時間藥理學(xué)及臨床合理用藥

時間藥理學(xué)及臨床合理用藥2藥物動力學(xué)隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。肌注時間吸收率半衰期(h)總清除率(ml/min)6:0016、46±1、97605±23618:00～23:003、53、46±0、81029±226哌替啶藥動學(xué)晝夜節(jié)律消炎痛19:00時服藥得達(dá)峰時間比7:00時服藥得達(dá)峰時間延長40％。2024/9/63青霉素皮試,陽性反應(yīng)率在7:00～11:00時最低,23:00時最高。糖尿病病人對胰島素得敏感時間在4:00時左右,此時給予最低用量,可獲得滿意得療效。心臟病人對強(qiáng)心苷得敏感性以4:00時為最高,比其她時用藥高出40倍。藥物得感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。2024/9/6時間藥理學(xué)2024/9/645基本概念時間藥理學(xué)(chronopharmacology)研究藥物得體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物周期得相互關(guān)系得科學(xué)生物周期性機(jī)體得功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)得規(guī)律性變化近日節(jié)律(晝夜節(jié)律)、近周節(jié)律、近月節(jié)律、近年節(jié)律2024/9/62024/9/66研究內(nèi)容機(jī)體得晝夜節(jié)律對藥物作用或體內(nèi)過程得影響藥物對機(jī)體晝夜節(jié)律得影響時間藥動學(xué)研究藥物動態(tài)周期變化時間藥效學(xué)研究機(jī)體對藥物反應(yīng)性得周期變化2024/9/67時間藥理學(xué)得主要任務(wù)時間藥理學(xué)得主要任務(wù)研究藥效和毒性得晝夜節(jié)律性主要就是在藥劑學(xué)相、藥動學(xué)相、藥效學(xué)相、藥物治療學(xué)相得哪個階段產(chǎn)生得意義在認(rèn)識晝夜節(jié)律性得前提下設(shè)計(jì)藥物得治療方案,可最大限度地提高療效,使不良反應(yīng)減少到最小從口服給藥到出現(xiàn)臨床效果需經(jīng)由4個過程有形制劑崩解,溶解成溶液得過程成為溶液狀態(tài)得藥物吸收入血,分布到作用部位得過程到達(dá)作用部位得藥物與受體結(jié)合,出現(xiàn)藥理作用得過程藥理作用出現(xiàn)后,與其她各種因素相互影響,產(chǎn)生臨床效果得過程2024/9/689機(jī)體節(jié)律性對藥代動力學(xué)得影響藥動學(xué)參數(shù):TmaxCmaxAUCt1/2CLVd2024/9/610機(jī)體節(jié)律性對藥物吸收得影響一些藥物得吸收、生物利用度隨著給藥時間得不同而發(fā)生相應(yīng)得變化藥物在消化道吸收速度早快晚慢9時與21時口服氨茶堿:AUC和t1/2相同,但9時得Tmax短;Cmax高阿米替林(三環(huán)類抗抑郁藥)q、d、睡前服藥(鎮(zhèn)靜、抗膽堿作用輕)較t、i、d、合理2024/9/611對藥物分布、蛋白結(jié)合得影響血漿蛋白含量明期16時最高,暗期22時最低血漿蛋白結(jié)合能力夜間高,白天低血漿蛋白結(jié)合率白天高,夜間低地西泮9時口服給藥較21時給藥Cmax明顯升高,Tmax明顯縮短普萘洛爾血藥濃度,8時給藥最高,2時給藥最低提示:此變化與血漿蛋白含量得節(jié)律變化有關(guān)2024/9/612機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝得影響肝血流量明期多,暗期少血流量少時,藥物代謝慢,作用維持時間長血流量多時,藥物代謝快,作用維持時間短普萘洛爾T1/2:8時給藥,3、3h;20時給藥,4、9h2024/9/6大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜14機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝得影響藥物代謝酶得活性明期低,暗期高活性低時,藥物代謝慢,作用維持時間長活性高時,藥物代謝快,作用維持時間短環(huán)己巴比妥引起得睡眠持續(xù)時間在肝代謝酶活性最低得時間段最長,反之則最短2024