PPI在腫瘤化療的應(yīng)用培訓課件

為什么?化療藥物--致吐NCCN止吐指南PPIs——提高腫瘤對化療藥物敏感性PPI在腫瘤化療的應(yīng)用18/23/2024發(fā)生消化道不良事件的風險因素：

相對危險度0510154.4(2.0-9.7)12.7(6.3-25.7)2.9(2.2-3.8)5.8(4.0-8.6)5.6(4.6-6.9)3.1(2.5-3.7)1.6(1.4-2.0)使用皮質(zhì)類固醇激素使用抗凝藥低劑量NSAID高劑量NSAID年齡70-80歲年齡60-69歲年齡50-59歲消化道出血史相對危險度13.5(10.3-17.7)Rodriguez.Lancet.1994;Guttham.Epidemiology.1997;Shorr.ArchInternMed.1993;Piper.AnnInternMed.1991.2PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024化療相關(guān)嘔吐分類PPI在腫瘤化療的應(yīng)用38/23/2024輕度（<10%)VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA輕-中度（10-30%)MTX<100mg、5-FU≤1000mg、ADM≤20mg、Ara-c<20mg、BLM、VP-16、MEL中度（30-60%)CTX<1000mg、MTX100~250mg、ADM20~75mg、5-FU>1000mg、Ara-C20~2250mg、VLB、VM-26、L-ASP、CCY、MMC中-高度（60-90%)DDP<75mg/m2、DTIC≤500mg、CTX=1000mg、Ara-C250~1000mg、BCNU<200mg、CNU<60mg、ADM≥75mgt、MTX>250mg、PCZ高度（>90%）DDP≥75mg/m2、DTIC>500mg、CTX>1000mg、Ara-C>1000mg、BCNU≥200mg、HN2、CCNU≥60mg化療藥物致吐程度分類HeskethPJ,KrisMG,GrunbergSM,etal.Proposalforclassifyingtheacuteemetogenicityofcancerchemotherapy.JClinOncol.1997,5(1):103-9.PPI在腫瘤化療的應(yīng)用48/23/2024止吐藥物的主要類型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復安)丁酰苯類：氟哌啶丁酰苯替代物：嗎丁啉吩噻嗪類：氯丙嗪皮質(zhì)固醇類：地塞米松、甲基強的松苯二氮卓類：氯羥去甲安定5-HT3受體拮抗劑:昂丹司瓊、格拉司瓊PPI:奧美拉唑PPI在腫瘤化療的應(yīng)用58/23/2024特殊化療藥物的常規(guī)預(yù)處理紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等藥物，要進行常規(guī)預(yù)處理：最為重要的藥物就是口服大劑量激素（地塞米松）在臨床止吐治療中，也同樣應(yīng)用到激素藥物PPI在腫瘤化療的應(yīng)用68/23/2024在化療過程中,迅速增殖的粘膜組織是最易受到化療藥物損傷的組織之一化療后消化道癥狀的產(chǎn)生與藥物對消化道粘膜的直接刺激作用有關(guān)化療藥物還對粘膜上皮細胞的生長有抑制作用化療期間應(yīng)用PPI的原因PPI在腫瘤化療的應(yīng)用李振.惡性腫瘤的化學治療與免疫治療.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1994.73-74.78/23/2024雖然化療前給予了相關(guān)的止吐處理，但是很多患者在化療后仍然發(fā)生惡心/嘔吐等消化道反應(yīng)反復性嘔吐導致患者胃部不適（疼痛最為常見），甚至嘔吐血性物，反酸,食欲不振等質(zhì)子泵抑制劑對化療過程中所引起的化學性胃炎有明顯的預(yù)防及抑制作用?；熎陂g給予患者質(zhì)子泵抑制劑藥物，可以起到明顯的預(yù)防和止吐效果化療預(yù)處理中使用大劑量激素或應(yīng)用激素止吐，給予質(zhì)子泵抑制劑處理后，可以減少由于大劑量激素導致的胃部相關(guān)損傷李振.惡性腫瘤的化學治療與免疫治療.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1994.73-74.PPI在腫瘤化療的應(yīng)用化療期間應(yīng)用PPI的原因88/23/20242010NCCN止吐指南PPI在腫瘤化療的應(yīng)用98/23/2024PPI在腫瘤化療的應(yīng)用108/23/2024PPI在腫瘤化療的應(yīng)用118/23/2024指南推薦對高危致吐藥物化療前應(yīng)用PPI（2A類證據(jù)）對中危致吐藥物化療當天可考慮應(yīng)用PPI（2A類證據(jù)）對低危致吐藥物化療前可考慮應(yīng)用PPI（2A類證據(jù)）靜脈化療者PPI在腫瘤化療的應(yīng)用2010NCCNclinicalguidelineonantiemesis.www.128/23/2024PPIs新進展——提高腫瘤對化療藥物敏感性惡性腫瘤對化療藥物的耐藥性是腫瘤患者治療失敗的主要原因。腫瘤細胞外微環(huán)境的高度酸化是腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥的機制之一。改變腫瘤細胞內(nèi)外的pH梯度是逆轉(zhuǎn)耐藥的一種有效方法。作為抗酸劑治療胃病的PPI能夠通過抑制質(zhì)子泵的功能，改變pH梯度而阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，達到提高腫瘤對化療藥物敏感性的目的。Luciani

