B型腦鈉肽在心力衰竭診斷治療中的應(yīng)用

1/1B型腦鈉肽在心力衰竭診斷治療中的應(yīng)用B型腦鈉肽在心力衰竭診斷治療中的應(yīng)用作者：

趙海松作者單位：

300170天津市武清區(qū)人民醫(yī)院【關(guān)鍵詞】心血管心血管疾病的發(fā)生率在最近幾十年持續(xù)居高不下，有關(guān)該病的病理生理機(jī)制已進(jìn)行了深入研究，其中，最重要的是神經(jīng)體液因素的改變。

近年來，人們通過對腦鈉肽的研究，發(fā)現(xiàn)B型腦鈉肽(Btypenatriureticpeptide，BNP)在心力衰竭(心衰)的診斷治療中有著極為重要的臨床意義。

1BNP的生物學(xué)活性1.1BNP的化學(xué)結(jié)構(gòu)B型腦鈉肽最初從豬腦組織中提取出來故名腦鈉肽，有種族特異性，由32個(gè)氨基酸組成[1]，屬于利鈉肽家族中的一員。

利鈉肽家族主要包括心房利尿鈉肽ANP，腦型利尿鈉肽BNP，血管利尿鈉肽(CNP)，腎利尿鈉肽及樹眼鏡蛇屬利尿鈉肽(DNP)，結(jié)構(gòu)上都有一個(gè)17-氨基酸二硫化物環(huán)[2,3]。

B型腦鈉肽在外周血中以32個(gè)氨基酸組成的有活性的BNP和76個(gè)氨基酸組成的無活性的氨基終端NT-BNP兩種形式存在。

1.2BNP的分布BNP廣泛存在于腦、心、肺、脊髓等組織中，但直到1988年才由日本學(xué)者Sudoh等人從豬腦組織中提取出來，隨后研究發(fā)現(xiàn)在人類的心臟組織中BNP的含量遠(yuǎn)多于腦組織，在房間隔、房室瓣、主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈壁等處也有發(fā)現(xiàn)。

BNP在左右心房的含量最多，其中右心房含量約為左心房的三倍，心室內(nèi)BNP的含量約為心房的1%～2%，心房儲(chǔ)存的BNP遠(yuǎn)多于心室卻分泌的量很少，致使外周血中60%的BNP由心室分泌。

外周血中BNP和NTproBNP二者的濃度相等，但他們的半衰期卻有較大差別，BNP為20min，NTproBNP為120min[4]。

1.3BNP主要的生理功能BNP與心血管有關(guān)的生物學(xué)作用主要是作用于腎臟的腎小管和集合管，增加腎小球的濾過率，抑制腎小管對鈉的重吸收，進(jìn)而增加鈉的排泄，參與血壓、血容量以及水和電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)[5]，同時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，減少腎素，血管緊張素Ⅱ和醛固酮的分泌，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子而產(chǎn)生擴(kuò)張血管、利尿、利鈉的作用。

另外，BNP基因敲除動(dòng)物的心室會(huì)發(fā)生多個(gè)部位的纖維化，BNP作為一種心肌細(xì)胞來源的抗纖維化因子可能在心室的重塑中起作用[6,7]。

2BNP在心力衰竭診斷中的應(yīng)用2.1BNP對于心衰的診斷特點(diǎn)慢性充血性心衰(CHF)是多種疾病的終末階段，早期診斷對于降低病死率及控制病情的進(jìn)一步發(fā)展非常重要。

研究證實(shí)，血漿BNP在CHF時(shí)顯著增加，重度CHF時(shí)BNP升高更明顯[8]，而且BNP與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)有很好的相關(guān)性[9]，在判定CHF程度時(shí)BNP又強(qiáng)于LVEF。

Mcdonagh等[10]對1252例入選者測定BNP，LVEF0.30診斷為左心室收縮功能衰竭，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左心室收縮功能衰竭的患者BNP質(zhì)量濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于心功能正常者，在全部左心室收縮功能衰竭的患者BNP均17.9ng/L，此標(biāo)準(zhǔn)診斷的敏感性為77%，特異性為87%，而且認(rèn)為BNP17.9ng/L時(shí)，存在左心功能障礙的可能性極小。

BNP的持續(xù)升高，提示患者有很高的復(fù)發(fā)率和病死率。

倫敦一項(xiàng)心衰研究中選取了122個(gè)初診的心衰患者，經(jīng)進(jìn)一步詳細(xì)的臨床癥狀、胸部X線片、超聲心動(dòng)圖確診心力衰竭者35例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心衰患者的血BNP高于正常人，并且BNP對心衰的陰性預(yù)測值是98%，敏感性97%，特異性84%，陽性預(yù)測值70%。

