第三章滅菌制劑和無(wú)菌制劑

第三章滅菌制劑和無(wú)菌制劑教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)注射劑第三節(jié)注射劑的制備第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無(wú)菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑第七節(jié)其他滅菌與無(wú)菌制劑

第一節(jié)概述一、基本概念滅菌和無(wú)菌制劑：直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類(lèi)制劑。滅菌(sterilization)：應(yīng)用物理或化學(xué)等方法將物體上或介質(zhì)中所有微生物繁殖體及其芽孢全部殺滅或除去的手段。滅菌法(thetechniqueofsterilization)：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。無(wú)菌(sterility)：在任一指定的物體、介質(zhì)或環(huán)境中無(wú)任何活的微生物。無(wú)菌操作(aseptictechnique)：在整個(gè)操作中利用或控制一定的條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一項(xiàng)操作方法和技術(shù)。消毒(disinfection)：以物理或化學(xué)等方法殺滅物體上或介質(zhì)中的病原微生物。消毒劑：對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)。防腐(antisepsis)：用物理或化學(xué)等方法抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖，亦稱(chēng)抑菌。防腐劑：對(duì)微生物的生長(zhǎng)與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)，亦稱(chēng)抑菌劑。二、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義與分類(lèi)1．定義：滅菌制劑：采用某一物理或化學(xué)方法將殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類(lèi)藥物制劑。無(wú)菌制劑：采用某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類(lèi)藥物制劑。2．制劑分類(lèi)按給藥途徑：無(wú)菌制劑和非規(guī)定無(wú)菌制劑(即限菌制劑)。按除去活微生物的制備工藝：無(wú)菌制劑分滅菌制劑和無(wú)菌制劑。廣義上，無(wú)菌制劑和非無(wú)菌制劑都規(guī)定有染菌的限度，前者要求不得檢出活菌，后者限制染菌的種類(lèi)與數(shù)量分類(lèi)注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；植入型制劑：植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等；手術(shù)用制劑，止血海綿劑和骨蠟等。三、滅菌與無(wú)菌技術(shù)藥劑學(xué)中滅菌法可分為三大類(lèi)：即物理滅菌、化學(xué)滅菌、無(wú)菌操作法。一、物理滅菌法(一)干熱滅菌法1、干熱空氣滅菌法一般認(rèn)為繁殖型細(xì)菌在100℃以上干熱1小時(shí)即被殺死。耐熱性細(xì)菌芽孢在120℃以下長(zhǎng)時(shí)間加熱也不死亡，在140℃前后則殺菌效率急劇增長(zhǎng)。(1)干熱滅菌條件，有的藥典規(guī)定為180℃，1小時(shí)以上；有的為160-170℃，2-4小時(shí)，此是大致的標(biāo)準(zhǔn)而已，必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)，在保證滅菌完全同時(shí)對(duì)滅菌物品無(wú)損害的前提下，制訂該物品的干熱滅菌條件。(2)時(shí)間必須由滅菌物品全達(dá)到特定溫度的計(jì)算。(3)適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣透的油脂類(lèi)(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等)和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等。