FH的臨床處理,治療-17

總膽固醇、β-脂蛋白IIa

型

LDL受體功能檢測(cè)：15%；LDLR基因檢測(cè)：片段缺失。黃色瘤、心臟血管疾病家族性高膽固醇血癥（純合型）家族性高膽固醇血癥FH

OR家族性ApoB100缺陷癥FDB發(fā)病年齡早，父母外祖父均有高脂血癥，祖父高血壓考慮為家族性FH的臨床處理，治療(一)飲食控制：(二)降血脂藥物：糾正血脂異常，降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率。降低膽固醇還可使黃色瘤停止生長、甚至減少消失，對(duì)FH患者藥物治療是必要的。純合子的家族性高膽固醇血癥常因?yàn)榛蛉睋p造成飲食及藥物治療效果不理想時(shí)，更進(jìn)一步新治療有(三)LDL分離術(shù)：血液透析方法加速降低LDL，改善皮膚的黃色瘤及心血管病變。

(四)肝臟移植：移植正常肝臟組織，分泌酵素發(fā)揮排除LDL功能，須終身免疫控制劑服用。(五)未來發(fā)展基因療法。(一)飲食控制生活方式改變TLC被譽(yù)為最經(jīng)濟(jì)有效的降低LDL-C的方法，其內(nèi)容有：減少飽和脂肪和膽固醇的攝入；增加植物固醇和可溶性纖維的攝入；降低體重，增加運(yùn)動(dòng)；限制食鹽，戒煙限酒，保持良好心態(tài)等。FH食療的目的在于保持充足營養(yǎng)的前提下降低血漿LDL-C。研究表明：FH患者對(duì)飲食治療的反應(yīng)較血漿膽固醇正常和輕度升高者敏感；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，食物中膽固醇和飽和脂肪酸可下調(diào)肝細(xì)胞膜上LDL-R的活性，從而升高LDL-C。因此對(duì)于FH患者應(yīng)限制此兩類食物成分的攝取。(二)降血脂藥物（1）β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑是治療FH的首選藥物。與其他降脂藥物如膽酸螯合劑合用，則可使70%的雜合子型FH患者的LDL-C水平降至正常。FH患者對(duì)降脂藥物的反應(yīng)取決于個(gè)體自身LDL受體突變的類型及其殘存的LDL受體活性程度?；谀壳皩?duì)于HMG-CoA還原酶抑制降膽固醇的作用機(jī)制，一般認(rèn)為這類藥物對(duì)于純合子型FH患者無治療效果。適應(yīng)癥為：高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥。是目前臨床上最重要的應(yīng)用最廣的降脂藥。且不良反應(yīng)小而輕。常用的此類藥物為他汀類如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。他汀類能抑制HMG-CoA酶，阻斷膽固醇合成途徑，細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，并反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。治療劑量下，降低LDL-C作用最強(qiáng)，TC次之，HDL-C略有升高；此外還有非調(diào)脂作用：①改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管物質(zhì)的反應(yīng)性；②抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移；③減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定和減小；④降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)；⑤抑制單核-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纖溶活性。(二)降血脂藥物（2）膽酸螯合劑（樹脂類）：屬堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸不可逆結(jié)合，阻礙膽酸的肝腸循環(huán)，促使膽酸隨糞便排出，阻斷其膽固醇的重吸收。通過反饋機(jī)制，上調(diào)肝細(xì)胞表面的LDL-R，加速血中LDL清除，降低TC和LDL-C。適應(yīng)癥：高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥。如考來烯胺、考來替泊(二)降血脂藥物（3）依折麥布：腸道膽固醇吸收抑制劑?？诜蠼Y(jié)合成依折麥布-葡萄醛苷酸，作用于小腸細(xì)胞刷狀緣，抑制膽固醇和植物固醇的吸收；減少膽固醇向肝臟釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體合成，又加速LDL的代謝。可降低LDL-C水平，適應(yīng)癥：高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥。單藥或與他汀類合用。(二)降血脂藥物（4）普羅布考：滲入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代謝，產(chǎn)生調(diào)脂作用，其作用與抗氧化有關(guān)，可降低TC和LDL-C。適應(yīng)癥為高膽固醇血癥尤其是純合子型家族高膽固醇血癥，常用劑量為：，每天2次。能使動(dòng)脈粥樣硬化病變明顯減輕，冠心病發(fā)病率明顯減少，特別是能有效消除純合子FH的皮膚和肌腱黃色瘤。常見副作用為惡心；偶見QT間期延長，為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。(二)降血脂藥物（5）貝特類：主要降低TG和VLDL貝特類藥物的主要適應(yīng)癥為：高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。目前臨床應(yīng)用的貝特類藥物，主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊。據(jù)臨床實(shí)踐，這些藥物可有效降低甘油三酯22％～43％，而降低TC僅為6％～15％，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。該藥常見的不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)、惡心、腹瀉，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝損害。(二)降血脂藥物（6）煙酸類煙酸類藥物屬B族維生素，當(dāng)用量超過其作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯的降脂作用。該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥，及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。大劑量能降低TG和VLDL，與他汀類或膽汁酸結(jié)合樹脂合用降LDL作用增強(qiáng)。煙酸能升高HDL。煙酸能降低cAMP水平，使脂肪酶活性下降，脂肪組織中TG不易分解出FFA，肝臟合成TG原料不足，難以進(jìn)一步合成和釋放VLDL，繼而LDL來源減少。煙酸升高HDL是由于使TG濃度降低導(dǎo)致HDL分解減少所致。(二)降血脂藥物（7）n-3脂肪酸制劑：n-3長鏈多不飽和脂肪酸包括二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA等，是海魚油的主要成分。調(diào)脂機(jī)制不清，可降低TG和輕度升高HDL-C，對(duì)TC、LDL-C無影響。適應(yīng)癥為高TG血癥和以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。(二)降血脂藥物小結(jié)藥物類別主要適應(yīng)癥他汀類高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥。是目前臨床上最重要的應(yīng)用最廣的降脂藥?！棠懰狎蟿渲悾└吣懝檀佳Y和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥√依折麥布高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥√普羅布考高膽固醇血癥尤其是純合子型家族高膽固醇血癥√貝特類高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥煙酸類廣譜，對(duì)IIb

