糖尿病與動脈粥樣硬化2

糖尿病與動脈(dòngmài)粥樣硬化第一頁，共46頁。大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的首位(shǒuwèi)死因Meltzeretal.CMAJ1998;20(Suppl8):S1-S29.DIABETESCARE,1998;21(7):1138-1145大血管(xuèguǎn)并發(fā)癥微血管并發(fā)癥卒中冠心病糖尿病足糖尿病眼病(視網(wǎng)膜病變(bìngbiàn)&白內(nèi)障)腎臟疾病周圍神經(jīng)病變外周血管病勃起功能障礙約70%死于CVD第二頁，共46頁。動脈粥樣硬化(yìnghuà)斑塊

是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的根本原因PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞和膠原血栓形成內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病.第三頁，共46頁。Framingham心臟研究：

斑塊體積(tǐjī)增加，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加NorikoOyama,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2008;28;155-159.第四頁，共46頁。隨著斑塊進(jìn)展，心血管疾病(jíbìng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加vonBirgelenC,etal.Circulation.2004;110:1579-1585.斑塊+中層(zhōngcéng)橫截面積每年變化率(%)IndividualPatients(n=56)無事件(shìjiàn)(n=36)新發(fā)病變PCI(n=6)不穩(wěn)定型心絞痛(n=7)心梗(n=5)6050403020100-10-20-30-4018個(gè)月隨訪期間IVUS斑塊進(jìn)展vs心血管事件第五頁，共46頁。頸動脈斑塊面積增大(zēnɡdà)，缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究(yánjiū)，對6,584例25-84歲的健康人群進(jìn)行調(diào)查，隨訪10年，評估缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)與頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊面積的相關(guān)性MathiesenEB,etal.Stroke2011;42;972-978第六頁，共46頁。糖尿病患者(huànzhě)的斑塊負(fù)荷較非糖尿病患者(huànzhě)更大P<0.001P=0.017P=0.008GaoY,etal.AmJCardiol.2011Sep15;108(6):809-13.斑塊負(fù)荷(fùhè)：冠脈鈣化是其標(biāo)志物，也是心臟事件的獨(dú)立預(yù)測因子第七頁，共46頁。糖尿病患者的動脈(dòngmài)粥樣硬化

多支病變比例更多，斑塊負(fù)擔(dān)更重HongYJ,etal.JACCCardiovascImaging.2009;2(3):339-49.多支病變(bìngbiàn)的比例(%)斑塊負(fù)擔(dān)(fùdān)(mm2)65%29%ACS患者(N=422)，進(jìn)行冠脈血管內(nèi)超聲檢查(IVUS)第八頁，共46頁。糖尿病患者(huànzhě)動脈粥樣硬化性

心血管疾病特征發(fā)生早，進(jìn)展快女性保護(hù)(bǎohù)作用消失病變彌漫，多支血管病變比例更高遠(yuǎn)端病變更多，難于血管重建即使血管重建，預(yù)后也更差支架術(shù)后更容易發(fā)生再狹窄ACBG圍術(shù)期與遠(yuǎn)期預(yù)后更差因此，糖尿病大血管(xuèguǎn)疾病預(yù)防更重要！第九頁，共46頁。時(shí)間人物事件1904FelixMarchand第一次提出“動脈粥樣硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂飲食和實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化的關(guān)系1910AdolfWindaus提出動脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出膽固醇能獨(dú)立導(dǎo)致動脈粥樣硬化病變NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期(zǎoqī)動脈粥樣硬化認(rèn)識大事記歷經(jīng)100年證實(shí)：

膽固醇與動脈(dòngmài)粥樣硬化密切相關(guān)KonstantinovIE,etal.TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423.第十頁，共46頁。LDL-C促進(jìn)(cùjìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913起始階段：LDL進(jìn)入動脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低發(fā)展階段：持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心并發(fā)癥階段：炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂CV-1301-CR-0269–有效期至2014年1月第十一頁，共46頁。針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍(fànwéi)更廣泛 –ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照 –與常規(guī)治療或活性藥物對照早期研究與安慰劑相比(xiānɡbǐ)證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者(huànzhě)證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益證實(shí)了他汀在卒中二級預(yù)防的作用首次證實(shí)了他汀治療可以逆轉(zhuǎn)斑塊證實(shí)了他汀一級預(yù)防中的重要意義驗(yàn)證亞洲人群中瑞舒伐他汀治療可真正逆轉(zhuǎn)斑塊SPARCL