(4)熱原經(jīng)250℃30分鐘，或200℃以上高溫至少45分鐘，可遭破壞。(5)缺點(diǎn)是穿透力弱，溫度不易均勻，而且由于滅菌溫度過(guò)高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。2、火焰滅菌法：系指火焰直接灼燒滅菌的方法。滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便，適用于耐火材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物。3、高速風(fēng)滅菌法（補(bǔ)充）高速風(fēng)滅菌法，應(yīng)用的風(fēng)速為30-80m/s，風(fēng)溫度高為190℃，由于降低了安瓿周?chē)臏鲗拥暮穸龋拱碴硟?nèi)液體迅速升溫。2ml的安瓿注射液應(yīng)用此法，能于3分鐘的短時(shí)間內(nèi)升高至140℃，對(duì)于耐熱性高的嗜熱脂肪芽孢桿菌，液溫度達(dá)到130℃以上，就呈現(xiàn)顯著滅菌效果。(二)濕熱滅菌法由于蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白變性，同時(shí)還有作用可靠，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法，本法包括熱壓滅菌法，流通蒸氣滅菌法和低溫間歇滅菌等方法。根據(jù)藥品性質(zhì)進(jìn)行選用。1、熱壓滅菌法（1）簡(jiǎn)介：本法一般公認(rèn)為最可靠的濕熱滅菌法。應(yīng)用大于常壓的水蒸氣如1kg/cm2熱壓蒸氣以15-20分鐘，能殺滅所有細(xì)菌增殖體和芽孢。熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當(dāng)?shù)膲毫皶r(shí)間如下：115℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。濕熱滅菌一般要求F0＝1－12分。（2）適用范圍：熱壓滅菌適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過(guò)濾器等。（3）熱壓滅菌器：熱壓滅菌用的滅菌器種類(lèi)很多，但其基本結(jié)構(gòu)大同小異。熱壓滅菌器密閉耐壓，有排氣口安全閥，壓力表和溫度計(jì)等部件。有的通蒸氣加熱，有的用煤氣、電熱或木炭等加熱。常用的有手提式熱壓滅菌器等。熱壓滅菌器使用時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題：1)應(yīng)先進(jìn)行滅菌條件實(shí)驗(yàn)，確保滅菌效果。滅菌器的構(gòu)造、被滅菌物體積、數(shù)量、排布均對(duì)滅菌的濕度有一定影響。2)必須將滅菌器內(nèi)的空氣排出。如果滅菌器內(nèi)的空氣存在，則壓力表上所表示的壓力是滅菌器內(nèi)蒸氣和空氣二者的總壓而非單純的蒸氣壓力。結(jié)果壓力雖然到達(dá)預(yù)定的水平，但溫度達(dá)不到。若表指示一致。則有可能空氣沒(méi)有排盡，也可能壓力表失靈，也可能不是飽和蒸氣，應(yīng)找出原因，加以解決。由于水蒸氣被空氣稀釋?zhuān)恋K了水蒸氣與滅菌物品的充分接觸，而降低了水蒸氣的滅菌效果。附有真空裝置的熱壓滅菌器，在通入蒸氣前將順內(nèi)空氣抽出，可加快預(yù)熱過(guò)程，縮短滅菌時(shí)間。減壓還可有效地將多孔性物質(zhì)中空氣驅(qū)除，有利于水蒸氣的穿透，同時(shí)滅菌器內(nèi)溫度均勻。3)滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度達(dá)到所要求的溫度時(shí)算起，在開(kāi)始升溫時(shí)，要求一定的預(yù)熱時(shí)間。例如250-500ml輸液瓶，預(yù)熱時(shí)間為15-30分鐘。一般滅菌器上，均裝有壓力表和溫度計(jì)，但通常是測(cè)定滅菌器內(nèi)的溫度，而不是被滅菌物內(nèi)的溫度，因此最好能設(shè)計(jì)直接測(cè)定被滅菌物內(nèi)溫度的裝置。同時(shí)為了確保滅菌溫度，常使用溫度批示劑如利用某些熔點(diǎn)正好是滅菌所需溫度的化學(xué)藥品作指示，以判斷滅菌濕度是否達(dá)到。方法是將少量的藥物封裝于安瓿內(nèi)，與滅菌物一起放入滅菌器的上下部位滅菌，滅菌后觀(guān)察藥品是否熔化?；瘜W(xué)藥品指示劑不能表明保持該濕度的確切時(shí)間。將耐熱的芽孢封裝于安瓿內(nèi)浸透于干紙條中，制成生物性指示劑，廣泛地試驗(yàn)滅菌設(shè)備及方法。