超聲波成像在克羅恩病診斷中的應(yīng)用-0

1/1超聲波成像在克羅恩病診斷中的應(yīng)用超聲波成像在克羅恩病診斷中的應(yīng)用作者：

沈志坤王珍陳美芬韓曉彤【關(guān)鍵詞】超聲波成像克羅恩病克羅恩?。–rohnsdisease，CD）是一種病因尚未清楚的腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，病變多見(jiàn)于末端回腸和鄰近結(jié)腸，呈節(jié)段性或跳躍式分布，除了依靠臨床特征，CD的診斷主要是通過(guò)綜合應(yīng)用各種診斷手段，包括影像技術(shù)、內(nèi)鏡技術(shù)，以及組織學(xué)檢查。

腸袢的超聲波成像術(shù)（ultrasonography,US）是一種非可視化的影像技術(shù)，其用于識(shí)別腸壁異常的能力隨著高頻傳感器的使用而逐漸得到改善。

US用于CD診斷的研究文獻(xiàn)較多，但是，有關(guān)其診斷準(zhǔn)確性的估計(jì)基本上都是基于不同的研究設(shè)計(jì)、不同的人口學(xué)特征和不同的參考標(biāo)準(zhǔn)研究得出的結(jié)論，而且，目前的研究結(jié)果大多數(shù)來(lái)源于一些起初診斷為CD但缺少適宜對(duì)照人群的研究文獻(xiàn)，這導(dǎo)致僅僅能夠計(jì)算US診斷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。

本文針對(duì)近年發(fā)表在Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中一篇有關(guān)US用于成年CD患者診斷準(zhǔn)確性的meta-analysis文獻(xiàn)［１］進(jìn)行評(píng)論，以估計(jì)超聲波成像用于成人克羅恩病患者的診斷準(zhǔn)確性，給國(guó)內(nèi)的臨床醫(yī)師關(guān)于超聲波成像在診斷克羅恩病的應(yīng)用價(jià)值方面提供客觀(guān)的依據(jù)，以及如何開(kāi)展診斷性研究的循證實(shí)踐提供方法學(xué)上的指導(dǎo)。

1資料與方法1.1資料來(lái)源原始研究的檢索途徑主要是medline（1966年1月至2004年4月）、embase（1988年1月至2004年4月）、cochranelibrarydatabase（1988年1月至2004年4月），以及追溯一些發(fā)表在1995年1月至2004年1月間的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)、原始研究和主要會(huì)議論文的參考文獻(xiàn)，且不受語(yǔ)種的限制。

1.1.1檢索策略主要包括醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞，該meta-analysis（薈萃分析）的檢索策略遵循目前一些有關(guān)診斷性研究循證研究的檢索策略［2～6］。

1.1.2納入研究的標(biāo)準(zhǔn)該metaanalysis的目的主要是識(shí)別滿(mǎn)足下列兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的橫斷面研究文獻(xiàn)：

（1）研究納入的研究對(duì)象具有炎癥性腸?。↖BD）的臨床癥狀（慢性腹瀉、腹痛）和/或指示IBD急性期增高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；（2）研究的目的是比較US與下列參考標(biāo)準(zhǔn)之一在診斷CD的準(zhǔn)確性：

小腸系的放射學(xué)證據(jù)，具有較為特殊的回腸特征，病情的嚴(yán)重程度隨著疾病的發(fā)展階段而增加，黏膜具有卵石樣改變，腸腔狹窄伴隨著繼發(fā)性的擴(kuò)張，在疾病的嚴(yán)重階段可能并發(fā)瘺管或瘺道；內(nèi)鏡下觀(guān)察，宏觀(guān)上符合CD的癥狀和/或回結(jié)腸手術(shù)或內(nèi)鏡下活檢的組織學(xué)特征大體可以歸為CD。

該研究充分考慮那些目的是為了從在臨床特征上與IBD類(lèi)似的患者中鑒別出CD患者的隊(duì)列研究以及目的是為了評(píng)估US在識(shí)別CD與其他的腸道疾病患者或健康人群或者能夠排除潛在的疾病的診斷準(zhǔn)確性的病例對(duì)照研究。

1.1.3參與者和干預(yù)的類(lèi)型隊(duì)列研究納入的患者臨床上具有慢性腹瀉、腹痛的特征以及疑似IBD的生化特征，病例對(duì)照研究納入的患者是確診CD的患者，以及（或是）其他器官或者功能性腸道疾病患者，或者健康人。

