疾病的細(xì)胞機(jī)制課件

疾病的細(xì)胞機(jī)制

CellularMechanismofDisease原發(fā)性細(xì)胞損傷導(dǎo)致疾病發(fā)生的機(jī)制損傷部位機(jī)制例證細(xì)胞膜粘連蛋白缺失腫瘤細(xì)胞易脫落、轉(zhuǎn)移細(xì)胞膜胰島素受體缺乏Ⅱ型糖尿病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)缺陷蛋白降解障礙海綿樣腦病、克雅氏病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+泵障礙肌肉收縮力下降線粒體線粒體異常線粒體肌病CellularMechanismofDisease

致病因素作用于機(jī)體后，能通過不同的途徑造成細(xì)胞損傷，從而引起疾病的發(fā)生。疾病的細(xì)胞機(jī)制

細(xì)胞損傷形式直接損傷

間接損傷《細(xì)胞增殖異常與疾病》Irregulationofcellproliferationandconsequentdisease

一、概念（Concept）

Cellproliferation

細(xì)胞分裂和再生的過程，細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，使遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。疾病的細(xì)胞機(jī)制■細(xì)胞增殖↓、分化不良組織器官發(fā)育不全■細(xì)胞增殖↑、分化不全腫瘤發(fā)生1.細(xì)胞周期與控制（Cellcyclecontrol）（1）細(xì)胞周期分期（Bystages）G1→S→G2→M

【細(xì)胞增殖過程】

疾病的細(xì)胞機(jī)制細(xì)胞生長(zhǎng)DNA復(fù)制細(xì)胞分裂細(xì)胞周期二、細(xì)胞周期的控制（Controlledofcellcycle）疾病的細(xì)胞機(jī)制1.細(xì)胞周期自身控制（Cellcycleself-control）細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）細(xì)胞周期的控制細(xì)胞周期自身控制細(xì)胞外信號(hào)對(duì)周期的調(diào)控▲CDK抑制因子(CDI)cyclin/CDK/CDI

CDK活性↓cellcycle↓▲CAK

（CDK活化激酶）

CDK磷酸化

cellcycle↑▲pRb、P53、c-myc、UPP、磷酸酶等參與對(duì)CDK的調(diào)控。

【影響CDK活性因素】▲CyclinCyclin/CDKCDK磷酸化（激活）

疾病的細(xì)胞機(jī)制Cyclin-CDK復(fù)合物及其相關(guān)蛋白

Cyclins相關(guān)CDKs細(xì)胞周期作用相關(guān)蛋白低物降解

A

CDK1，CDK2S+G2,

M

p107+E2F，p21，PCNA

Rb

ubiquitinB(B1,B2)

CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbubiquitin

C

CDK8G1

--PESTD(D1-3)

CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA

RbPESTE

CDK2G1+G1,S

p107+E2F,p21,PCNARbPESTF

-

S-

--G

-

G1-

--H

CDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6-Cyclin周期變化圖■CyclinCyclinB1、CyclinA、CyclinE、CyclinD1,D2,D3.疾病的細(xì)胞機(jī)制Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶體進(jìn)行泛素化降解疾病的細(xì)胞機(jī)制100aa組成cyclinboxCyclin

-COOHH2N-cyclinCDKCyclin/CDKCombine催化亞基

CDK降解的蛋白質(zhì)泛素蛋白質(zhì)【CDK啟動(dòng)cellcycle】CDK活化Cyclin與CDK結(jié)合磷酸化CAK對(duì)CDK活化部位的磷酸化Cellcycle■CDKs家族CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。稱為CDK1~9。疾病的細(xì)胞機(jī)制Thr14-15去磷酸化▲CDK2與cyclinE和A結(jié)合后識(shí)別染色體ARS促進(jìn)S期▲CDK1與cyclinB1結(jié)合(Maturationpromotingfactor,MPF)

啟動(dòng)M期▲CDK1與cyclinA結(jié)合啟動(dòng)G2期【CDK與cyclin結(jié)合活化】▲CDK4、CDK6與cyclinD1、D2、D3結(jié)合，CDK2與cyclinE結(jié)合

pRb磷酸化啟動(dòng)S期疾病的細(xì)胞機(jī)制

【CDKs活化部位活化】CAK對(duì)CDK活化部位活化，進(jìn)而參與和調(diào)控CDK的活性?！罨课唬–DK1Thr161）磷酸化▲抑制部位（CDK1Thr14-15）磷酸化（P80磷酸酶去磷酸）【抑制途徑】▲

