前列腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用課件

前列腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

1xx內(nèi)容Contents前列腺癌的回顧1前列腺特異性抗原（PSA）的檢測(cè)2fPSA/tPSA的臨床應(yīng)用32xx前列腺前列腺是男性所具有的包圍膀胱和尿道頸口的一個(gè)腺體。

3xx前列腺癌前列腺癌(ProstaticcancinomaPCa)是老年男性最普遍的惡性腫瘤，多發(fā)于50歲以上，隨著人口老齡化,前列腺癌的發(fā)病率也逐年上升；在70歲以上，其它原因死亡的人中，30%尸檢發(fā)現(xiàn)有前列腺癌，通常癌體積小于0.2立方厘米。4xx前列腺癌的回顧：?jiǎn)栴}突出，后果嚴(yán)重前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)的主要惡性腫瘤，占惡性腫瘤的15%以上，會(huì)對(duì)16%男性的一生產(chǎn)生影響。在患病人群中導(dǎo)致3%-4%的死亡率，是男性由癌癥導(dǎo)致死亡的第二位病因，排位僅次于肺癌。資料報(bào)導(dǎo)，美國(guó)PCa新病例達(dá)13.2萬(wàn)，預(yù)計(jì)3.4萬(wàn)人死于此癌癥；每年歐共體有10萬(wàn)人患前列腺癌，僅法國(guó)每年近1萬(wàn)人死于此癌癥。在我國(guó)，前列腺癌曾經(jīng)是比較少見(jiàn)的疾病，但近年該病的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)前列腺癌發(fā)病率從1993年的1.71人/10萬(wàn)男性人口增加到2005年的7.9人/10萬(wàn)男性人口，而且在以每年10%的速度攀升。也就是說(shuō)，10年后，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率或?qū)⒃黾?倍，甚至更嚴(yán)重。5xx前列腺癌的回顧：?jiǎn)栴}突出，后果嚴(yán)重隨著我國(guó)社會(huì)老齡化現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，未來(lái)10年，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病可能會(huì)進(jìn)入高峰期。我國(guó)人口基數(shù)大，老齡化速度也快，前列腺癌這種男性疾病也將變得越來(lái)越常見(jiàn)。在老齡人口中呈逐漸普遍的趨勢(shì)，導(dǎo)致龐大的資源耗費(fèi)，患者及其親人的巨大個(gè)人損失。在癌擴(kuò)散前進(jìn)行外科手術(shù)，治愈率為85~90%。周期性檢查，對(duì)老年人來(lái)說(shuō)很是必要，包括問(wèn)病史、生理檢查、PSA檢查，最后用病理切片來(lái)確診。6xx美國(guó)男性癌癥發(fā)生率,1975-2002*Age-adjustedtothe2000USstandardpopulation.Source:Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,1975-2002,DivisionofCancerControlandPopulationSciences,NationalCancerInstitute,2005.7xx關(guān)于早期診斷，什么是專家組所推薦的*?50歲后建議每年進(jìn)行PSA檢測(cè)和直腸指檢（DRE）。可使老年人的預(yù)計(jì)壽命增加10歲。*Amer.UrologicalAssn.*Euro.GrouponTumorManagement*Nat’l.Assn.ClinicalBiochemistryPSA檢測(cè)如果患者為高危人群(具有這類疾病的家族或個(gè)人史或具有非洲血統(tǒng))–需在40歲時(shí)開(kāi)始PSA檢測(cè)和直腸指檢。監(jiān)測(cè)目標(biāo)–在癌癥發(fā)展的早期檢出以降低轉(zhuǎn)移率及增加存活率。8xx前列腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物PSAfreePSAfPSA/PSA比值PSA-ACT9xxPSA的概念前列腺特異性抗原（ProstateSpecificAntigen，PSA）,是一種單鏈糖蛋白，完全由前列腺上皮細(xì)胞或前列腺癌細(xì)胞合成，是一種類似絲氨酸蛋白酶的激肽釋放酶，正常生理情況下與前列腺分泌的其它物質(zhì)一起對(duì)精液進(jìn)行液化。PSA分泌入前列腺腔道內(nèi)，濃度高時(shí)可進(jìn)入血循環(huán)而被檢測(cè)到，正常人血液中PSA水平很低，血清中PSA濃度增加提示前列腺發(fā)生病理變化，包括前列腺炎、前列腺良性增生、前列腺肥大(BPH)和前列腺癌（PCa）。PSA被公認(rèn)為診斷前列腺癌不可缺少的最有價(jià)值的前列腺癌首選腫瘤標(biāo)志物，檢出率在70%-90%。10xx抗體結(jié)合位點(diǎn)PSA在血液中的狀態(tài)PSA在血中的二種狀態(tài)PSA游離狀態(tài):20%以游離形式存在（freePSA）PSAACT結(jié)合狀態(tài):與蛋白酶抑制物結(jié)合，如α1抗凝乳蛋白（ACT）或巨球蛋白（AGM），但其中主要是PSA-ACT結(jié)合模式，無(wú)生物活性11xx轉(zhuǎn)移發(fā)生率的下降對(duì)于先前未被檢出的癌癥產(chǎn)生“豐收性”的檢出死亡率的降低PSA監(jiān)測(cè)的應(yīng)用效果（美國(guó)）第一效果第二效果決定性效果美國(guó)