F,

Spada

M,

De

Milito

A,

et

al.

Effect

of

protonpump

inhibitor

pretreatment

on

resistance

of

solid

tumorsto

cytotoxic

drugs.

J

Natl

Cancer

Inst,

2004,

96(22):

1702-1713PPI在腫瘤化療的應(yīng)用138/23/2024PPIs新進展——提高腫瘤對化療藥物敏感性人黑色素瘤細胞動物實驗證實，動物預(yù)先24h給予奧美拉唑，然后注射順鉑，和對照組用奧美拉唑和順鉑同時給予的動物相比，腫瘤表現(xiàn)為生長速率下降。那些預(yù)先用奧美拉唑處理后又注射順鉑的小鼠腫瘤組織有大面積壞死。

Luciani

F,

Spada

M,

De

Milito

A,

et

al.

Effect

of

protonpump

inhibitor

pretreatment

on

resistance

of

solid

tumorsto

cytotoxic

drugs.

J

Natl

Cancer

Inst,

2004,

96(22):

1702-1713PPI在腫瘤化療的應(yīng)用148/23/2024A

用埃索美拉唑作用于細胞24h，細胞的凋亡明顯增加ABB

用奧美拉唑作用于細胞24h，腫瘤細胞生長明顯減慢PPI在腫瘤化療的應(yīng)用Luciani

F,

Spada

M,

De

Milito

A,

et

al.

Effect

of

protonpump

inhibitor

pretreatment

on

resistance

of

solid

tumorsto

cytotoxic

drugs.

J

Natl

Cancer

Inst,

2004,

96(22):

1702-1713158/23/2024小結(jié)PPIs作用于壁細胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H+-K+-ATP酶,快速持久抑制胃酸分泌PPIs對化療過程中所引起的化學性胃炎有明顯的預(yù)防及抑制作用PPIs可改善胃部不適癥狀和病人的進食狀況,提高生活質(zhì)量,從而提高病人的化療依從性PPIs可阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，提高腫瘤對化療藥物的敏感性PPI在腫瘤化療的應(yīng)用168/23/2024Hp感染加重GI損傷A.Lanasetal.AlimentPharmacolTher.2002;16:,779-78617PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024

EradicationofH.pyloribeforestartingchemotherapyreducesulcerriskChanetal.Lancet1997Chanetal.Lancet200218PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024HP感染-相關(guān)性淋巴瘤19PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024HP感染-相關(guān)性淋巴瘤20PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024HP感染-相關(guān)性淋巴瘤21PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024HP感染-相關(guān)性淋巴瘤22PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024獲益風險平衡獲益/風險是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益風險平衡是臨床用藥的基本原則。23PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024

高危因素增加危險性

GI病史

4-5倍年齡大于60歲

5-6倍使用大劑量的NSAID

10倍同時服用皮質(zhì)類固醇者

4-5倍同時服用抗凝藥者

10-15倍IdentifiedbyaCommitteeAppointedbytheAmericanCollegeofGastroenterology

HaraldF,etal.NSAID:Adverseeffectsandtheirprevention.SeminArthritisRheum2008發(fā)病高危人群的特點24PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/20242006年美國預(yù)防醫(yī)學會預(yù)防措施排序PreventativeCare.ANationalProfileonUse.2007AmJPrevMed2006;31(1):52–61健康獲益評分和經(jīng)濟效益評分滿分為5分最新預(yù)防醫(yī)學措施排序25PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024耐信?針劑當前最給力的抑酸藥物26PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024靜脈抑酸用藥的關(guān)鍵

胃內(nèi)pH>427PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024胃內(nèi)pH≥4時胃蛋白酶活性明顯降低020406080100最大胃蛋白酶活性(%)胃內(nèi)pH值43210BerstadA.ScandJGastroenterol1970;5:343–348.