血BNP質(zhì)量濃度80ng/L是存在CHF(95%)的精確預(yù)測指標(biāo)，僅有1例心衰患者漏診(1%)。

2.2BNP對于心肌梗死后心衰的診斷特點(diǎn)目前認(rèn)為，心衰患者的潛在病因主要為冠心病，其中由于心肌梗死引起的心衰最多。

評價(jià)預(yù)測心梗后患者的預(yù)后成為心血管病專家研究的重點(diǎn)。

Mark等[11]的試驗(yàn)充分研究了血漿BNP對心肌梗死后左室功能及預(yù)后的預(yù)測能力，及其相對于其他生化指標(biāo)的優(yōu)勢。

他們選定了121例患者(急性心肌梗死后)在疼痛發(fā)生后24～96h取血樣。

左心功能在24d、3個(gè)月、5個(gè)月由左室放射性核素造影確定，隨訪2年。

發(fā)現(xiàn)各血漿生化指標(biāo)及超聲指標(biāo)預(yù)測心肌梗死后發(fā)生心衰或死亡的最佳值，BNP有最強(qiáng)的敏感性，陰性預(yù)測值。

如果血漿BNP34nmol/L，有86%的患者將死亡，在隨訪的24個(gè)月中此組確有將近40%的患者死亡。

相反，如果BNP34nmol/L，則有96%的可能性在隨訪的24個(gè)月中繼續(xù)存活。

BNP比以往我們所依賴評價(jià)心衰的所有指標(biāo)更有價(jià)值。

統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示，血漿BNP低于某一特定值的患者，在隨訪的2年有很高的存活率。

所以我們完全可以相信BNP是預(yù)測心梗后早期死亡，及心衰的最強(qiáng)有力的指標(biāo)，并可以依據(jù)它對心梗的預(yù)后作危險(xiǎn)分層，符合當(dāng)今心梗治療的發(fā)展趨勢。

2.3BNP的心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2004年美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)專家BNP共識：

如果BNP100ng/L，心衰的可能性極小，其陰性預(yù)測值為90%，如果BNP500ng/L，心衰可能性極大，其陽性預(yù)測值為90%。

目前，BNP已經(jīng)做為心衰獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于臨床，根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會(huì)心衰分級標(biāo)準(zhǔn)(NYHA分級)，無心衰者BNP80ng/L、心功能Ⅰ級者BNP95～221ng/L、心功能Ⅱ級患者BNP221～459ng/L、心功能Ⅲ級患者BNP459～1006ng/L、心功能Ⅳ級患者BNP1006ng/L。

目前，在國際上把心衰患者BNP的陽性閾值定為100ng/L，當(dāng)BNP測值在正常值以下時(shí)，可以認(rèn)為能夠排除心衰。

3BNP在心衰治療中的應(yīng)用3.1BNP指導(dǎo)的臨床治療(1)住院治療中BNP測定的意義：

以端坐呼吸等急性心衰癥狀急診入院的患者治療的隨訪資料顯示[12]，反復(fù)住院的患者，出院時(shí)血漿BNP值顯著高于未再住院患者。

未再住院患者，血漿BNP值平均為160ng/L，因此把血漿BNP值小于200ng/L定為出院時(shí)的治療目標(biāo)值。

結(jié)果，出院后1年內(nèi)再住院率較以前顯著減少，一年中再住院率減少一半。

以這項(xiàng)成果為基礎(chǔ)，把血漿BNP值降至200ng/L以下作為強(qiáng)化心衰治療的指標(biāo)，積極開展BNP指標(biāo)引導(dǎo)的住院治療計(jì)劃。

(2)慢性心衰患者的門診管理中BNP的意義：

慢性心衰患者的門診管理比入院時(shí)的直接管理更需要應(yīng)用臨床指標(biāo)。

門診的管理目標(biāo)包含了以下幾點(diǎn)：

①如何預(yù)防心臟意外(心源性死亡或再入院、心衰癥狀);②如何使其無癥狀或輕癥狀化;③如何能早期檢出惡化征象及要素;④如何能逆轉(zhuǎn)心肌重建。

因此，探討了測定血漿BNP值作為門診管理的方法是否有效。

研究結(jié)果顯示[13]，門診穩(wěn)定期的血漿BNP平均值，晚期心衰入院者要顯著高于非住院人群，其界限值同住院治療相同，設(shè)定BNP值為200ng/L左右。

把血漿BNP值降到200ng/L以下為目標(biāo)的心衰診療程序具有一定的價(jià)值[14]。

但是血漿BNP值只是簡潔、迅速和非損傷性的臨床指標(biāo)之一，過于絕對化將會(huì)增加患者的負(fù)擔(dān)，隨便輕視將會(huì)顯露出危險(xiǎn)，因此兩者都要避免。

要以探索心肌產(chǎn)生BNP的分子機(jī)制為基礎(chǔ)，用隨機(jī)臨床試驗(yàn)方法揭示與不同疾病相適應(yīng)的BNP標(biāo)準(zhǔn)值，確立針對不同目的和病癥的個(gè)性化治療模式。