二種研究類(lèi)型均為評(píng)估US與其他至少一種上述提到的參考標(biāo)準(zhǔn)比較的診斷的準(zhǔn)確性。

1.1.4納入與排除標(biāo)準(zhǔn)符合下述特征的研究文獻(xiàn)：

（1）研究包括能代表疾病的疾病譜的人群或CD患者人群，以及（或?yàn)椋┢渌c道疾病或健康人群；（2）采用適合的參考標(biāo)準(zhǔn)；（3）具有敏感度或特異度數(shù)值或可能從研究結(jié)果中提取其數(shù)值的文獻(xiàn)。

涉及兒童診斷或者重復(fù)研究的文獻(xiàn)被排除。

1.1.5原始研究的質(zhì)量評(píng)估納入的研究根據(jù)方法學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)以評(píng)估異質(zhì)性的可能來(lái)源。

評(píng)估納入研究等級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)：

診斷試驗(yàn)研究對(duì)實(shí)際納入的人群的疾病譜合理的描述；金標(biāo)準(zhǔn)（參考標(biāo)準(zhǔn)）能否準(zhǔn)確的區(qū)分目標(biāo)疾病或是現(xiàn)有的最佳方法；研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)是否明確；數(shù)據(jù)收集和報(bào)告的方法學(xué)是否恰當(dāng)。

如果研究中考慮了研究結(jié)果的內(nèi)部與外部真實(shí)性，也作為衡量文獻(xiàn)質(zhì)量方法學(xué)的依據(jù)。

1.1.6結(jié)果測(cè)量診斷準(zhǔn)確性的結(jié)果測(cè)量采用敏感度與特異度。

1.2評(píng)價(jià)方法文獻(xiàn)檢索由2個(gè)參與系統(tǒng)評(píng)價(jià)人員獨(dú)立進(jìn)行，參照上述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原始文獻(xiàn)進(jìn)行納入評(píng)價(jià)，5位評(píng)價(jià)員對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，從納入標(biāo)準(zhǔn)和方法學(xué)質(zhì)量上進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)的提取由5位評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取，提取過(guò)程中有任何異議均通過(guò)協(xié)商討論進(jìn)行。

1.3統(tǒng)計(jì)分析提取或通過(guò)計(jì)算原始文獻(xiàn)的敏感度（真陽(yáng)性值）和特異度（真陰性值），基于兩項(xiàng)分布計(jì)算95%可信區(qū)間（95%CI）；應(yīng)用２檢驗(yàn)或確切概率法計(jì)算對(duì)敏感度與特異度進(jìn)行同質(zhì)性分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)（=0.10），分析結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性，采用Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)（）評(píng)價(jià)敏感度與特異度之間的關(guān)聯(lián)性，當(dāng)＜-0.03時(shí)，根據(jù)切點(diǎn)值估計(jì)研究間的變異。

當(dāng)根據(jù)切點(diǎn)值觀(guān)察到研究間的變異，采用合并的ROC曲線(xiàn)（summaryreceiveroperatorcharacteristiccurve,SROC）計(jì)算針對(duì)同一指標(biāo)的多個(gè)研究的合并敏感度與特異度。

考慮到克羅恩病的具體情況，根據(jù)研究設(shè)計(jì)、驗(yàn)前概率（＜10%，10%～40%，＞40%）、使用的參考標(biāo)準(zhǔn)、腸易激綜合征出現(xiàn)的頻率（＜10%，10%～40%，＞40%）、腸壁的厚度切點(diǎn)（＞3mm,＞4mm），＜3mm視為正常、病變部位（回腸、回結(jié)腸、結(jié)腸）、潰瘍性結(jié)腸炎的患病率（＜10%，10%～40%，＞40%）、US傳感器的使用頻率（＜5MHz,＞5MHz）、研究出版的年份（1990年之前或之后）等因素作為可能的研究間異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行亞組分析。

考慮到可能具有發(fā)表偏倚，進(jìn)行單個(gè)研究的漏斗分析。

對(duì)小樣本研究進(jìn)行對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比（oddsratios,OR）漏斗圖分析，分析結(jié)果出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的漏斗圖提示結(jié)果，其它一些小樣本的研究可能因?yàn)榻Y(jié)果不理想而沒(méi)有發(fā)表。