-在1986–1988年間，PSA監(jiān)測(cè)開(kāi)始進(jìn)入正軌12xx美國(guó)前列腺癌防治部門

有關(guān)轉(zhuǎn)移性病變的15年發(fā)展趨勢(shì)調(diào)查0.05.010.015.020.025.08485868788899091929394959697989.446.738.758.558.0411.1810.5410.289.948.737.065.224.343.122.51AgeAdjustedMets不進(jìn)行PSA監(jiān)測(cè)YearOptenbergSA,ThompsonIM.Presentedat1999AUA.進(jìn)行PSA監(jiān)測(cè)Metastases/100KPopulation13xx預(yù)言

——死亡率的整體下降Stephenson,R.2002ProstateCancerConference,July20,2002.SourceofData—Surveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)Program,NationalCancerInstitute,Bethesda,Maryland.Year14xx40-49歲：2.5ng/ml50-59歲：3.5ng/ml60-69歲：4.5ng/ml70歲以上：6.5ng/ml臨界值為>4ng/ml，有前列腺癌的可能。陽(yáng)性臨界值為>10ng/ml，高度懷疑前列腺癌，前列腺癌的診斷特異性達(dá)90％-97％。PSA正常參考值15xxPSA的臨床應(yīng)用PSA是前列腺癌的特異性標(biāo)志物，也是目前公認(rèn)的唯一具有器官特異性腫瘤標(biāo)志物。血清PSA升高一般提示前列腺存在病變（前列腺炎、良性增生或癌癥）。血清PSA是檢測(cè)和早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌最重要的指標(biāo)之一，PSA陽(yáng)性臨界值為大于10μg/L，前列腺癌的診斷特異性達(dá)90％-97％。PSA也可用于高危人群前列腺癌的篩選與早期診斷，是第一個(gè)由美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)推薦用于篩查50歲以上男性前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物。PSA測(cè)定還可用于監(jiān)測(cè)前列腺癌患者或接受激素治療患者的病情及療效，90%前列腺癌術(shù)后患者的血清PSA值可降至不能檢出的痕量水平，若術(shù)后血清PSA值升高，提示有殘存腫瘤。放療后療效顯著者，50％以上患者在2個(gè)月內(nèi)血清PSA降至正常。16xxPSA的局限性PSA的Cut-off值為4ng/ml，前列腺良性疾病與前列腺癌在2~10ng/ml有交叉情況。假陽(yáng)性會(huì)在4-10ng/ml出現(xiàn)，65%良性疾病會(huì)被錯(cuò)判。假陰性會(huì)在2-4ng/ml出現(xiàn)，20%癌癥漏檢。17xxFPSA/TPSA比值fPSA/tPSA<16%有前列腺癌的可能。16%作截?cái)嘀祦?lái)區(qū)分前列腺良惡性疾病，大于16%為BPH，小于16%多為PCaFPSA/TPSA在不同情況，F(xiàn)-PSA與PSA-ACT兩者之間的分布可能有動(dòng)態(tài)變化，前列腺癌患者血清中PSA以結(jié)合肽升高為主，伴游離PSA下降。18xxFPSA/TPSA比值的判斷FPSA/TPSA拉開(kāi)了無(wú)PCa和有PCa人群，用來(lái)區(qū)分PCa和BPH。FPSA/TPSA>26%，良性概率大大增加。FPSA/TPSA<10%，PCa的概率大大增加。中間重疊區(qū)不能簡(jiǎn)單的用FPSA/TPSA分開(kāi)，應(yīng)結(jié)合臨床進(jìn)一步跟蹤,檢查。19xxFPSA/TPSA的檢測(cè)應(yīng)用PSA的Cut-off定在4.0ng/ml，而2-10ng/ml被定為反射區(qū)域，在反射區(qū)內(nèi)，由傳統(tǒng)的組織活檢的區(qū)分，再分為二個(gè)區(qū)域2.0-4.0ng/ml和4.0-10ng/ml。在2.0-4.0ng/ml區(qū)域，由FPSA/TPSA的測(cè)試，以加強(qiáng)此段PCa的檢出率。而在4.0-10ng/ml區(qū)域，由FPSA/TPSA的測(cè)試，更好區(qū)分BPH，減少不必要的組織活檢。20xxPSA/fPSAfPSA/tPSA(%)健康增生BPH1020300前列腺癌40271320Cut-offFPSA/TPSA比值Cut-off21xxFPSA/TPSA比值與腫瘤FPSA/TPSA>26%24~26%20~24%15~20%11~15%10~11%≤10%腫瘤概率10%23%23%34%46%58%70%>50歲男性，DRE正常，總PSA值在4~10ng/ml間，F(xiàn)PSA/TPSA與腫瘤的關(guān)系22xx