CDIs通過直接結(jié)合CDK-cyclin復(fù)合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。▲

P16INK4a通過結(jié)合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結(jié)合。

■CDI：CDI可特異性抑制CDK的活性。▲Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d，抑制CDK4、CDK6?！鳦ip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1，主要抑制CDK2。疾病的細(xì)胞機(jī)制【Checkmechanism】

▲P53

能與其專一的DNA結(jié)合部位結(jié)合，上調(diào)p21Cipl基因的轉(zhuǎn)錄，P21Cipl能與多種CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過渡，為DNA修復(fù)提供足夠時(shí)間。

▲

Cdc25負(fù)責(zé)G2期處檢查?！黾?xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpointofcellcycle）

細(xì)胞內(nèi)存在監(jiān)控機(jī)制—檢測(cè)點(diǎn)（Checkpoint）。

DNA損傷檢查點(diǎn)G1/S

CheckpointDNA復(fù)制檢查點(diǎn)S/G2

紡錘體組裝檢查點(diǎn)G2/M

疾病的細(xì)胞機(jī)制

■抑制信號(hào)（TGF-β）

可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達(dá)和促進(jìn)P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細(xì)胞阻滯在G1期。

■細(xì)胞生長(zhǎng)條件不具備

能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制CyclinD-CDK4/6復(fù)合物的功能，細(xì)胞阻滯G1期。

pRbE2F

2.細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控

G1期存在一個(gè)“限定點(diǎn)”（restrictionpoint），它決定細(xì)胞是否進(jìn)入周期。這“限定點(diǎn)”主要受細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控。

■刺激信號(hào)（生長(zhǎng)因子）疾病的細(xì)胞機(jī)制（EGF、IGF、IL）細(xì)胞增殖分化異常與相關(guān)疾病增殖異常分化異常增殖分化異常再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤白癜風(fēng)遺傳性血紅蛋白病銀屑病前列腺肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良畸胎瘤動(dòng)脈粥樣硬化先天畸形家族性紅細(xì)胞增多癥X-連鎖-球蛋白缺乏癥高IgM血癥三、細(xì)胞周期調(diào)控障礙（Cellproliferationdysregulation）細(xì)胞過度增殖或不足的本質(zhì)是細(xì)胞周期調(diào)控異常?！炯?xì)胞周期調(diào)控異常機(jī)制】■細(xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)力失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）■監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損疾病的細(xì)胞機(jī)制惡性腫瘤細(xì)胞增殖異常機(jī)制1．細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損主要檢查點(diǎn)：G1/S、G2/M

檢查目的：探測(cè)DNA損傷

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會(huì)導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等）

疾病的細(xì)胞機(jī)制▲P53突變或丟失正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞致變劑檢測(cè)點(diǎn)檢查功能↓遺傳不穩(wěn)定性復(fù)制忠實(shí)性↓■

G1/S交界處失察

▲P53功能正常細(xì)胞進(jìn)入S期

DNA損傷修復(fù)成功

G1/S交界處細(xì)胞周期停頓G1期對(duì)損傷DNA修復(fù)

DNA修復(fù)失敗誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡下調(diào)bcl-2基因表達(dá)或激活bax基因P532．細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制失控

■

cyclins的異常腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過量表達(dá)有關(guān)。

【CyclinD1（Bcl-1）過表達(dá)原因】（原癌基因）

▲基因擴(kuò)增（CyclinD1過表達(dá)的主要機(jī)制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴(kuò)增過度。

■

G2/M交界處失察

G2/M交界處

DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點(diǎn)阻止細(xì)胞進(jìn)入M期誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄完成斷裂的DNA修復(fù)

▲失去G2/M檢查點(diǎn)的阻滯作用染色體重排、丟失疾病的細(xì)胞機(jī)制■

CDK的增多在腫瘤細(xì)胞中主要見于CDK4和CDK6的過表達(dá)。CDK4↑+cyclinD結(jié)合↑CDK4/cyclinD↑G1/S過渡加速

pRbpRb磷酸化↑E2F↑▲染色體倒位（甲狀旁腺腺癌）CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺啟動(dòng)子控制下CyclinD1蛋白合成↑

▲染色體易位t(11:14)(q13:q32)易位Bcl-1斷裂點(diǎn)（B細(xì)胞淋巴瘤）

CyclinD1受Ig重鏈基因增強(qiáng)子影響CyclinD1表達(dá)↑【CyclinD過表達(dá)致腫瘤機(jī)制】CyclinD過表達(dá)+生長(zhǎng)因子正常細(xì)胞