研究結(jié)果采用SAS8.2軟件分析。

2結(jié)果2.1納入研究檢索出2860篇原始研究文獻(xiàn)，去除重復(fù)研究以及MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)25%的文獻(xiàn)重復(fù)，對(duì)2147篇文獻(xiàn)的文摘進(jìn)行了復(fù)習(xí)，其中2103篇文摘與研究主題無(wú)關(guān)被剔除，僅44篇文獻(xiàn)檢索到全文，又有27篇文獻(xiàn)因?yàn)檠芯咳巳翰环弦蟊惶蕹ū热?，缺少?duì)照人群、缺少合適的參考標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)效的敏感度和特異度值、重復(fù)研究、研究對(duì)象包括兒童等）。

另外，由于一些研究沒(méi)有考慮腸壁厚度作為單一變量或者確切的腸壁厚度的切點(diǎn)值沒(méi)有提供，又有11篇研究被剔除，最終，7篇研究文獻(xiàn)（5篇隊(duì)列研究、2篇病例對(duì)照研究）納入最后的薈萃分析，納入研究的主要特征見(jiàn)表1。

5篇隊(duì)列研究中，克羅恩病的驗(yàn)前概率范圍為12%～64%。

表17篇US用于克羅恩病診斷的文獻(xiàn)特征描述注：

*括號(hào)里的數(shù)字為隊(duì)列研究中CD患者的百分?jǐn)?shù)，隊(duì)列研究中的研究對(duì)象為臨床診斷為IBD的患者；在病例對(duì)照研究中的對(duì)照人群為不患CD的其他人群。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)7篇納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表2。

文獻(xiàn)［7，9，12］中的所有研究對(duì)象選用相同的參考標(biāo)準(zhǔn)，偏倚相對(duì)較小，結(jié)果的真實(shí)性較強(qiáng)，而另外4篇文獻(xiàn)［8，10，11，13］的研究對(duì)象選用的參考標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，偏倚較大，研究結(jié)果的真實(shí)性較差。

除了1篇研究對(duì)是否使用盲法沒(méi)有表明外，其余6篇研究均采用了盲法，5篇文獻(xiàn)［7，8，9，11，13］納入連續(xù)性病例，全部研究都報(bào)告了所采用的US的設(shè)備及其操作的詳細(xì)信息，僅有1篇文獻(xiàn)［9］對(duì)采用的參考標(biāo)準(zhǔn)的特征作了恰當(dāng)?shù)拿枋觥?/p>

除了1篇文獻(xiàn)，其余6篇文獻(xiàn)都缺少對(duì)研究結(jié)果內(nèi)部與外部真實(shí)性的描述。

表2US診斷克羅恩病研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)2.3敏感度與特異度對(duì)7篇文獻(xiàn)的敏感度與特異度及其95%CI進(jìn)行異質(zhì)性分析，由于觀(guān)察值之間的異質(zhì)性，不能進(jìn)行pooled值的計(jì)算，然而，敏感度與特異度之間的負(fù)相關(guān)性（=-0.43）可以進(jìn)行SROC分析，結(jié)果顯示總的敏感度與特異度值的范圍分別為75%～94%與67%～100%。

需要特別指出的是，腸壁厚度的切點(diǎn)值＞3mm，敏感度與特異度分別為88%和93%（陽(yáng)性似然比12.5，陰性似然比0.12），而腸壁厚度的切點(diǎn)值＞4mm，敏感度與特異度分別為75%和97%（陽(yáng)性似然比25，陰性似然比0.25）。

除此之外，SROC分析合并的敏感度與特異度值為0.882。

根據(jù)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型分析表明：

病例對(duì)照研究數(shù)值之間的變異度較隊(duì)列研究大，當(dāng)僅對(duì)隊(duì)列研究結(jié)果進(jìn)行分析時(shí)，根據(jù)腸壁厚度閾值不同切點(diǎn)效應(yīng)更明顯。

總的來(lái)講，根據(jù)選擇的腸壁厚度閾值不同，切點(diǎn)效應(yīng)更明顯，當(dāng)腸壁厚度閾值從＞3mm至＞4mm，敏感度降低，特異度升高（圖1）。

2.4偏倚與觀(guān)察者變異采用對(duì)單個(gè)研究對(duì)數(shù)似然比（橫坐標(biāo)）、單個(gè)研究樣本量（縱坐標(biāo)）作倒立的漏斗圖（圖2），對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，缺乏小樣本（研究對(duì)象人數(shù)小于100）的研究，以及對(duì)數(shù)似然比＜4的研究可以解釋漏斗圖出現(xiàn)的明顯的不對(duì)稱(chēng)，進(jìn)而表明曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)一些小樣本的研究可能因?yàn)榻Y(jié)果的不理想最終沒(méi)有發(fā)表。