但用于藥劑的常規(guī)生產(chǎn)中，應(yīng)使用非致病性、有抵抗力、不產(chǎn)生熱原的菌種，此外，國(guó)內(nèi)現(xiàn)已采用滅菌溫度和時(shí)間自動(dòng)控制記錄的裝置。4)滅菌完畢后，停止加熱，一般必須使壓力表所指示的壓力逐漸下降到零，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，使鍋內(nèi)壓力與大氣壓相等后，稍稍打開(kāi)滅菌鍋待10－15分鐘，再全部打開(kāi)。這樣可避免內(nèi)外壓力差太大而使物品沖出鍋外和使玻璃瓶炸裂。這點(diǎn)必須注意，以免發(fā)生工傷事故。為了縮短滅菌周期，也有對(duì)滅菌器內(nèi)盛有溶液的容器噴霧水冷卻，以加速冷卻。2、流通蒸氣滅菌流通蒸氣滅菌是不密閉的容器內(nèi)，用蒸氣滅菌。壓力與大氣壓相等，即100℃的蒸氣滅菌，時(shí)間30-60min。缺點(diǎn)：不能保證殺滅所有的芽孢，如破傷風(fēng)等厭氣性菌的芽孢，制備過(guò)程中要盡可能避免污染，這點(diǎn)必須充分注意。目前我國(guó)藥廠(chǎng)生產(chǎn)注射劑，特別是1-2ml注射劑及不耐高熱的品種，可考慮采用這種滅菌法。3、煮沸滅菌法煮沸滅菌法就是把安瓿或其他物品(如注射器、注射針頭等)放入水中煮沸滅菌，一般是100℃，30-60min。此法滅菌效果差，必要時(shí)加入抑菌劑。4、低溫間歇滅菌法將待滅菌的制劑或藥品，用60-80℃加熱1小時(shí)，將其中的細(xì)菌繁殖體殺死，然后在室溫或孵卵箱中放置24小時(shí)，讓其中的芽孢發(fā)育成為繁殖體，再二次加熱將其消滅為止。加熱和放置需連續(xù)操作三次以上，至全部芽孢消滅為止。低溫間歇滅菌法適用于必須用熱法滅菌但又不耐較高溫度的制劑或藥品。缺點(diǎn)：時(shí)間長(zhǎng)，消滅芽孢的效果不夠完全。用本法滅菌的制劑或藥品，除本身具有抑菌能力者外，須加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。5、影響濕熱滅菌的因素微生物的種類(lèi)和數(shù)量：各細(xì)菌對(duì)熱的抵抗力相差很大，處于不同發(fā)育階段，所需滅菌的濕度與時(shí)間也不相同，繁殖期的微生物對(duì)高溫比衰老時(shí)期的抵抗力大。每個(gè)容器的細(xì)菌數(shù)，控制在10個(gè)以?xún)?nèi)為宜。最初菌數(shù)愈少，達(dá)到滅菌時(shí)間愈短。最初菌數(shù)增多也增加了耐熱個(gè)體出現(xiàn)的幾率。即使細(xì)菌全部殺滅，而注射液中細(xì)菌體過(guò)多，亦會(huì)引起臨床上的不良反應(yīng)，所以整個(gè)性產(chǎn)過(guò)過(guò)程應(yīng)盡可能避免微生物污染，盡可能縮短生產(chǎn)過(guò)程，并力求在灌封后立即菌。芽孢＞繁殖體＞衰老體。(2)蒸氣性質(zhì)：蒸氣有飽和、濕飽和、過(guò)熱三種。(3)注射液的性質(zhì)：注射液若含有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如糖類(lèi),蛋白質(zhì)等，對(duì)微生物可能有一種保護(hù)作用，能增強(qiáng)其抗熱性。(4)pH：藥液pH對(duì)細(xì)菌的活性也有影響。一般微生物在中性液中耐熱性最大，在堿性溶液中次之；酸性不利于微生物的發(fā)育。所以，一般在生物堿鹽類(lèi)的注射液，因pH較低，用流通蒸氣滅菌即可。加有適當(dāng)抑菌劑時(shí)，藥液經(jīng)100℃，30分鐘加熱，可殺死抵抗力強(qiáng)芽孢。所用的抑菌劑：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。(5)藥物的穩(wěn)定性：溫度增高，化學(xué)反應(yīng)速度增加，時(shí)間愈長(zhǎng)，起反應(yīng)的物質(zhì)愈多。因此，不能只看到滅菌殺死細(xì)菌的一面，也要看到保證藥物有效性的一面。為此在能達(dá)到滅菌的前提下，可適當(dāng)降低溫度或縮短滅菌時(shí)間。實(shí)踐證明在力求避免微生物污染和嚴(yán)格質(zhì)量控制的條件下，維生素C注射液用流通蒸氣滅菌15分鐘，氯化鈉注射液用115℃，30分鐘是可行的。(三)射線(xiàn)滅菌系采用輻射、微波和紫外線(xiàn)殺死微生物和芽孢的方法。1、輻射滅菌系采用放射性同位素素(60Co和137Cs)放射的射線(xiàn)殺死微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5×104Gy(戈瑞)。適合于熱敏物料和制劑，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等。