ASTEROIDJUPITERCOSMOS他汀抗動脈粥樣硬化的重要?dú)v程2011SATURN驗(yàn)證ASTEROID/COSMOS研究結(jié)果第十二頁，共46頁。他汀抗擊(kàngjī)動脈粥樣硬化斑塊的循證證據(jù)CV-1301-CR-0269–有效期至2014年1月第十三頁，共46頁。薈萃分析：CIMT每增加，

心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)分別(fēnbié)提高10%和13%LorenzMW,etal.Circulation2007;115(4):459–67.HR(95%CI)：（）HR(95%CI)：（）研究社區(qū)中動脈粥樣硬化危險(xiǎn)研究(ARIC)心血管健康研究(CHS)Rotterdam研究馬爾默飲食和癌癥研究亞組(MDCS)頸動脈粥樣硬化進(jìn)展研究(CAPS)總體卒中0.91.01.11.21.31.4IMT每差異(chāyì)的風(fēng)險(xiǎn)率(95%CI)心肌梗死0.91.01.11.21.31.4第十四頁，共46頁。SANDS研究：積極vs.標(biāo)準(zhǔn)降壓降脂

對2型糖尿病患者(huànzhě)動粥病變的影響隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)(zhōngdiǎn)研究（2003年4月－2007年7月）JAMA.2008;299(14):1678-1689入選患者（n=499）:美國4個(gè)臨床中心(zhōngxīn)的美洲印第安人2型糖尿病，既往無CVD事件年齡≥40歲積極降壓、降脂治療組(n=252):LDL-C≤mmol/L(70mg/dL)SBP≤115mmHg隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)降壓、降脂治療組(n=247):LDL-C≤mmol/L(100mg/dL)SBP≤130mmHg主要終點(diǎn)：以頸總動脈的IMT評價(jià)動脈粥樣硬化的進(jìn)展次要終點(diǎn)：其它頸部和心臟超聲學(xué)指標(biāo)和臨床事件第十五頁，共46頁。SANDS研究(yánjiū)：

積極降壓、降脂治療能逆轉(zhuǎn)動粥病變積極治療(zhìliáo)組：最后12個(gè)月平均LDL-C1.9mmo/L(72mg/dL)，SBP117mmHg標(biāo)準(zhǔn)治療(zhìliáo)組：最后12個(gè)月平均LDL-C2.7mmol/L(104mg/dL)，SBP129mmHgJAMA.2008;299(14):1678-1689進(jìn)展逆轉(zhuǎn)+0.038mm-0.012mm標(biāo)準(zhǔn)降壓、降脂組n=247P<0.001積極降壓、降脂n=247第十六頁，共46頁。無癥狀的CHD患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度(zhōnɡdù)的高膽固醇血癥男性(年齡介于45-70歲)女性(年齡介于55-70歲)METEOR–研究(yánjiū)設(shè)計(jì)瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰劑(n=282)脂質(zhì)安全性CIMT

安全性脂質(zhì)

安全性CIMT脂質(zhì)安全性脂質(zhì)

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性隨訪(suífǎnɡ):周數(shù):

1–6405661372683995210651178129113104導(dǎo)入/符合標(biāo)準(zhǔn)

2–4

3–2CIMT=頸動脈內(nèi)膜中層厚度

CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第十七頁，共46頁。高膽固醇血癥：過去4周無他汀治療者，LDL-C>100mg/dL;有他汀治療者，LDL-C>80mg/dL；2004;292(18):2217-25.CIMT=頸動脈內(nèi)膜中層(zhōngcéng)厚度高膽固醇血癥：過去4周無他汀治療者，LDL-C>100mg/dL;有他汀治療者，LDL-C>80mg/dL；第二十三頁，共46頁。–與常規(guī)治療或活性藥物對照CircJ2011;75:633-41.NEnglJMed.第四十三頁，共46頁。中國2型糖尿病防治(fángzhì)指南2013年版（征求意見稿）CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR結(jié)果(jiēguǒ)：