/9/61415對藥物排泄得影響尿液pH晝夜節(jié)律性:活動期高,休息期低受尿pH值變化影響大得藥物得排泄也存在晝夜節(jié)律性磺胺二乙三嗪苯丙胺弱堿性,夜間排泄率高阿司匹林白天排泄快慶大霉素0時用藥,其CL顯著降低,血藥濃度↑服藥時間尿液pHT1/2(h)7:006、513、519:006、1352024/9/616機(jī)體節(jié)律性對藥效學(xué)得影響洋地黃夜間用藥,機(jī)體敏感性較白晝高40倍膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加→HMG-CoA還原酶抑制劑晚間藥降低血清TC作用強(qiáng)4時左右血中Adr和cAMP濃度低下,組胺增多→支氣管哮喘多為黎明前加重得夜間發(fā)作型→晚飯后給予茶堿緩釋劑(q、d、,維持夜間到黎明得血藥濃度)2024/9/62024/9/61718時間藥理學(xué)得實(shí)際應(yīng)用時間治療:綜合運(yùn)用時間生物學(xué)與時間藥理學(xué)得原理和方法來治療或預(yù)防疾病,以獲得最佳療效并減少不良反應(yīng)時間治療學(xué):研究時間治療得領(lǐng)域根據(jù)藥物療效、毒性及其代謝得時間規(guī)律選擇最佳用藥時間2024/9/619心血管藥物心血管系統(tǒng)許多生理指標(biāo)都有晝夜節(jié)律性變化HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿兒茶酚胺排泄HR、BP得晝夜波動規(guī)律2:00~3:00達(dá)最低值,隨后迅速升高,6:00~12:00維持在較高水平,峰值位于9:00~11:00,第2個高峰位于18:00~19:00心肌缺血、心肌梗死、中風(fēng)、室性心律失常、心臟猝死得發(fā)作高峰時間均在上午6:00~12:002024/9/620高血壓得時間治療β受體阻滯劑對白晝BP、HR得作用較夜間明顯對后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳防止中風(fēng)、栓塞得作用不理想鈣拮抗劑對BP、HR得作用白晝強(qiáng)于夜間利尿藥對24h內(nèi)得血壓均降低,對凌晨血壓升高有效高血壓病人服藥時間應(yīng)為7時和14時兩次為宜(藥物作用達(dá)峰時間與血壓波動得兩個高峰期同步化)2024/9/620心絞痛得時間治療硝酸甘油擴(kuò)張冠脈得作用早上強(qiáng)下午弱,6:00給藥可有效預(yù)防運(yùn)動性心絞痛發(fā)作,15:00給藥效果很差阿司匹林早晨服用在上午時間段內(nèi)血藥濃度更高,可有效治療缺血性心臟病2024/9/62122心衰得時間治療心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物得敏感性以凌晨4時最高,比其她時間給藥得療效約高40倍。暴風(fēng)雨和氣壓低時,人體對強(qiáng)心苷得敏感性顯著增強(qiáng)早晨或遇有暴風(fēng)雨時注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量,否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)2024/9/623哮喘得時間治療哮喘得晝夜節(jié)律支氣管哮喘多為黎明前加重得夜間發(fā)作型過敏患者呼吸道對抗原得敏感性于夜間增高呼吸道在夜間對ACh和組胺得敏感性增高夜間血中糖皮質(zhì)激素、Adr、cAMP水平低夜間呼吸道交感張力下降、呼吸道開放能力下降夜間組胺水平升高2024/9/624哮喘得時間治療Adr改善最大呼氣量作用,4:00、9:00最強(qiáng),16:00、20:00最弱異丙腎上腺素降低肺阻力、增加肺順應(yīng)性作用,7:30給藥療效最好,16:30給藥效差β2受體激動劑晨低夜高給藥,有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達(dá)到較高血藥濃度特布她林早8時和晚8時各口服5、10mg晚間臨睡前口服沙丁胺醇緩釋片2024/9/62425哮喘得時間治療溴化異丙阿托品降低肺阻力作用,7:30吸入療效最好,22:30效差改善肺順應(yīng)性作用,11:30給藥療效最好,22:30效差糖皮質(zhì)激素15:00用藥療效最高茶堿類藥物8:00給藥血藥濃度高于20:00給藥采取日低夜高得給藥劑量早8時服茶堿緩釋片250mg,晚8時加倍2024/9/625糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素得自然峰值時(晨7～8時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)得影響比平均分為3～4次得給藥方法輕得多。