特點(diǎn)是不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高，但設(shè)備貴，有潛在危險(xiǎn)性，對(duì)某些藥物(特別是溶液型)可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。2、微波滅菌系采用微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生熱能殺死微生物和芽孢的方法。適合于液體和固體物料，對(duì)固體物料有干燥作用。特點(diǎn)是能穿透到介質(zhì)和物料深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無(wú)污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)(可延長(zhǎng)1/3以上)等。3、紫外線(xiàn)滅菌法一般用于滅菌的紫外線(xiàn)波長(zhǎng)是200-300nm，滅菌力最強(qiáng)的是波長(zhǎng)為254nm的紫外線(xiàn)。紫外線(xiàn)進(jìn)行直線(xiàn)傳播，其強(qiáng)度與距離平方成比例地減弱，并可被不同的表面反射。其穿透作用微弱，但較易穿透清潔空氣及純凈的水，其中懸浮物或水中鹽類(lèi)增多時(shí)，則穿透程度顯著下降。所以紫外線(xiàn)廣泛作空氣滅菌和表面滅菌之用。一般在6-15m3的空間可裝置30瓦(或36-48)紫外線(xiàn)燈一只，燈距離地面以2.5m到3m為宜。濕度過(guò)大可降低滅菌效果，相對(duì)濕度以45％-60％比較適宜。濕度宜于10-55℃紫外線(xiàn)燈管必須保證無(wú)塵油垢，否則輻射強(qiáng)度將大力為降低。普通玻璃可吸收紫外線(xiàn)，因此安瓿中藥物不能用此法滅菌。紫外線(xiàn)的殺菌效率，還取決于微生物的敏感性。如在一平面上輻射強(qiáng)度為通常應(yīng)用的最小強(qiáng)度2mw/cm2(30瓦紫外線(xiàn)燈于距1米處強(qiáng)度為85mw/cm2)時(shí)殺死枯草桿菌芽孢需1100秒，而對(duì)溶血性鏈球菌，則僅需275秒?？纱致哉J(rèn)為在紫外線(xiàn)燈下直接暴露，一般繁殖型微生物約3-5分鐘，芽孢約10分鐘即可死亡。紫外線(xiàn)對(duì)酵母特別是霉菌殺菌力較弱。紫外線(xiàn)對(duì)人體如照射過(guò)久，能產(chǎn)生結(jié)合膜炎及皮膚燒灼等現(xiàn)象。一般均在操作前開(kāi)啟紫外線(xiàn)燈約半小時(shí)至一小時(shí)，然后進(jìn)行操作。各種規(guī)格的紫外線(xiàn)燈，皆規(guī)定了有效使用時(shí)間，一般為3000小時(shí)。故每次使用應(yīng)登記開(kāi)啟時(shí)間，并定期進(jìn)行滅菌效果的檢查，也可用具有對(duì)254nm靈敏的照度計(jì)，來(lái)測(cè)定其輻射強(qiáng)度。(四)過(guò)濾除菌法使藥物溶液通過(guò)無(wú)菌的特定濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。適于不耐熱的藥液的滅菌。過(guò)濾除菌的濾器要求：(1)能有效除凈微生物，溶液通過(guò)濾器順暢，濾器容易清洗，操作簡(jiǎn)便。孔徑大小必須足以阻止細(xì)菌和芽孢進(jìn)入濾孔之內(nèi)，大約為0.2μm。采用微孔薄膜作滅菌濾器，一般選用孔徑0.22μm的濾膜。G6號(hào)垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在1.5μm以下，可以除去細(xì)菌，對(duì)藥物不吸附，也不影響藥液的pH，常滅菌濾器。(五)滅菌參數(shù)1、F與F0值在滅菌中的意義與作用無(wú)菌檢驗(yàn)往往難以檢出極微量微生物，為了保證產(chǎn)品無(wú)菌，有必要對(duì)滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證是很必要的。主要原因：①滅菌溫度多系測(cè)量滅菌器內(nèi)的溫度，不是滅菌物體內(nèi)的溫度；②無(wú)菌檢驗(yàn)方法也在局限性，難以用現(xiàn)行的無(wú)菌檢驗(yàn)法檢出微量的微生物。2、D值D值為在一定溫度下殺死被滅菌物品中微生物90％所需時(shí)間；也可定義為降低微生物一個(gè)十位數(shù)或一個(gè)對(duì)數(shù)值（如log100降低到log10）所需的時(shí)間。微生物致死間曲線(xiàn)與D值微生物死亡速度屬一級(jí)過(guò)程。