圖2US診斷克羅恩病研究漏斗圖3討論診斷性試驗(yàn)是對(duì)疾病進(jìn)行診斷的試驗(yàn)方法，其質(zhì)量通常用敏感度與特異度來(lái)衡量，對(duì)同一診斷方法的同一檢測(cè)指標(biāo)的多個(gè)不同試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，用一條ROC曲線(xiàn)表示出來(lái)，這條曲線(xiàn)稱(chēng)為SROC曲線(xiàn)，從這條SROC曲線(xiàn)得到該組研究的敏感度和特異度，此方法稱(chēng)為SROC法或集成ROC法。

SROC法是診斷性試驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)的常用方法，該方法考慮了診斷性試驗(yàn)研究在臨界值不同時(shí)對(duì)診斷試驗(yàn)效能評(píng)價(jià)的影響，通過(guò)擬合SROC曲線(xiàn)綜合評(píng)價(jià)診斷的準(zhǔn)確性。

本文評(píng)論的US用于CD診斷的metaanalysis一文的SROC分析顯示：

根據(jù)選擇的腸壁厚度閾值不同，出現(xiàn)明顯的切點(diǎn)效應(yīng)。

根據(jù)上述的結(jié)果，US用于CD的診斷準(zhǔn)確性取決于疾病的患病率（比如，驗(yàn)前概率），納入metaanalysis的5篇隊(duì)列研究的驗(yàn)前概率范圍為12%～64%，主要是因?yàn)檠芯繉?duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)以及診斷中心的不同。

比如，假定疾病的驗(yàn)前概率為12%，意味著，如果US診斷切點(diǎn)為腸壁厚度＜3mm，因?yàn)樵摬〉尿?yàn)后概率可降低到約1%而導(dǎo)致一個(gè)潛在的患者而被排除在診斷患病之列；相反，如果US診斷切點(diǎn)為腸壁厚度＞4mm，驗(yàn)前概率為64%的高風(fēng)險(xiǎn)人群的CD的驗(yàn)后概率可能增加到97%。

除此之外，US的技術(shù)特征、疾病的發(fā)病部位、診斷方法上的改進(jìn)，特別是近年來(lái)引進(jìn)的高頻傳感器的使用，均可影響診斷試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

研究設(shè)計(jì)的類(lèi)型對(duì)研究結(jié)果也產(chǎn)生一定的影響，在本文所評(píng)論的文章，SROC曲線(xiàn)顯示估計(jì)的變異主要在于納入的2篇病例對(duì)照研究，從曲線(xiàn)上看，表現(xiàn)為其位置離曲線(xiàn)更遠(yuǎn)，實(shí)際表現(xiàn)為可能導(dǎo)致診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的高估。

在結(jié)腸CD情況下，潰瘍性結(jié)腸炎的患病率可能對(duì)US的診斷造成潛在的影響，潰瘍性結(jié)腸炎也是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病，伴發(fā)腸壁增厚是潰瘍性結(jié)腸炎的典型特征，潰瘍性結(jié)腸炎的患病率可能解釋診斷性研究中的混雜偏倚。

本研究結(jié)果認(rèn)為，超聲波成像應(yīng)用于成年克羅恩病診斷的臨床中存在著以下幾方面的局限性：

（1）納入的研究文獻(xiàn)缺乏確診CD的具有充分證據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，比如，結(jié)腸CD，即使當(dāng)小腸系列（目前被認(rèn)為是診斷小腸系列的參考標(biāo)準(zhǔn)）的診斷結(jié)果具有一致性，為避免假陽(yáng)性結(jié)果，最后的確診還必須依賴(lài)組織學(xué)診斷結(jié)果；（2）文獻(xiàn)源于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的敏感性與特異性分析結(jié)果僅限于US的診斷作用，沒(méi)有考慮疾病的發(fā)展階段；（3）文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)沒(méi)有考慮US在區(qū)分CD與另外的腸道疾?。ㄈ缒c結(jié)核、潰瘍性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎），這些疾病均表現(xiàn)為腸壁增厚，由于假陽(yáng)性結(jié)果的概率增加導(dǎo)致診斷技術(shù)缺乏特異性，最終將導(dǎo)致US診斷CD結(jié)果的準(zhǔn)確性（開(kāi)展一些設(shè)計(jì)上完善的原始研究應(yīng)能克服這種局限性）；（4）不對(duì)稱(chēng)的漏斗圖揭示缺乏小樣本的研究文獻(xiàn)也顯示US診斷CD的局限性。

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