FPSA/TPSA比值的診斷步驟DRE和PSA年檢正常DRE不正常DRE切片檢查總PSAPSA2~10ng/mlPSA<2ng/mlFPSA/TPSADRE和PSA年檢總PSA2~4ng/ml4~10ng/ml≤10%切片檢查切片檢查11~26%DRE和PSA年檢切片檢查>25%DRE和PSA年檢DRE和PSA年檢23xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用游離PSA百分比檢測(cè)有助于減少不必要的活檢當(dāng)總PSA濃度升高及FPSA/TPSA比值降低時(shí)，患有前列腺癌的可能性升高進(jìn)行FPSA/TPSA比值的檢測(cè)，可減少40%的不必要活檢*FPSA/TPSA比值的檢測(cè)能準(zhǔn)確鑒別出90%患有癌癥的患者**Urology49:19-27;199724xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用陰性活檢的確定重復(fù)活檢對(duì)于顯著性癌癥的檢測(cè)首次及重復(fù)活檢時(shí)所檢出的病理期癌癥分布在兩組中，58.0%(首次活檢)及60.9%(重復(fù)活檢)檢出器官限制性疾病。重復(fù)活檢可檢出顯著性癌癥Source:Djavanetal.“RepeatProstateBiopsy:Who,How,andWhen?AReview.”EuropeanUrology42:93-103.2002.25xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用陰性活檢的確定重復(fù)活檢過(guò)程中的前列腺癌預(yù)測(cè)因子。“在綜合組(首次活檢結(jié)果加上重復(fù)活檢結(jié)果)和重復(fù)活檢組中,FPSA/TPSA比值可作為前列腺癌的最佳預(yù)測(cè)因子.”Source:Djavanetal.“RepeatProstateBiopsy:Who,How,andWhen?AReview.”EuropeanUrology42:93-103.2002.26xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用陰性活檢的確定FPSA/TPSA比值檢測(cè)作為鑒別患者是否需要進(jìn)行重復(fù)活檢的最有效工具！FPSA/TPSA比值可鑒別首次活檢為陰性的患者是否患有前列腺癌。*1,2FPSA/TPSA比值是確定患者是否需要進(jìn)行重復(fù)活檢的最具臨床意義的檢測(cè)指標(biāo)。*3*1NACB:PracticeGuidelinesandRecommendationsforUseofTumorMarkersintheClinic.2005.*2NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.2004.*3EuropeanUrology42:93-103;2002.27xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用陰性活檢的確定NACB(國(guó)際臨床化學(xué)會(huì))2006初步指南與推薦:“特別需指出的是,FPSA/TPSA比值可鑒別首次活檢為陰性的患者是否患有前列腺癌。由于檢測(cè)出低值FPSA/TPSA比值，而被懷疑有較高患有惡性腫瘤可能性的患者，需要通過(guò)重復(fù)活檢對(duì)癌癥進(jìn)行確診?！?8xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用幫助確認(rèn)惡性腫瘤FPSA/TPSA比值檢測(cè)有助于區(qū)分病理2期(癌細(xì)胞局限在前列腺)和病理3期(癌細(xì)胞擴(kuò)散出前列腺)前列腺癌患者。在低危險(xiǎn)患者中發(fā)生囊外腫瘤生長(zhǎng)的危險(xiǎn)性百分比FPSA/TPSA比值能區(qū)分真正低?；颊呷?臨床期T1-T2,總PSA<10ng/mLGleason評(píng)分<7)以及3倍于低危人群的囊外腫瘤生長(zhǎng)發(fā)生率的高危患者群(37.0%vs.13.3%)FPSA/TPSA%囊外腫瘤生長(zhǎng)危險(xiǎn)Source:Ausetal.