dN/dt=-kt，即lgN0-lgNt=kt/2.303D=t=2.303(lg100-lg10)/kD值因微生物的種類(lèi)、環(huán)境、滅菌溫度不同而各異。3、Z值在不同溫度下對(duì)特定的微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中求得D值后，Z值為降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度數(shù)，即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10時(shí)所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需要提高的溫度。Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)，即D2/D1=10(T2-T1)/Z4、F值與F0值F(或F0)值可作用驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。(1)F值F為在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生的干熱滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(equivalenttime)，以分為單位。F=t10(T-T0)/Zt是測(cè)量被滅菌物溫度的時(shí)間間隔，一般為0.5-1.0或更小，T是每個(gè)t測(cè)量被滅菌的溫度，T0是參比溫度。(2)F0值F0值為在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產(chǎn)生的濕熱滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(min)。物理F0=t10(T-121)/Z也就是說(shuō)F0是將各種滅菌溫度使微生物的致死力轉(zhuǎn)換為滅菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)Nt為滅菌后預(yù)計(jì)達(dá)到的微生物殘存數(shù)，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，當(dāng)Nt為10-6時(shí)(原有菌數(shù)的百萬(wàn)分之一)，可認(rèn)為滅菌效果較可靠。F0值的計(jì)算對(duì)于驗(yàn)證滅菌效果極為有用，當(dāng)產(chǎn)品以121℃濕熱滅菌時(shí)，滅菌器內(nèi)的溫度雖能迅速升到121℃，而被滅菌物品內(nèi)部則不然，由于包裝材料性能及其他因素影響而使升溫度各異，而F0將隨著產(chǎn)品溫度(T)變化而呈指數(shù)的變化，故溫度即使很小的差別(如0.1-1)將對(duì)F0值產(chǎn)生顯著的影響。同時(shí)要求測(cè)定滅菌物品內(nèi)的實(shí)際溫度，故用F0來(lái)監(jiān)測(cè)滅菌效果有重要的意義。由于F0是將不同滅菌溫度折算到相當(dāng)于121℃濕熱滅菌時(shí)的效力，故F0值可作為滅菌過(guò)程的比較參數(shù)。為了使F0測(cè)定準(zhǔn)確，先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1的熱電偶，并對(duì)熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。滅菌時(shí)應(yīng)將熱電偶的探針置于被測(cè)物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向柜外的濕度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F0計(jì)算器，在滅菌過(guò)程中和滅菌后，自動(dòng)顯示F0值。為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問(wèn)題，根據(jù)F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，故生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)盡量減少微生物的污染，應(yīng)采取各種措施使每個(gè)容器的含菌數(shù)控制在10以下。其次計(jì)算F0時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0為8分，則實(shí)際操作應(yīng)控制F0為12分。影響F0值的因素：容器大小、形狀及熱的穿透性等。