CDKs的瀑布效應(yīng)↑

腫瘤細(xì)胞疾病的細(xì)胞機(jī)制正常細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞

■

CDI表達(dá)不足和突變腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達(dá)不足或突變。

▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】突變或缺失、染色體易位和p16InK4基因的CpG島高度甲基化。

【Mechanism】

p16InK4基因表達(dá)↓抑制CDK4與cyclinD結(jié)合↓

細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)處在“易于”被啟動(dòng)狀態(tài)

疾病的細(xì)胞機(jī)制▲

Kip/Cip含量減少

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓抑制細(xì)胞周期抑制增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復(fù)制

【Mechanism】

P53基因突變P21cip1轉(zhuǎn)錄↓DNA受損的細(xì)胞增殖↑正常原發(fā)性血小板增多癥（PT）■臨床癥狀：以巨核細(xì)胞增殖為主的骨髓增生性疾病。伴有血小板持續(xù)增多和血小板功能異常，有反復(fù)自發(fā)性出血及血栓形成?！霾∫蚺c機(jī)制：X染色體遺傳、TGF-

減少、輔助細(xì)胞缺乏等。良性前列腺增生■病因與機(jī)制：細(xì)胞凋亡出現(xiàn)下降，增殖不變，導(dǎo)致良性前列腺增生。銀屑病■病因與機(jī)制：表皮生長(zhǎng)因子受體的增加和

受體的減少是引起表皮細(xì)胞增長(zhǎng)過快的原因。

■細(xì)胞分化特點(diǎn)

▲穩(wěn)定性、▲全能性、▲選擇性、

▲細(xì)胞分化條件的可逆性?！龈杉?xì)胞分類▲全能干細(xì)胞；▲多能干細(xì)胞；▲定向干細(xì)胞疾病的細(xì)胞機(jī)制

《細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病》Irregulationofcelldifferentiationandconsequentdisease1．概念與特點(diǎn)（Concept）

在細(xì)胞增殖時(shí)，子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過程。

（3）細(xì)胞間相互作用細(xì)胞分化與細(xì)胞所在位置及與其他細(xì)胞的聯(lián)系有關(guān)。其效應(yīng)可以是細(xì)胞間直接接觸所進(jìn)行信息轉(zhuǎn)導(dǎo)，也可以是細(xì)胞外物質(zhì)的作用結(jié)果。

2．Mechanismofcelldifferentiation

（1）細(xì)胞決定（Determination）的選擇作用

Determination是指細(xì)胞內(nèi)某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序表達(dá)，具備向某一特定方向分化的能力?！皼Q定”先于分化。

疾病的細(xì)胞機(jī)制

（2）細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中作用由于干細(xì)胞在分裂時(shí)，細(xì)胞質(zhì)分配的不均勻，導(dǎo)致子代干細(xì)胞的胞質(zhì)組分（細(xì)胞質(zhì)決定子）不同，導(dǎo)致子細(xì)胞產(chǎn)生差別。

（2）轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

■轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控（對(duì)專一基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子進(jìn)行調(diào)控）

■轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控是指對(duì)mRNA前體的處理和加工。

（3）翻譯與翻譯后水平調(diào)控

（4）細(xì)胞外因素調(diào)控細(xì)胞外信號(hào)物質(zhì)、基質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)因素等，都可影響核轉(zhuǎn)錄因子活性和細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)和調(diào)節(jié)某些基因表達(dá)，改變細(xì)胞的分化狀態(tài)。

3．Theregulationofcelldifferentiation

（1）基因水平調(diào)控

■

Housekeepinggenes是編碼維持細(xì)胞基本生命活動(dòng)所必須的結(jié)構(gòu)功能蛋白的基因，如線粒體和核糖體蛋白。

■組織專一基因（分化基因）疾病的細(xì)胞機(jī)制

4．Irregulationofcelldifferentiation

畸胎瘤（胚胎期細(xì)胞分化異常）、銀屑?。ū砥ぜ?xì)胞增生和分化不良)、腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞過度增殖與低分化）（1）惡性腫瘤細(xì)胞異常分化的特點(diǎn)

■低分化表現(xiàn)為形態(tài)上的幼稚性，失去正常排列極性和細(xì)胞功能異常。

■去分化或反分化表現(xiàn)為表型返回到原始的胚胎細(xì)胞表型。

■趨異性分化主要表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞分化程度和分化方向的差異性。

腫瘤細(xì)胞有基因組的全息性和幼稚瘤細(xì)胞的多潛能分化能力。

疾病的細(xì)胞機(jī)制疾病的細(xì)胞機(jī)制

（2）惡性腫瘤細(xì)胞異常分化的機(jī)制

Mechanismofirregulationdifferentiationoftumour

■細(xì)胞的增殖和分化脫耦聯(lián)干細(xì)胞在分化的初期大量增殖，當(dāng)出現(xiàn)分化特征時(shí)增殖減慢，是因?yàn)榧?xì)胞存在增殖和分化耦聯(lián)。

