糖尿病腎病診療指南

糖尿病腎病診療１糖尿病腎病的分期２００７年２月，美國(guó)國(guó)立腎臟病基金（ＮａｔｉｏｎａｌＫｉｄｎｅｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）發(fā)表的枟糖尿病及慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南及專(zhuān)家建議枠（下稱(chēng)“指南”）指出，既往臨床常用的“糖尿病腎病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）這一專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)應(yīng)被“糖尿病腎臟疾病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）所替代。ＤＫＤ是指臨床考慮由糖尿病引起的腎臟病變，如經(jīng)腎穿刺病理檢查證實(shí)則稱(chēng)為糖尿病腎小球病變（ｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａ-ｔｈｙ），但是在內(nèi)分泌界的指南中并沒(méi)有對(duì)ＤＫＤ這個(gè)名詞特別重視，中文名稱(chēng)就更不用說(shuō)了。目前糖尿病腎病的分期參照１型糖尿病腎損害改變進(jìn)行分期。１型糖尿病腎損害的病理改變首先表現(xiàn)為腎小球高濾過(guò)，腎臟體積增大；然后腎小球基底膜輕度增厚及系膜基質(zhì)輕度增寬；再者腎小球基底膜增厚及系膜基質(zhì)增寬明顯，小動(dòng)脈壁出現(xiàn)玻璃樣變；隨著腎小球病變加重，部分腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化；最后出現(xiàn)腎衰竭。一系列的病理改變對(duì)應(yīng)出現(xiàn)的臨床指標(biāo)分別是正常蛋白尿，持續(xù)出現(xiàn)的尿微量蛋白（３０～３００μｇ／ｄ），繼而持續(xù)大量蛋白尿（＞３００μｄ／ｄ或尿蛋白＞０暢５ｇ），最后血肌酐升高，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（ｅＧＦＲ）降低，尿毒癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)。２００２年美國(guó)腎臟病基金會(huì)（ＮＫＦ）組織撰寫(xiě)的腎臟病／透析臨床實(shí)踐指南（ＫＤＯＱＩ）中正式提出了慢性腎臟?。ǎ茫耍模┑亩x及分期。經(jīng)過(guò)多次修改和確認(rèn)，ＣＫＤ取代了慢性腎衰竭（ＣＲＦ）、慢性腎損傷（ＣＲＩ）等名稱(chēng)，成為對(duì)各種原因所致慢性腎臟疾?。ú〕蹋荆硞€(gè)月）的統(tǒng)稱(chēng)。指南推薦糖尿病腎損害的程度和分級(jí)參照ＣＫＤ分級(jí)（表１），根據(jù)患者的ＣＫＤ分期制訂定期監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目和治療的計(jì)劃。表１臨床常用的慢性腎功能不全分期及建議我國(guó)慢性腎功能不全分期ＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ）分期描述ＫＤＯＱＩ分期ＧＦＲ［ｍｌ／（ｍｉｎ·１r．７３ｍ２）］分期描述臨床建議≥９０S正常治療合并癥；延緩疾病進(jìn)展；減少心血管疾患危險(xiǎn)因素５０～８０代償期６０～８９腎功能輕度下降估計(jì)疾病是否會(huì)進(jìn)展和進(jìn)展速度２５～５０失代償期３０～５９腎功能中度下降評(píng)價(jià)和治療并發(fā)癥１０～２５腎衰竭期１５～２９腎功能重度下降準(zhǔn)備腎臟替代治療１０尿毒癥期１５腎衰竭腎臟替代治療注：ＫＤＯＱＩ：腎臟病／透析臨床實(shí)踐指南ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８-１３７２．２０１４．０２．