瑞舒伐他汀降LDL-C治療可顯著延緩CIMT增加進(jìn)展消退安慰劑;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的變化(95%CI)時(shí)間(年)頸動脈12個(gè)位點(diǎn)IMT的變化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀40mg與零斜率相比)安慰劑+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀40mg與安慰劑相比)CIMT=頸動脈內(nèi)膜中層(zhōngcéng)厚度2007年11月8日，由于METEOR研究(yánjiū)的結(jié)論，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀新的適應(yīng)證：延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第十八頁，共46頁。Meta分析：逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)斑塊，可降低ACS患者的心梗和重復(fù)血管重建風(fēng)險(xiǎn)ZoccaiGB,etal.EuropeanHeartJournal(2012)33(AbstractSupplement),1002薈萃分析了9項(xiàng)采用IVUS評估斑塊與臨床事件（MACE，復(fù)合死亡(sǐwáng)、心?；蜓苤亟ǎ┑碾S機(jī)臨床試驗(yàn)，543210-1-2-3ι-6ι-5ι-4ι-3ι-2ι-1ι1ι2ι3ι4ACS患者線性（ACS患者）非ACS患者線性（非ACS患者）Y軸：臨床事件（心肌梗死和重復(fù)血管重建）X軸：斑塊體積的平均逆轉(zhuǎn)Beta=6.3；P=0.006第十九頁，共46頁。瑞舒伐他汀40mg(具有可評價(jià)的一系列IVUS檢查結(jié)果(jiēguǒ)患者，n=349)入選患者血管造影確診CAD的患者目標(biāo)冠狀動脈：-管腔直徑(zhíjìng)減少≤50％-病變節(jié)段≥40mm對膽固醇水平無特殊要求≥18歲隨訪(suífǎnɡ):周次:血脂檢測

血脂檢測耐受性IVUS

血脂檢測

耐受性血脂

耐受性耐受性耐受性耐受性1–62031342653965276587899110104入選條件評價(jià)CAD=冠狀動脈疾??；PCI=

經(jīng)皮冠狀動脈介入;IVUS=

血管內(nèi)超聲ASTEROID–研究設(shè)計(jì)NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.IVUS

血脂檢測注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第二十頁，共46頁。#在整個(gè)治療(zhìliáo)期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán)-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基線變化的百分比(%)-53%15%-34%***-59%*ASTEROID研究(yánjiū)：

LDL-C、HDL-C、TC、以及LDL-C/HDL-C的變化百分比#NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；TC=總膽固醇第二十一頁，共46頁。主要終點(diǎn)：動脈粥樣硬化(yìnghuà)病變體積百分比(PAV)以及病情最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中動脈粥樣硬化(yìnghuà)病變總體積（TAV）的變化NissenSEetal.JAMA.2006;295:1556-65.mm3%注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第二十二頁，共46頁。SATURN研究：采用(cǎiyòng)IVUS評估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀相比對冠脈粥樣硬化斑塊的影響目的：比較高劑量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對動脈粥樣硬化進(jìn)展(jìnzhǎn)的影響NichollsS.J.,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2011;27(6):1119–1129.

CAD=冠狀動脈(guānzhuàng-dòngmài)疾病;IVUS=血管內(nèi)超聲IVUS

血脂耐受性血脂血脂IVUS

脂質(zhì)血脂血脂耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性RSV20mgATV40mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg隨機(jī)隨訪:周:1–4304135266397528659781091111042–2CAD患者(n=1385)18-75歲具有冠脈造影的臨床適應(yīng)癥高膽固醇血癥血管造影證據(jù)確診的CAD(至少1個(gè)受損部位的管腔直徑減小>20%)冠狀動脈左總干：管腔直徑縮小≤50%靶冠狀動脈包括管腔直徑縮小<50%，無持續(xù)心梗、未接受PCI或心臟搭橋術(shù)，不考慮準(zhǔn)備接受介入的患者篩選期高膽固醇血癥：過去4周無他汀治療者，LDL-C>100mg/dL;有他汀治療者，LDL-C>80mg/dL；TG<500mg/dL全劑量隨機(jī)分組期注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第二十三頁，共46頁。瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀80mg相比(xiānɡbǐ)顯著減小總體斑塊體積SATURN研究是一項(xiàng)雙盲、平行陽性藥物治療對照、多中心、Ⅲb期臨床研究，在全球(quánqiú)170個(gè)臨床中心入組1385例有冠狀動脈疾病的高膽固醇血癥患者，研究治療期為104周，旨在通過IVUS檢查，比較瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d對動脈粥樣硬化負(fù)荷的影響。NichollsSJ,etal.NEnglJMed2011;365:2078-87.P=0.17兩組與基線相比：P<0.001P=0.01SATURN研究(yánjiū)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第二十四頁，共46頁。P=0.07P=0.02瑞舒伐他汀40mg降LDL-C治療逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)總斑塊體積的患者比例高于阿托伐他汀80mgNichollsSJ,etal.NEnglJMed2011;365(22):2078-2087.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(zhōnɡɡuó)注冊瑞舒伐他汀尚未在中國(zhōnɡɡuó)取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥SATURN研究第二十五頁，共46頁。在糖尿病亞組人群中，僅有瑞舒伐他汀40mg降LDL-C治療(zhìliáo)可顯著減小總體斑塊體積PuriR,etal.EurHeartJ.2013Jun;34(24):1818-25.P=0.01與基線相比：P<0.001P=0.10SATURN研究(yánjiū)非糖尿病亞組人群(rénqún)糖尿病亞組人群P=0.11與基線相比：P<0.001P<0.001交互注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第二十六頁，共46頁。COSMOS：采用血管(xuèguǎn)內(nèi)超聲在日本人群中評估瑞舒伐他汀對冠脈粥樣硬化的影響TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.CHD=冠心病;CAG=冠狀血管造影;PCI=經(jīng)皮冠狀介入(jièrù)治療;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;TC=總膽固醇;IVUS=血管內(nèi)超聲;hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白患者(n~200)20–75歲CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治療:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L訪視:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂質(zhì)/hsCRPIVUS/CAG脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)所有訪視均評價(jià)耐受性亞洲(yàzhōu)人群，常規(guī)劑量