胃蛋白酶活性的降低是酸相關(guān)性疾病患者防治的關(guān)鍵28PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024住院患者靜脈抑酸用藥的最常見原因4.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304050其它卓-艾氏綜合癥急性胰腺炎胃或十二指腸潰瘍、反流性食管病、胃炎上消化道出血酸吸入的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防420萬美國住院病人靜脈用抑酸藥的常見病因的調(diào)查結(jié)果AbrahamE.CritCareMed2002;30Suppl:S349–350.29PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024酸相關(guān)性疾病治療的進化H2RAs西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁羅沙替丁1980’sPPIs奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑1990’s2000’s埃索美拉唑?????????GeorgeSachs.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2001,Vol.13(suppl.1)30PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024不同抑酸劑胃內(nèi)酸度控制情況比較ChineseJournalofDigestiveDiseases2001;2;13-1631PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024埃索美拉唑人體內(nèi)的代謝途徑?bel?etalDrugMetabDispos.2000,28:966-972.代謝產(chǎn)物砜5-羥基5-O-去甲基27%27%2C193A446%94%

4%3A42C19R-PPIs

2%埃索美拉唑細胞色素P450酶(CYP)細胞色素

P450酶(CYP)埃索美拉唑Clint

明顯低于其他PPIsClint

(慢消除)(快消除)32PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024埃索美拉唑比奧美拉唑的個體差異小藥理學024681012埃索美拉唑奧美拉唑12例患者分別給予20

mg埃索美拉唑或奧美拉唑后的AUC個體差異14平均AUC（μmolxh/L)

）AUC標準差：埃索美拉唑：1.85奧美拉唑：3.20

P=0.001AnderssonT,WeidolfL.ClinDrugInvest.2008;28(5):263-7933PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024各種PPI

在最大抑酸強度上沒有差別

但抑酸效應(yīng)的維持時間有差異從藥理學角度34PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024影響PPI臨床療效的決定因素

抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化PPI作用的主要途徑

延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間35PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid>40mgqd靜滴>靜推36PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024耐信?針劑較奧美拉唑針劑抑酸更有效R?hssKetal.IntJClinPharmacolTher2007;45:345–54奧美拉唑靜脈輸注40mgqd3–4h23–24h4–5.5h24–25.5h胃酸分泌量(mmol/h)05101520基礎(chǔ)分泌胃泌素刺激后耐信?靜脈輸注

40mgqdn=23************P<0.01P<0.001療效37PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024耐信?針劑抑酸起效更迅速38PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024用藥后第1天，耐信?針劑快速起效，

1小時即能達到胃內(nèi)pH>4012345671234給藥后時間（h）中位pH第1天pH=40基線R-PPIiv40mg靜脈滴注qd耐信?iv40mg靜脈滴注qdn=25Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

39PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024用藥后第5天，耐信?針劑仍較R-PPI針劑更快速、有效提高胃內(nèi)pH值基線R-PPIiv40mg靜脈滴注qd耐信?iv40mg靜脈滴注qdn=250123456701234pH=4給藥后時間（h）中位pH第5天Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

40PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024耐信?針劑抑酸作用更持久41PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024用藥后第1天，耐信?針劑胃內(nèi)pH>4的時間較R-PPI顯著延長3小時R-PPIiv40mg靜脈滴注qd耐信?iv40mg靜脈滴注qdn=25024681012141618202224胃內(nèi)pH>4的時間（h）8.3H5.3H第1天，24小時P<0.001Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

42PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024用藥后第5天，耐信?針劑胃內(nèi)pH>4的時間較R-PPI顯著延長5小時R-PPIiv40mg靜脈注射qd耐信?iv40mg靜脈注射qdn=25024681012141618202224胃內(nèi)pH>4的時間（h）13.9H9.0H第5天，24小時P<0.0001Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

43PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024耐信?針劑抑酸能力更強44PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024耐信?針劑抑制基礎(chǔ)胃酸分泌優(yōu)于奧美拉唑針劑GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.0.00.20.40.60.81.01.21.41.63–5.5小時23–25.5小時平均BAO(mmol/小時)奧美拉唑iv40mg靜脈滴注qdn=23*P<0.05耐信?iv40mg靜脈滴注qd給藥后時間**45PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024用藥后第5天，耐信?針劑仍較R-PPI針劑更快速、有效提高胃內(nèi)pH值GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.R-PPIiv40mg靜脈滴注qdn=25**P<0.0001耐信?iv40mg靜脈滴注qd第5天0-4小時0-24小時0123456平均pH****46PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024耐信?針劑安全性好

一種劑型，兩種用法，使用靈活47PPI在腫瘤化療的應(yīng)用8/23/2024耐信?針劑的不良反應(yīng)發(fā)生率與口服制劑相似，

安全性良好頭痛胃腸惡心腹瀉腹痛便秘頭暈漲氣