００５作者單位：５１００８０廣州，廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）內(nèi)分泌科作者簡(jiǎn)介：裴劍浩，廣東省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師，一病區(qū)主任，醫(yī)學(xué)博士，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)術(shù)委員會(huì)委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)代謝內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員，南方醫(yī)科大學(xué)兼職教授，曾以訪問(wèn)學(xué)者身份在澳大利亞墨爾本大學(xué)附屬的圣文森醫(yī)學(xué)研究所和悉尼大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬皇家愛(ài)爾弗雷德王子醫(yī)院訪問(wèn)學(xué)習(xí)在糖尿病指南中，無(wú)論美國(guó)還是我國(guó)的有關(guān)糖尿病腎病指南章節(jié)中并沒(méi)有將ＣＫＤ分期作為糖尿病腎病的主要臨床分期，可能還是考慮到真正意義上的糖尿病腎病主要是考慮由血糖引起的腎病，其主要表現(xiàn)是以先出現(xiàn)微量蛋白尿后出現(xiàn)大量蛋白尿，最后出現(xiàn)腎功能衰竭的臨床過(guò)程，這在１型糖尿病中表現(xiàn)非常典型，但是在２型糖尿病就相對(duì)復(fù)雜，因?yàn)榛颊呖赡芎喜⒏哐獕?，血脂異常等?duì)腎臟有很大影響的混雜因素，因此可能臨床表現(xiàn)差異很大。但是無(wú)論如何因?yàn)檠巧邔?dǎo)致的糖尿病腎病有其·１６１·中國(guó)醫(yī)師雜志２０１４年２月第１６卷第２期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１４，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２特殊的表現(xiàn)，堅(jiān)持采用以蛋白尿作為糖尿病腎病特征性分期的標(biāo)準(zhǔn)是恰當(dāng)?shù)模怖谂R床處理，若只是采用ＣＫＤ分期就弱化了糖尿病腎病本身的疾病特點(diǎn)。盡管近年來(lái)ＫＤＯＱＩ又提出一個(gè)以ＧＦＲ（五期）和蛋白尿（三期）聯(lián)合分期的ＣＫＤ分期，但是單對(duì)糖尿病腎病來(lái)講臨床操作起來(lái)似乎有些復(fù)雜，意義不大。同時(shí)，無(wú)論我國(guó)的糖尿病指南還是美國(guó)ＡＤＡ指南都認(rèn)為，糖尿病腎病為慢性腎病變的一種重要類(lèi)型，對(duì)糖尿病腎病應(yīng)計(jì)算ＧＦＲ，采用腎病膳食改良試驗(yàn)（ＭＤＲＤ）或Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ-Ｇａｕｌｔ（Ｃ-Ｇ）公式進(jìn)行估算，主要是當(dāng)患者腎臟功能減退時(shí)，可通過(guò)ＣＫＤ分期便于指導(dǎo)臨床用藥。伴有腎損害的糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥治療時(shí)，都應(yīng)注意其腎臟的安全性。絕大多數(shù)降糖，調(diào)脂和降壓的藥物對(duì)處于ＣＫＤ１～２期階段的患者是安全的。另外，在診斷時(shí)要排除非糖尿病性腎病。以下情況應(yīng)考慮非糖尿病腎?。禾悄虿〔〕梯^短；單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿；短期內(nèi)腎功能迅速惡化；不伴視網(wǎng)膜病變；突然出現(xiàn)水腫和大量蛋白尿而腎功能正常；顯著腎小管功能減退；合并明顯的異常管型。鑒別困難時(shí)可以通過(guò)腎穿刺病理檢查進(jìn)行鑒別。關(guān)于糖尿病腎病的篩查，指南多數(shù)還是提議兩點(diǎn)：⑴糖尿病患者在確診糖尿病后每年都應(yīng)做腎病變的篩檢。最基本的檢查是尿常規(guī)，檢測(cè)有無(wú)尿蛋白。這種方式有助于發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白尿（以及其他一些非糖尿病性腎?。菚?huì)遺漏微量白蛋白尿。檢測(cè)尿液微量白蛋白最簡(jiǎn)單的方法是測(cè)定尿中白蛋白與肌酐的比值，只需單次尿標(biāo)本即可檢測(cè)。如結(jié)果異常，則應(yīng)在３個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測(cè)以明確診斷。