“Free-to-totalProstate-specificAntigenRatioasaPredictorofNon-organ-confinedProstateCancer(StagepT3).”Scand.J.Urol.Nephrol37:466-470.2003.29xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用幫助確認(rèn)惡性腫瘤囊外腫瘤生長(zhǎng)與否是前列腺切除術(shù)后癌癥發(fā)展的良好危險(xiǎn)指示因子，并是選擇治療方法的重要因子。FPSA/TPSA比值提供了獨(dú)特的，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義重大的，獨(dú)立的，有關(guān)于患者有處于病理3期前列腺癌（癌細(xì)胞已擴(kuò)散出前列腺）危險(xiǎn)的臨床相關(guān)信息。在對(duì)有關(guān)患有臨床局限性腫瘤及低危前列腺癌患者的治療方法進(jìn)行選擇時(shí)，推薦對(duì)這個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。Source:Ausetal.“Free-to-totalProstate-specificAntigenRatioasaPredictorofNon-organ-confinedProstateCancer(StagepT3).”Scand.J.Urol.Nephrol37:466-470.2003.30xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用幫助確認(rèn)惡性腫瘤FPSA/TPSA比值能夠?qū)侾SA濃度在2.0–4.0ng/mL之間患者的腫瘤檢測(cè)以及腫瘤惡化情況進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)活檢結(jié)果及其他治療前診斷，可將癌癥分為良好預(yù)后及非良好預(yù)后。非良好預(yù)后腫瘤的特點(diǎn)概括如下：PSAdensity(PSAD)greaterthan0.1ng/mL/gmGleasonscore7orgreater3orgreatertumorpositivebiopsycores>50%tumorinvolvementinatleast1coreSource:Raaijmakers,etal.“ProstateCancerDetectioninthePSARangeof2.0-3.9ng/mL:Valueof%FreePSAonTumorDetectionandTumorAggressiveness.JournalofUrology171:2245-2249.2004.31xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用幫助確認(rèn)惡性腫瘤T1C期患者的非良好預(yù)后腫瘤的概率為46.9%。預(yù)后差的腫瘤患者FPSA/TPSA比值的平均濃度要比預(yù)后好的腫瘤患者的平均濃度低許多。當(dāng)患者FPSA/TPSA比值濃度低于10%,90%的概率表示預(yù)后較差。當(dāng)根據(jù)活檢結(jié)果評(píng)估腫瘤惡化程度時(shí)，F(xiàn)PSA/TPSA比值可作為預(yù)示因子并能根據(jù)其水平選擇治療方法。Source:Raaijmakers,etal.“ProstateCancerDetectioninthePSARangeof2.0-3.9ng/mL:Valueof%FreePSAonTumorDetectionandTumorAggressiveness.JournalofUrology171:2245-2249.2004.32xxFPSA/TPSA比值的臨床應(yīng)用幫助確認(rèn)惡性腫瘤33%的臨床局限性癌癥在病理惡化期內(nèi)。更加準(zhǔn)確的臨床分期有助于選擇合適的治療方式。外科手術(shù)前FPSA/TPSA比值水平的檢測(cè)能起到對(duì)病理期的預(yù)測(cè)作用。多中心預(yù)測(cè)研究N=379前列腺癌患者N=394良性前列腺疾病50-75歲男性可觸知的良性前列腺總PSA