▲

腫瘤細(xì)胞的增殖與分化存在脫耦聯(lián)傾向。

▲體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞表現(xiàn)為失去密度依賴性抑制，成為“永生的”細(xì)胞系?！龌虮磉_(dá)時(shí)空上失調(diào)

▲特異性分化基因表達(dá)受到抑制

▲胚胎性基因重現(xiàn)表達(dá)肝癌細(xì)胞合成甲胎蛋白和胎兒型醛縮酶A；結(jié)腸癌細(xì)胞合成癌胚抗原表達(dá)。疾病的細(xì)胞機(jī)制■癌基因和抑癌基因的協(xié)同失衡

▲由于癌基因突變、外源基因插入、基因擴(kuò)增、染色體易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活，導(dǎo)致癌基因表達(dá)產(chǎn)物的質(zhì)、量改變。

▲抑癌基因缺失、失活和突變，削弱細(xì)胞分化和增殖調(diào)節(jié)系統(tǒng)的顯性負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)，增強(qiáng)了細(xì)胞惡變的可能性。（4）肥胖癥（Morbidobesity）前脂肪細(xì)胞過度向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致脂肪組織內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量增加。

（3）肺纖維化（Pulmonaryfibrosis）

肺血管受損纖維蛋白酶↑↑↑

成肌纖維細(xì)胞成膠原細(xì)胞膠原蛋白沉積機(jī)體缺氧氣體彌散障礙肺泡膜增厚疾病的細(xì)胞機(jī)制疾病的細(xì)胞機(jī)制表2人類腫瘤p53基因突變熱點(diǎn)和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結(jié)腸癌50175，245，248，273肝細(xì)胞癌45249食道癌45不確定膠質(zhì)癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內(nèi)膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定疾病的細(xì)胞機(jī)制

特定時(shí)空中發(fā)生的，受機(jī)體嚴(yán)密調(diào)控的細(xì)胞“自殺”現(xiàn)象。

（細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序被觸發(fā)而導(dǎo)致的細(xì)胞生理性消亡。）【Conceptofapoptosis】【生理學(xué)意義】■確保組織器官正常發(fā)育、生長(zhǎng)。■維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定?！霭l(fā)揮積極的防御功能。【細(xì)胞死亡的模式】■Necrosis=細(xì)胞意外性死亡■Apoptosis=細(xì)胞自發(fā)性死亡壞死凋亡《細(xì)胞凋亡與疾病》Diseasesassociatedwithcellapoptosis疾病的細(xì)胞機(jī)制凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞悉尼·布雷諾爾羅伯特·霍維茨約翰·蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者（一）細(xì)胞凋亡的過程（Theprocessofapoptosis）+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡誘導(dǎo)因素受體凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡基因激活

凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞清除

一、細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控（Process&ofcellapoptosis）疾病的細(xì)胞機(jī)制■凋亡細(xì)胞（實(shí)體細(xì)胞）與周圍細(xì)胞脫接觸■胞膜空泡化（Blebbing）■細(xì)胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽■凋亡小體（Apoptoticbody）凋亡細(xì)胞(掃描電鏡)凋亡細(xì)胞(透射電鏡)APLApoptosis

（1）形態(tài)學(xué)特征（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）(2．Generalcharacteristicsofcellapoptosis疾病的細(xì)胞機(jī)制■內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活▲Ca2+/Mg2+可增加核酸內(nèi)切酶活性，而Zn2+能抑制它的活性?！泊嬖诜嵌r(jià)金屬離子依賴性核酸內(nèi)切酶。Zn2+不抑制其活性。（細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻、caspase激活、PKC活化等生化變化）■DNA片段化

激活核酸內(nèi)切酶核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解，寡核小體片段（160～200bp的倍數(shù)）■鈣超載Ca2+載體A23187B淋巴細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]↑誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡（Ca2+在細(xì)胞凋亡中充當(dāng)?shù)蛲鲂盘?hào)傳遞的角色）（2）生化改變

（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）疾病的細(xì)胞機(jī)制3．Themainlyinducedfactorsofapoptosis