⑵應(yīng)每年檢測(cè)血清肌酐濃度，并計(jì)算ＧＦＲ。確診糖尿病腎病前必須除外其他腎疾病，必要時(shí)需做腎穿刺病理檢查。檢測(cè)尿微量白蛋白與肌酐比值因?yàn)楹?jiǎn)便依從性較好，可以作為門(mén)診篩查的指標(biāo)，但是這個(gè)指標(biāo)是否直接能夠作為糖尿病腎病的分期指標(biāo)可能還需要進(jìn)一步的研究，筆者認(rèn)為比較穩(wěn)妥的方法是先用白蛋白與肌酐比值做篩查，有問(wèn)題者再做２４ｈ尿白蛋白定量來(lái)確認(rèn)。２治療２．１優(yōu)化血糖管理循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制與高血糖密切相關(guān)。糖尿病控制與并發(fā)癥（ＤＣＣＴ）研究顯示采用胰島素強(qiáng)化治療可以有效防止１型糖尿病患者腎損害的發(fā)生和進(jìn)展。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｄｉａ-ｂｅｔｅｓｓｔｕｄｙ，ＵＫＰＤＳ）結(jié)果提示強(qiáng)化血糖控制可以使３０％的２型糖尿病患者減少微量白蛋白尿的發(fā)生。隨訪６年的Ｋｕｍａｍｏｔｏ研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組比較，胰島素強(qiáng)化治療組發(fā)生糖尿病腎病的比例明顯減少（７暢７％ｖｓ２８％），原有糖尿病腎病加重的比例也減少（１１暢５％ｖｓ３２％），提示強(qiáng)化血糖控制可以減少或緩解糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。近年公布的ＡＤＶＡＮＣＥ研究同樣顯示２型糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制可以使糖尿病腎病危險(xiǎn)降低２１％。因此，糖尿病腎病患者血糖控制的目標(biāo)值推薦為：空腹血糖＜６暢１ｍｍｏｌ／Ｌ、餐后血糖＜８暢０ｍｍｏｌ／Ｌ、糖化血紅蛋白＜６暢５％。腎功能不全的患者可以?xún)?yōu)先選擇從腎臟排泄較少的口服降糖藥，目前比較推薦的還是大家熟知的格列奈類(lèi)和格列喹酮，嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)采用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生。２．２血壓控制目標(biāo)糖尿病患者的血壓與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。血壓的控制目標(biāo)一直是討論和探索的熱點(diǎn)。以往的指南都傾向于糖尿病合并高血壓患者的血壓控制目標(biāo)為：目標(biāo)血壓≤１３０／８０ｍｍＨｇ（１ｍｍ-Ｈｇ＝０暢１３３ｋＰａ）；有腎病的患者更低，但是近年來(lái)的指南大多數(shù)提倡＜１４０／８０ｍｍＨｇ。２．３ＡＣＥＩ／ＡＲＢ在糖尿病腎病中的地位腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ｒｅｎｉｎ-ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）抑制劑（ＡＣＥＩ或ＡＲＢ）被國(guó)內(nèi)外指南推薦為糖尿病合并高血壓的首選藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ａｎ-ｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＡＣＥＩ）自８０年代應(yīng)用于臨床以來(lái)，已被美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ＡＤＡ）和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)制定的中國(guó)２型糖尿病防治指南推薦為糖尿病腎病治療的首選藥物。ＡＣＥＩ保護(hù)糖尿病腎病的機(jī)制為：降低血壓，相對(duì)擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球囊內(nèi)壓力；抑制腎臟局部Ａｎｇ２的產(chǎn)生和其介質(zhì)的促系膜細(xì)胞增殖作用，減輕腎小球硬化，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進(jìn)展。