3.2BNP在心衰治療中的應(yīng)用由于BNP肽鏈結(jié)構(gòu)在腸道攝取時(shí)受破壞，因而口服受到限制。

給健康人及心力衰竭患者靜脈注射BNP可觀察到肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)降低，右心房壓及全身血管阻力降低，從而達(dá)到降低左心室前后負(fù)荷的作用;研究顯示[15～18]，BNP可擴(kuò)張動(dòng)靜脈但不增加心率，另外，它是通過增加每搏量使心輸出量增加;其利尿作用來自心輸出量增加、直接利尿作用以及對醛固酮的抑制作用。

VMAC研究[19]結(jié)果表明，靜脈注射2.0g/kg的負(fù)荷量后持續(xù)給予0.01gkg-1min-1)的維持量是重組人腦利鈉肽治療CHF一個(gè)對大多數(shù)患者比較合適的劑量方案，只有少數(shù)患者在使用重組人腦利鈉肽時(shí)需調(diào)整維持劑量。

按該方案給藥，起效迅速，具有持續(xù)而穩(wěn)定改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床狀況的效應(yīng)，副反應(yīng)少，低血壓的發(fā)生率低。

VMAC研究證明，重組人腦利鈉肽能較NTG更有效地改善CHF患者的血流動(dòng)力學(xué)異常和臨床癥狀，且不良反應(yīng)少[20]。

2001年8月美國FDA批準(zhǔn)了該國SCIOS公司生產(chǎn)的重組人腦利鈉肽上市。

重組人腦利鈉肽在美國上市后報(bào)告了FollowUpSerialInfusionofNesiritide(FUSION)和AcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry(ADHERE)兩個(gè)臨床研究階段性成果。

在2003年發(fā)表的FUSION第一階段研究結(jié)果，系按2組不同維持劑量對院外的高危CHF患者每周1次靜脈注射4～6h的重組人腦利鈉肽，連續(xù)治療12周，以傳統(tǒng)綜合療法作為對照。

觀察其對12周的病死率，各種原因引起的住院發(fā)生率以及存活率的影響。

結(jié)果顯示，2種劑量的重組人腦利鈉肽治療組高?；颊叩牟∷缆?，住院率顯著低于對照組而存活率則明顯高于對照組;各組的不良事件發(fā)生率差異無顯著性，在重組人腦利鈉肽的靜脈給藥過程中，只有1%的患者因不良事件終止給藥。

同年發(fā)表的世界上最大規(guī)模的有關(guān)CHF前瞻性研究ADHERE的部分結(jié)果顯示，在CHF發(fā)病最初24h之內(nèi)使用血管擴(kuò)張藥重組人腦利鈉肽或NTG，與同期使用正性肌力藥米力農(nóng)或多巴酚丁胺比較，能顯著降低住院病死率[21]。

3.3BNP的臨床用法及給藥建議目前，國內(nèi)臨床應(yīng)用的BNP靜脈制劑為凍干重組人腦利鈉肽(商品名：

新活素劑量每支0.5mg)。

對于急性心衰患者的治療，具體用法：

新活素0.5mg溶于100ml液體，給予負(fù)荷劑量1.5g/kg，靜脈推注，推注時(shí)間不得少于90s，余液靜脈滴注0.01gkg-1min-1)，持續(xù)滴注，持續(xù)用藥48～72h。

例如，對于體重為60kg的患者，將100ml液體中抽取18～20ml靜脈推注，余液7～8ml/h持續(xù)靜滴。

對于慢性心衰的治療，具體用法為：

給予0.0075～0.01gkg-1min-1)靜脈滴注，每周1～2次門診靜脈治療，療程為12周。

4BNP的前景及展望BNP的研究經(jīng)歷了近二十年的過程，由最初的BNP用于快速診斷及判斷預(yù)后到人工合成用于臨床治療，BNP表現(xiàn)出良好的臨床價(jià)值。

BNP的應(yīng)用可以改善圍術(shù)期患者心力衰竭的癥狀，增加心輸出量，降低PCWP和體、肺循環(huán)阻力并表現(xiàn)良好的利尿作用，且其副反應(yīng)輕微。

BNP不表示有損傷，而是功能補(bǔ)償。

由于腦鈉肽是體內(nèi)自身合成的產(chǎn)物，與傳統(tǒng)的治療心力衰竭的藥物相比，表現(xiàn)出良好的有效性及安全性，因此腦鈉素可能具有特有的臨床應(yīng)用前景。

由于該藥在臨床上使用不足3年，還需要進(jìn)一步的研究。

總之，隨著對BNP認(rèn)識的逐步加深，其臨床應(yīng)用價(jià)值將越來越受到重視。

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