滅菌產(chǎn)品溶液的性質(zhì)、填充量等。容器在滅菌器中的數(shù)量及分布等。二、化學(xué)滅菌法本法是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死，同時(shí)不應(yīng)損害制品的質(zhì)量，常用的方法有：(一)氣體滅菌法(1)環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷沸點(diǎn)為10.9℃，室溫下為氣體，在水中溶解度很大，1ml水中可溶195ml(20℃，760mmHg)，易穿透塑料，紙板及固體粉末，暴露于空氣中環(huán)氧乙烷就可從這些物質(zhì)消散，環(huán)氧乙烷對(duì)大多數(shù)固體呈惰性。環(huán)氧乙烷的殺菌作用，由于其為烷化劑的性質(zhì)，使菌體蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代。可用于塑料容器、對(duì)熱敏感的固體藥物、紙或塑料包裝的藥物、橡膠制品、注射筒、注射針頭、衣著敷料及器械等。但是，一些塑料、皮革及橡膠與環(huán)氧乙烷有強(qiáng)親和力，故需長(zhǎng)達(dá)12-24小時(shí)通空氣驅(qū)除。環(huán)氧乙烷具可燃可爆，用時(shí)需用惰性氣體二氧化碳或氟利昂稀釋。環(huán)氧乙烷的吸入毒性較大與氨相近，無(wú)氨樣的剌激嗅味，損害皮膚及眼粘膜，可產(chǎn)生水泡或結(jié)膜炎，故應(yīng)用時(shí)要注意。用環(huán)氧乙烷滅菌的程序：將滅菌物品置于滅菌器內(nèi)后，減壓排除空氣，預(yù)熱，環(huán)氧乙烷采用混合氣，一般用環(huán)氧乙烷12％氟利昂88％或用環(huán)氧乙烷10％二氧化碳90％，在減下輸入混合氣，保持一定濃度、濕度、及溫度，以過(guò)一定時(shí)間后，抽真空排除環(huán)氧乙烷，然后送入無(wú)菌空氣完全排除環(huán)氧乙烷的濃度為850-900mg/L(3小時(shí)、45℃)，45mg/L(5小時(shí)，45℃)，相對(duì)濕度以40％-60％為宜濕度為22-55℃。(2)甲醛甲醛溶液加熱熏蒸，每立方米空間用40％甲醛溶液30m1室內(nèi)相對(duì)濕度宜高，以增進(jìn)甲醛氣體滅菌效果。(3)丙二醇丙二醇用于室內(nèi)空氣滅菌具有不揮發(fā)性和無(wú)引火性等特點(diǎn)，滅菌用量為1ml/m3，將丙二醇置蒸發(fā)器中加熱，使蒸氣彌漫全室。(4)乳酸用乳酸蒸氣滅菌用量為2ml/m3，殺菌力雖不及甲醛，但對(duì)人無(wú)害。(5)過(guò)氧乙酸過(guò)氧乙酸用于車(chē)間滅菌，效力比相同濃度的甲醛大兩倍半，對(duì)粘膜，眼部無(wú)剌激性，對(duì)木制品、金屬制品、醫(yī)療器械均無(wú)影響。(二)應(yīng)用化學(xué)殺菌劑在制劑工業(yè)上應(yīng)用化學(xué)殺菌劑，其目的在于減少微生物的數(shù)目，以控制無(wú)菌狀況至一定水平?；瘜W(xué)殺菌劑并不能殺死芽孢，僅對(duì)繁殖體有效。化學(xué)殺菌劑的效果，依賴(lài)于微生物的種類(lèi)及數(shù)目，物體表面光滑或多孔與否，以及化學(xué)殺菌劑的性質(zhì)。常用的有0.1％-0.2％新潔爾滅溶液，75％酒精等。由于化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過(guò)高，以防其化學(xué)腐蝕作用。三、無(wú)菌操作法無(wú)菌操作法在技術(shù)上并非滅菌操作，是整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。無(wú)菌操作場(chǎng)所：①無(wú)菌操作室；②層流潔凈工作臺(tái)；③無(wú)菌操作柜。無(wú)菌操作柜分小型無(wú)菌操作與聯(lián)合無(wú)菌操作兩種。小型無(wú)菌操作柜又稱(chēng)單人無(wú)菌柜，式樣有單面式與雙面式兩種。聯(lián)合無(wú)菌操作柜是由幾個(gè)小型操作柜聯(lián)合制成，以使原料的精制，傳遞分裝及成品暫時(shí)存放等工作全部在柜內(nèi)進(jìn)行。近年來(lái)，采用層流潔凈工作臺(tái)作無(wú)菌操作，使用方便，效果可靠。(一)無(wú)菌操作前工作無(wú)菌操作前無(wú)菌操作室或無(wú)菌操作所用的一切用具、材料以及環(huán)境均須應(yīng)用滅菌法滅菌：1)定期應(yīng)用環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等對(duì)空氣進(jìn)行較徹底的滅菌。