由于部分效應(yīng)與降壓作用無(wú)關(guān)，故適用于合并高血壓或無(wú)高血壓的糖尿病腎病患者。ＨＯＰＥ研究表明，ＡＣＥＩ能有效減少輕度腎功能減退患者心血管疾?。ǎ茫郑模┑奈ｋU(xiǎn)性。雷米普利治療使ＣＶＤ死亡、總死亡和因心衰住院的主要事件率由６４／（１０００病人·年）降至４６／（１０００病·２６１·中國(guó)醫(yī)師雜志２０１４年２月第１６卷第２期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１４，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２人·年）。亞組分析中發(fā)現(xiàn)，對(duì)伴腎功能減退的２型糖尿病患者，ＡＣＥＩ可更明顯地減少ＣＶＤ的致殘、致死率。旨在比較替米沙坦和依那普利對(duì)糖尿病腎損害的保護(hù)作用的ＤＥＴＡＩＬ研究納入了２型糖尿病合并高血壓的患者２５０例，隨訪５年結(jié)果顯示，兩組患者的腎小球?yàn)V過(guò)率下降幅度均有所改善，與未經(jīng)治療的患者比較，替米沙坦與依那普利均可延緩患者糖尿病腎病的進(jìn)展。Ｌｏｚａｎｏ研究共納入４２２例２型糖尿病伴高血壓和微量蛋白尿的患者，經(jīng)氯沙坦６個(gè)月治療后，伴隨著血壓下降，患者尿蛋白排泄量較基線顯著降低，２５％患者尿蛋白排泄恢復(fù)正常。ＡＣＥＩ與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ-Ⅱｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＲＢ）聯(lián)合不能增加益處。２００８年ＯＮＴＡＲＧＥＴ研究結(jié)果顯示在心血管病，糖尿病高?；颊?，ＡＣＥＩ與ＡＲＢ聯(lián)合治療明顯增加了腎功能損害的危險(xiǎn)，且無(wú)額外的獲益，提出“ＡＣＥＩ與ＡＲＢ聯(lián)合使用應(yīng)當(dāng)慎重”的觀點(diǎn)。近期美國(guó)一項(xiàng)納入１４４８例２型糖尿病患者的臨床研究顯示，糖尿病腎病患者聯(lián)用ＡＣＥＩ和ＡＲＢ與不良事件危險(xiǎn)增加相關(guān)。研究中的患者均接受氯沙坦（１００ｍｇ／ｄ）治療且尿蛋白／肌酐比值至少為３００ｍｇ／（ｍｍｏｌ·ｄｌ）、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（ｅＧＦＲ）為３０暢０～８９暢９ｍｌ／（ｍｉｎ·１暢７３ｍ２）。將其隨機(jī)分為聯(lián)合安慰劑治療組和聯(lián)合賴(lài)諾普利治療組（賴(lài)諾普利１０～４０ｍｇ／ｄ），平均隨訪２暢２年。發(fā)生以下情況：首次出現(xiàn)ｅＧＦＲ改變［當(dāng)初始ｅＧＦＲ≥６０ｍｌ／（ｍｉｎ·１暢７３ｍ２）時(shí)，ｅＧＦＲ降幅≥３０ｍｌ／（ｍｉｎ·１暢７３ｍ２）；或當(dāng)初始ｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／（ｍｉｎ·１暢７３ｍ２）時(shí)，ｅＧＦＲ降幅≥５０％］、終末期腎臟?。ǎ牛樱遥模┗蛩劳鲞@些主要終點(diǎn)事件，聯(lián)合安慰劑治療組和聯(lián)合賴(lài)諾普利治療組分別為１５２例和１３２例，聯(lián)合賴(lài)諾普利治療組危險(xiǎn)比（ＨＲ）０暢８８，P＝０暢３０。兩組死亡率（ＨＲ１暢０４，P＝０暢７５），心血管事件均未發(fā)現(xiàn)有獲益。與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組增加了高血鉀癥和急性腎損傷的危險(xiǎn)。２．４生活方式的調(diào)整糖尿病腎病對(duì)蛋白攝入量有嚴(yán)格的要求。我國(guó)糖尿病指南提出，在腎功能正常時(shí)０暢８ｇ／（ｋｇ·ｄ），ＧＦＲ下降時(shí)０暢６～０暢８ｇ／（ｋｇ·ｄ），以?xún)?yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白為主。但指南同時(shí)提出糖尿病腎病的分期和治療均參照ＫＤＩＧＯ指南的ＣＫＤ分期，故在此介紹ＫＤＩＧＯ指南中關(guān)于生活方式的建議。２００４年ＫＤＯＱＩ指南早已強(qiáng)調(diào)改變生活方式對(duì)ＣＫＤ患者的重要性，并推薦ＣＫＤ１～４期合并高血壓者每天攝入鈉鹽＜２暢４ｇ，膽固醇＜２００ｍｇ，脂肪＜總熱卡的３０％，碳水化合物占總熱卡的５０％～６０