主要終點(diǎn)（采用IVUS評估）：動脈粥樣硬化斑塊總體積（TAV）的變化瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第二十七頁，共46頁。COSMOS結(jié)果(jiēguǒ)：

瑞舒伐他汀降LDL-C治療顯著逆轉(zhuǎn)斑塊TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈(dòngmài)粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg-10-8-6-4-20246810*P＜0.0001*P＜0.0001LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)治療前140.247.1治療后82.955.2變化率↓38.6%↑19.8%第二十八頁，共46頁。強(qiáng)化降低LDL-C至70mg/dl（）以下可阻斷甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化(yìnghuà)斑塊進(jìn)展1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.?ASTEROID和REVERSAL研究(yánjiū)了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究(yánjiū)了非他汀類藥物的療效，但這些研究(yánjiū)中含安慰劑對照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究(yánjiū)用PAV變化的均值表示。動脈粥樣病變體積百分比*的變化（％）病變進(jìn)展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病變消退50瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第二十九頁，共46頁。他汀抗擊動脈(dòngmài)粥樣硬化斑塊的循證證據(jù)CV-1301-CR-0269–有效期至2014年1月第三十頁，共46頁。14%18%68%Ambroseetal.1988Nobuyoshietal.1991Giroudetal.1992>70%50

70%<50%心梗前的狹窄心?；颊邤?shù)(n)0102030405060708090100Littleetal.1988心肌梗死通常發(fā)生在不嚴(yán)重(yánzhòng)的狹窄FalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.第三十一頁，共46頁。斑塊破裂(pòl(fā)iè)引起急性事件不穩(wěn)定心絞痛、MI動脈源性腦卒中猝死穩(wěn)定性(勞力性)心絞痛低灌注性腦卒中不穩(wěn)定斑塊！穩(wěn)定斑塊第三十二頁，共46頁。動脈粥樣硬化(yìnghuà)斑塊的穩(wěn)定與其成分相關(guān)通過組織學(xué)檢測可觀察(guānchá)到冠狀動脈易損斑塊的特征，即使是中度狹窄的病變也可檢測出，易損斑塊具大的富含脂質(zhì)的壞死核心(LRNC)、薄纖維帽、且具活動性炎癥這些成分的自然進(jìn)展誘發(fā)粥樣硬化斑塊的纖維帽破裂，從而導(dǎo)致血栓形成因此，鑒別和監(jiān)測斑塊成分對于優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)評估和患者管理至關(guān)重要1.UnderhillHR,etal.AmHeartJ2008;155(3):584.e1-e8.2.RaderDJ,DaughertyA.Nature2008;451(7181):904-913.進(jìn)展內(nèi)皮管腔LDL中膜內(nèi)膜泡沫細(xì)胞LDLT細(xì)胞平滑肌細(xì)胞胞外基質(zhì)血栓纖維帽壞死核膽固醇組織因子第三十三頁，共46頁。糖尿病患者斑塊中脂質(zhì)含量(hánliàng)顯著更高YonetsuTetal.CircCardiovascImaging.2013Sep1;6(5):665-73.P=0.002P<0.001P<0.001（n=77）（n=35）（n=59）第三十四頁，共46頁。糖尿病患者具有(jùyǒu)更多易損斑塊的成分HongYJ,etal.JCardiol.2010Sep;56(2):211-9.P=0.002P<0.001第三十五頁，共46頁。從“體積(tǐjī)”到“成分”1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些(zhèxiē)研究中含安慰劑對照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。動脈粥樣病變體積百分比*的變化（％）病變進(jìn)展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病變消退50瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥斑塊內(nèi)的何種組分發(fā)生了變化？第三十六頁，共46頁。YELLOW研究：強(qiáng)化降脂治療降低(jiàngdī)黃色斑塊一項(xiàng)前瞻性、單中心(zhōngxīn)、單盲、隨機(jī)研究AnnapoornaSKini,etal.ACC.12|Chicago|March2012主要終點(diǎn)：采用(cǎiyòng)NIRS檢測短期（6-8周）高劑量他汀治療后，冠脈脂質(zhì)負(fù)荷指數(shù)(LCBI)的變化。擇期PCI、嚴(yán)重多支病變（2或3血管）患者(n=87)目標(biāo)血管置入支架后經(jīng)分?jǐn)?shù)血流儲備（FFR）評估無靶血管受損FFR≤0.8