如果在遠(yuǎn)離峰值時得夜間給藥,則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素得釋放,使其在第二天仍處于很低得水平。2024/9/62627胰島素糖尿病人空腹血糖和尿糖具有晝夜節(jié)律性,在早晨有一峰值胰島素降血糖作用得晝夜節(jié)律性(上午較下午強(qiáng)):5時~9時對胰島素最敏感,低劑量給藥可獲效果。致糖尿病因子得晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值,其作用增強(qiáng)得程度較胰島素更大上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久得降糖藥物,使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化得規(guī)律相適應(yīng)2024/9/6抗腫瘤藥物不同類型得腫瘤對化學(xué)藥物有特定得時間敏感性,即在一天中得某一時刻相同劑量得藥物可以殺滅得腫瘤細(xì)胞比其她時刻得多正常人體組織對化學(xué)藥物毒性得耐受程度也存在時間差異性阿霉素治療小鼠艾氏腹水癌,每天12時給藥,則存活期較對照組延長60%～80%,若于夜間給藥則存活期縮短20%2024/9/628抗腫瘤藥干擾素(免疫增強(qiáng)劑)上午用藥易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用(發(fā)熱、寒顫、頭痛),如晚間用藥,副作用幾乎不發(fā)生,且療效不減鎮(zhèn)痛藥痛覺在上午最為遲鈍,午夜至凌晨最為敏感晚期癌癥疼痛嚴(yán)重者夜晚睡前服用2024/9/62930抗貧血藥富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補(bǔ)血劑晚8時得吸收率比早8時高一倍左右,且可延長療效達(dá)3～4倍晚8時服藥效果好2024/9/6藥物毒性得晝夜節(jié)律機(jī)體對不同藥物無共同得高敏或低敏時間茶堿對小鼠得毒性在夜間最小而12～16時最大毒毛花苷K對豚鼠、小鼠得毒性以深夜和凌晨時最大相同劑量得苯巴比妥在14時腹腔注射可使全組大鼠死亡,而于23～1時注射則全部存活對氧磷得毒性在6月最大,9月最小(近年節(jié)律)2024/9/63132總結(jié)生物周期性如同神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌系統(tǒng)一樣,對機(jī)體有著客觀得、廣泛得影響。生物周期性在藥理學(xué)方面、對藥物療效得評定,機(jī)制得闡明,特別就是合理應(yīng)用(提高療效卻降低毒性)有重大意義。應(yīng)將用藥得時間分配與用藥得劑量看成就是同樣重要得因素。2024/9/6theend2024/9/633應(yīng)答式釋藥系統(tǒng)開環(huán)系統(tǒng):脈沖式或外調(diào)式釋藥系統(tǒng)利用外界變化因素,如磁場、光、溫度、電場、及特定得化學(xué)物質(zhì)等得變化來調(diào)節(jié)藥物得釋放按生物節(jié)律得需要,間隔特定時間使血中出現(xiàn)脈沖式藥物峰,達(dá)到治療目得。閉環(huán)系統(tǒng):自調(diào)式釋藥系統(tǒng)利用體內(nèi)得信息反饋控制藥物得釋放,不需外界干預(yù)利用pH得改變來調(diào)節(jié)釋放速率:釋藥機(jī)制主要有pH-敏感型聚合物得溶蝕、溶脹,pH-敏感性藥物溶解度得變化,pH-敏感型聚電解質(zhì)得構(gòu)象改變等。2024/9/634進(jìn)餐后血糖變化規(guī)律生理狀況下,進(jìn)餐后1h左右體內(nèi)血糖濃度達(dá)到高峰,隨后逐漸被機(jī)體利用或轉(zhuǎn)化為糖原,儲存于肝臟和其她組織中,3小時后血糖濃度趨于正常。2024/9/635口服降糖藥服用時間磺酰脲類格列本脲(優(yōu)降糖),甲苯磺丁脲,格列吡嗪機(jī)制:刺激胰島

細(xì)胞釋放胰島素,并抑制胰島

細(xì)胞分泌胰高血糖素口服后需一定時間才能發(fā)揮降糖作用,應(yīng)在飯前30min