每天工作前開(kāi)啟紫外線(xiàn)一小時(shí)，中午休息時(shí)間也要開(kāi)0.5-1小時(shí)。2)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新潔爾滅溶液或75％酒精等用對(duì)室內(nèi)的空間、用具(桌椅等)、地面、墻壁等噴灑或擦試。3)其它用具：盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。(二)無(wú)菌操作操作人員進(jìn)入操作之前要洗澡并換上已經(jīng)滅菌的工作服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)、內(nèi)衣等露出來(lái)，以免造成污染機(jī)會(huì)。安瓿要150-180℃，2-3小時(shí)干熱滅菌；橡皮塞要以121℃，1小時(shí)熱壓滅菌；有關(guān)器具、機(jī)器都要經(jīng)過(guò)滅菌。用無(wú)菌操作法制備的注射劑，大多要加入抑菌劑。小量無(wú)菌制劑的制備，也可在無(wú)菌操作柜中進(jìn)行。(三)無(wú)菌檢查法藥劑或藥品經(jīng)滅菌或無(wú)菌操作法處理后，需經(jīng)無(wú)菌檢驗(yàn)證實(shí)已無(wú)微生物生存，方能使用。滅菌效果，應(yīng)以殺死芽孢為標(biāo)準(zhǔn)(細(xì)菌的芽孢具有較強(qiáng)的的抗熱力，不易殺死)。在藥劑中選擇滅菌方法，與微生物學(xué)上的要求不盡相同，要達(dá)到滅菌的目的，且要保證藥穩(wěn)定性。法定的無(wú)菌檢查法，包括有試管接種法和薄膜過(guò)濾法。薄膜過(guò)濾用于無(wú)菌檢查的突出優(yōu)點(diǎn)，在于可濾過(guò)較大量的樣品可濾除抑菌性物質(zhì)，濾過(guò)后的薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基管中，或直接用顯微鏡觀(guān)察，故此法靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，檢測(cè)次數(shù)減少，節(jié)省培養(yǎng)基，操作比較簡(jiǎn)單。四、空氣凈化技術(shù)(一)概述空氣凈化分工業(yè)凈化(塵埃粒子)和生物凈化(塵埃粒子和微生物)。(二)潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1、含塵濃度單位體積空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù)(計(jì)數(shù)濃度)或毫克量(重量濃度)。2、凈化方法常見(jiàn)的可分為三類(lèi)：(1)一般凈化指標(biāo)是溫度和濕度，采用初效過(guò)濾器。(2)中等凈化指標(biāo)是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子(0.15-0.25mg/m3，塵埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效過(guò)濾器。(3)超凈凈化指標(biāo)是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子，初、中、高效過(guò)濾器。3.潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)（1）藥品生產(chǎn)管理規(guī)范中凈化度標(biāo)準(zhǔn)(2)美國(guó)聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn)(209B)中凈化度標(biāo)準(zhǔn)(三)浮塵濃度的測(cè)定方法1、光散射式粒子計(jì)數(shù)法2、濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)法3、光電比色計(jì)數(shù)法(四)空氣凈化技術(shù)1、過(guò)濾方式：表面過(guò)濾和深層過(guò)濾。2、空氣過(guò)濾機(jī)理：攔截作用和吸附作用。3、影響空氣過(guò)濾的主要因素：粒徑、過(guò)濾風(fēng)速、介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性、附塵。4、空氣過(guò)濾器：板式、契式、袋式和折疊式。5、空氣過(guò)濾器的特性：(1)過(guò)濾效率()=1-C2/C1多級(jí)串聯(lián)過(guò)濾=(C1-Cn)/C1=1-(1-1)(1-2)(1-n)(2)穿透率(K)和凈化率(Kc)K=C2/C1=1-，Kc=1/K=C1/C2(3)容塵量：系過(guò)濾器允許積塵的最大量。