Table：Influenceoffactorsofapoptosis

誘導(dǎo)性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強(qiáng)酸、細(xì)胞因子IL-2、NGF等強(qiáng)堿、應(yīng)激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質(zhì)激素、TNF

其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨病原體因素HIV、HCV

酸蛋白酶抑制劑、EBV、牛痘、病毒、中性氨基酸疾病的細(xì)胞機(jī)制■結(jié)構(gòu)與活化

Pro-caspase：NH2末端結(jié)構(gòu)域、20KD亞基、10KD亞基

caspase活化（四聚體）二聚體大小亞基結(jié)合【Caspases

】■概念Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個(gè)成員（Caspase1-14）。

■

分類

ICE亞家族（-1,-4,-5）不參與細(xì)胞凋亡

Ced-3亞家族（-2,-3,-6,-7,-8,-9,-10）參與細(xì)胞凋亡▲

Caspase上游（caspase-2,-8,-9,-10）（內(nèi)、外通路）下游（caspase-3,-6,-7）（共同通路）▲

Ced-3亞家族疾病的細(xì)胞機(jī)制（三）細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制（Mechanismofcellapoptosis

）疾病的細(xì)胞機(jī)制PAK2

（p21-activatedkinase）、ICAD

、Ste20相關(guān)的激酶MST1和SLK等?！兜孜锱e例》■

底物降解細(xì)胞凋亡抑制蛋白、細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白、DNA修復(fù)蛋白、

DNA復(fù)制相關(guān)蛋白、mRNA拼接蛋白、激酶

切斷凋亡細(xì)胞與周圍細(xì)胞聯(lián)絡(luò)、重組細(xì)胞骨架、關(guān)掉

DNA復(fù)制和修復(fù)機(jī)器、破壞DNA和核結(jié)構(gòu)，細(xì)胞凋亡

Caspases有效地降解底物

■特點(diǎn)

▲活化的Caspase具有嚴(yán)格的底物特異性，能特異性剪切天冬氨酸殘基后的肽鍵（Asp-X）。

▲剪切專一性蛋白質(zhì)，導(dǎo)致其功能的喪失或結(jié)構(gòu)變化。

疾病的細(xì)胞機(jī)制Caspases底物FSALTNFFADD/MDRT1Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡生長(zhǎng)因子、信號(hào)、Fas抗體FASTNFRFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DDDEDDEDDDcaspase-101．死亡受體（Deathreceptor,DR）通路（外通路）■死亡受體TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的細(xì)胞膜蛋白?！鐾窓C(jī)制疾病的細(xì)胞機(jī)制膜通透性↑、線粒體腫脹、△

m↓Apaf-1活化Cyt.c

2．線粒體途徑（內(nèi)通道）

Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡AIFCaspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDapoptosomePro-caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7caspase-7Pro-caspase-9ICAD（抑制性CAD）CAD（caspase活化DNA酶）CDA進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)降解DNA細(xì)胞凋亡剪切細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白caspase-9

3．活化caspase-3（共同通路）Caspase-3Pro-caspase-3疾病的細(xì)胞機(jī)制（四）細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制表細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl-B、

Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因c-myc、Belx【調(diào)控基因】疾病的細(xì)胞機(jī)制（Theregulationofcellapoptosis）Bcl-2■

Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開放，Cyt.c、AIF釋放↓■

Bcl-XL也能特異地結(jié)合細(xì)胞色素C■

Bcl-XL能夠結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷對(duì)caspase-9活化Caspase抑制劑1．bcl-2基因家族（癌基因）疾病的細(xì)胞機(jī)制MPT開放膜通透性↑、線粒體腫脹、△

m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡CARD【促凋亡機(jī)制】

■

P53通過與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)?！?/p>

P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶蛋白表達(dá)（線粒體和死亡受體介導(dǎo)）?！?/p>

P53誘導(dǎo)定位于線粒體的凋亡相關(guān)蛋白（BAX、NOXA、PUMA、

P53AIP1）表達(dá)，觸發(fā)細(xì)胞色素C的釋放和caspase的活化。■

P53誘導(dǎo)死亡受體FAS的表達(dá)。■

P53能使死亡受體再定位到細(xì)胞膜。2．p53基因（抑癌基因）p53基因是非常重要的促凋亡基因。細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑依賴p53非依賴p53疾病的細(xì)胞機(jī)制

表：與細(xì)胞凋亡異常相關(guān)的疾病

凋亡不足凋亡過度腫瘤肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌發(fā)育異常氣管-食管瘺、房（室）間隙缺、膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、前損、唇（腭）裂、短肢畸形、