、IV型最好，適用于混合型、高TG血癥、低HDL血癥、高Lp（a）血癥n-3脂肪酸制劑高TG血癥和以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥(二)降血脂藥物對(duì)于FH來說單一用藥治療不易使TC和LDL-C得到最佳控制，必須多種藥物聯(lián)合治療，在飲食控制的基礎(chǔ)上，長期聯(lián)合應(yīng)用2種或3種降脂藥，可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展或使動(dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)部分消退。他汀類和貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑等任何藥物聯(lián)合使用，可產(chǎn)生單一藥物所不能的療效。膽汁酸螯合劑可有效聯(lián)合煙酸、他汀類、貝特類或普羅布考，可使LDL-C下降40%-60%。但是，聯(lián)合用藥也增強(qiáng)了藥物毒性。如他汀類和貝特類合用會(huì)增加橫紋肌溶劑率的發(fā)生。（4）普羅布考：滲入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代謝，產(chǎn)生調(diào)脂作用，其作用與抗氧化有關(guān)，可降低TC和LDL-C。但是，聯(lián)合用藥也增強(qiáng)了藥物毒性。其作用時(shí)間，在凈化治療后可持續(xù)24~48小時(shí)。它是第一個(gè)被美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的人類基因療法,療效顯著。④降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)；鑒于FH發(fā)病率高，危害性大（尤其純合子），尚無特效治療方法。FH患者對(duì)降脂藥物的反應(yīng)取決于個(gè)體自身LDL受體突變的類型及其殘存的LDL受體活性程度。FH患者對(duì)降脂藥物的反應(yīng)取決于個(gè)體自身LDL受體突變的類型及其殘存的LDL受體活性程度。鑒于FH發(fā)病率高，危害性大（尤其純合子），尚無特效治療方法。煙酸能降低cAMP水平，使脂肪酶活性下降，脂肪組織中TG不易分解出FFA，肝臟合成TG原料不足，難以進(jìn)一步合成和釋放VLDL，繼而LDL來源減少。血漿中的載脂蛋白B(LDL及其載體蛋白)可用免疫吸附法除去，或用LDL分子篩濾過法除去，或用LDL靜電吸附法除去后，血漿再與血細(xì)胞混合回輸病人體內(nèi)，從而使血循環(huán)中膽固醇減少以達(dá)到預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的目的。血漿中膽固醇主要存在于LDL中，而65％-70％的LDL是依賴肝細(xì)胞的LDL受體清除。調(diào)脂機(jī)制不清，可降低TG和輕度升高HDL-C，對(duì)TC、LDL-C無影響。FH患者對(duì)降脂藥物的反應(yīng)取決于個(gè)體自身LDL受體突變的類型及其殘存的LDL受體活性程度。大劑量能降低TG和VLDL，與他汀類或膽汁酸結(jié)合樹脂合用降LDL作用增強(qiáng)。貝特類藥物的主要適應(yīng)癥為：高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥增加植物固醇和可溶性纖維的攝入；(三)LDL分離術(shù)LDL凈化治療的方法，從早年的血漿置換法逐步發(fā)展為雙重膜濾過法、免疫吸附法、肝素沉淀法(HELP系統(tǒng))、硫酸葡聚糖乙酸纖維素珠吸附法(Liposorba系統(tǒng))等。LDL凈化療法的作用：1)伴隨LDL-C血濃度的降低，可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的病變進(jìn)展，使斑塊退縮。