IVUS,NIRS標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=43）持續(xù)他汀治療+雙重抗血小板治療1年檢測：FFR,IVUS和NIRS如果FFR≤0.8,再次置入支架和成像檢查.如果FFR>0.8,患者接受藥物治療強(qiáng)化治療組（n=44）瑞舒伐他汀40mg/d+雙重抗血小板治療1年隨機(jī)分組隨訪6-8周注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第三十七頁，共46頁。高劑量瑞舒伐他汀降LDL-C治療可有效改善(gǎishàn)斑塊脂質(zhì)成分AnnapoornaSKini,etal.ACC.12|Chicago|March2012YELLOW研究(yánjiū)瑞舒伐他汀40mg/d(n=44）(n=43)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第三十八頁，共46頁。ELAN研究:

在ACS患者中應(yīng)用(yìngyòng)IB-IVUS評價(jià)斑塊成分OtagiriK,etal.CircJ2011;75:633-41.瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第三十九頁，共46頁。EEM=外彈性膜管腔體積EEM體積斑塊體積基線基線基線隨訪隨訪隨訪ELAN研究:他汀與斑塊穩(wěn)定，逆轉(zhuǎn)機(jī)制(jīzhì)

ACS患者瑞舒伐他汀干預(yù)顯著降低非罪犯斑塊負(fù)荷OtagiriK,etal.CircJ.2011Feb25;75(3):633-41.3/10mm,↑12.7%3/10mm,↓18.4%瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)CRP(mg/L)治療前116.949.76.86治療后73.252.20.93第四十頁，共46頁。ELAN研究：瑞舒伐他汀降LDL-C治療有效改善ACS患者(huànzhě)的斑塊成分OtagiriK,etal.CircJ2011;75:633-41.15100140120100806001401201008040200纖維鈣化脂質(zhì)(mm3/10mm)(mm3/10mm)(mm3/10mm)p=0.06p=0.38p<0.001基線基線基線隨訪隨訪隨訪5402060ELAN研究(yánjiū)（n=20）瑞舒伐他汀尚未在中國(zhōnɡɡuó)取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第四十一頁，共46頁。LDL-C促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生(fāshēng)、發(fā)展PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913起始階段：LDL進(jìn)入動脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低發(fā)展階段：持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心并發(fā)癥階段：炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂CV-1301-CR-0269–有效期至2014年1月第四十二頁，共46頁。LDL-C是2型糖尿病患者CAD風(fēng)險(xiǎn)最重要危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素之一UKPDS23是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究，對3055例無動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的新診斷2型糖尿病患者，中位隨訪年，共發(fā)生335例冠脈疾病，評估基線(jīxiàn)時(shí)冠脈疾病的危險(xiǎn)因素。TurnerRCetal.BMJ.1998Mar14;316(7134):823-8.2型糖尿病患者LDL-C每升高1mmol/L，CAD*風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)升高57%UKPDS23研究(n=3055)*CAD：冠狀動脈疾病第四十三頁，共46頁。強(qiáng)化降低LDL-C至70mg/dl（）以下可阻斷甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化(yìnghuà)斑塊進(jìn)展1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但