是對(duì)雌激素受體起調(diào)控作用的分子，為兩類（共抑制和共激活分子），共抑制主起下調(diào)作用，共激活起上調(diào)作用。在這個(gè)領(lǐng)域中，輔助因子與基因轉(zhuǎn)錄的遺傳學(xué)機(jī)制是研究的熱點(diǎn)課題。目前，世界公認(rèn)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的機(jī)制與染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。雌激素參與了人體多組織（骨骼，乳腺，中樞神經(jīng)組織以及生殖道）的生理活動(dòng)。雖然雌激素確能在絕經(jīng)后對(duì)婦女骨，心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有利的影響。但是卻不能掩蓋它是導(dǎo)致人體患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的罪魁禍?zhǔn)?。它還可以導(dǎo)致AD（老年癡呆的一種），系統(tǒng)性紅斑狼瘡，骨質(zhì)疏松癥（bonerarefaction），心血管疾病，等等。環(huán)境污染對(duì)ERα是不利的，我們應(yīng)該引起重視。

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