這是治療的最主要的目標(biāo)。(2)使纖維蛋白原等凝血因子水平降低;血液流變學(xué)的改善，有可能預(yù)防血栓形成。其作用時(shí)間，在凈化治療后可持續(xù)24~48小時(shí)。(3)有報(bào)告可降低作為動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Lp(a)的血濃度。在日本，LDL凈化療法，以純合子FH和雜合子FH合并缺血性心臟病藥物治療無效的患者為對(duì)象。LDL凈化治療通常以血漿總膽固醇(TC)降到100mg/dl以下為目標(biāo)，進(jìn)行2~6L血漿的凈化，每2周進(jìn)行1次治療。如果不考慮LDL凈化治療的較高費(fèi)用，對(duì)純合子病例為達(dá)到積極的抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，特別是期待其退縮為目標(biāo)，應(yīng)集中每周進(jìn)行1次凈化治療。(三)LDL分離術(shù)血漿置換法由于同時(shí)除去血漿白蛋白、免疫球蛋白和HDL等有用的蛋白質(zhì)，置換的冷凍血漿難免有作為傳染原的危險(xiǎn)性，而且成本較高。免疫吸附法是使用單克隆抗體吸附柱，有報(bào)告提示，抗體有漏出吸附柱進(jìn)入循環(huán)使IgG增高的可能性。雙重膜濾過法使用的二次膜的分子篩作用，可防止白蛋白、免疫球蛋白和HDL的漏出。硫酸葡聚糖乙酸纖維素珠吸附法，可選擇性除去LDL，操作容易，成本較低;但須注意對(duì)使用ACE抑制劑的病人，有可能誘發(fā)休克。無論何種方法，都是在體外循環(huán)條件下分離血漿。血漿中的載脂蛋白B(LDL及其載體蛋白)可用免疫吸附法除去，或用LDL分子篩濾過法除去，或用LDL靜電吸附法除去后，血漿再與血細(xì)胞混合回輸病人體內(nèi)，從而使血循環(huán)中膽固醇減少以達(dá)到預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的目的。(四)肝臟移植LDL受體廣泛分布于肝、動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，各組織或細(xì)胞分布的LDL受體活性差別很大。血漿中膽固醇主要存在于LDL中，而65％-70％的LDL是依賴肝細(xì)胞的LDL受體清除。http://(五)基因療法LDL-R基因突變是引起FH的根本原因，因而基因治療是最直接、最有效的方法。它是第一個(gè)被美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的人類基因療法,療效顯著。目前實(shí)施的是體外基因療法,其方法是手術(shù)切除部分肝臟,并在體外進(jìn)行肝細(xì)胞培養(yǎng),轉(zhuǎn)染LDLR基因,經(jīng)門靜脈回輸?shù)讲∪烁闻K。目前常用逆轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒載體作為基因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，把正常的LDL-R基因有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到FH患者肝細(xì)胞中去?；虔煼壳按嬖诘膯栴}：①肝細(xì)胞轉(zhuǎn)染率低，難以達(dá)到治療目的，有必要改進(jìn)病毒載體提高轉(zhuǎn)染率；②干細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染的治療基因表達(dá)水平低；③治療基因難以在肝細(xì)胞內(nèi)長期表達(dá)；④難以控制外源治療基因整合到靶細(xì)胞染色體位點(diǎn)的準(zhǔn)確性，以及基因表達(dá)調(diào)控的穩(wěn)定性。鑒于FH