一般容塵量定為阻力增大到原來(lái)的兩倍或過(guò)濾效率降至初值的85%以下的積塵量。(五)凈化室的設(shè)計(jì)1生產(chǎn)區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)(10萬(wàn)級(jí))、潔凈區(qū)(1萬(wàn)級(jí))和無(wú)菌區(qū)(100級(jí))。潔凈區(qū)基本布局：人流、物流和空氣流2、潔凈室對(duì)人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求3、空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及要求(1)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級(jí)過(guò)濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統(tǒng)采用二級(jí)過(guò)濾裝置(初效－中效)。潔凈室常采用側(cè)面和頂部的送風(fēng)方式，回風(fēng)一般安裝于墻下。(2)氣流要求：層流(100級(jí))、亂流(紊流，1000-100000級(jí))。五、冷凍干燥技術(shù)(一)概述冷凍干燥(freezedrying)，亦稱(chēng)升華干燥。(二)冷凍干燥原理及曲線(xiàn)1、冷凍干燥原理當(dāng)壓力低于4.597mmHg時(shí)，不管溫度如何變化，水只有以固態(tài)或氣固存在。

2、冷凍干燥曲線(xiàn)及其分析(三)冷凍干燥設(shè)備：制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)

注射劑一、概述（一）注射劑指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或濃縮液。（二）國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定注射劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定。1、注射劑所用的溶劑包括水性溶劑、植物油及其他非水性溶液等。最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用氯化鈉注射液或其他適宜的水溶液。常用的油溶劑為麻油、茶油等，除應(yīng)符合各該油項(xiàng)下的規(guī)定外，并應(yīng)精制使符合下列規(guī)定。(1)應(yīng)無(wú)異臭、無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。(2)碘值為79-128；皂化值為185-200；酸值不大于0.56。其他溶劑必須安全無(wú)害，用量應(yīng)不影響療效。2、配制注射劑時(shí)，可按藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑。附加劑如為抑菌劑時(shí)，用量應(yīng)能抑制注射液內(nèi)微生物的生長(zhǎng)。常用的抑菌劑與用量(g/ml)為苯酚0.5％，甲酚0.3％，三氯叔丁醇0.5％等。加有抑菌劑的注射液，仍應(yīng)有適宜的方法滅菌。注射量超過(guò)5ml的注射液，添加的抑制劑必須特別審慎選擇。供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。3、容器除另有規(guī)定外，應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)藥用玻璃容器的規(guī)定。容器膠塞亦應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。4、配制注射液時(shí)，灌注藥液必須澄明，容器應(yīng)潔凈干燥后使用。配制注射油溶液時(shí)，應(yīng)先將精制的油在150℃干熱滅菌1-2小時(shí)，并放冷至適宜的溫度。注射用混懸液，除另有規(guī)定外，藥物的細(xì)度應(yīng)控制在15μm以下，15-20μm(個(gè)別20-50μm)者不應(yīng)超過(guò)10％。供直接分裝成注射用無(wú)菌粉應(yīng)無(wú)菌。凡用冷凍干燥法者，其藥液應(yīng)無(wú)菌，灌裝時(shí)裝量差異應(yīng)控制在±4％以?xún)?nèi)。5、注射劑在配制程中，應(yīng)嚴(yán)密防止污染微生物、熱原等。已調(diào)配的藥液應(yīng)在當(dāng)日內(nèi)完成灌封、滅菌、如不能在當(dāng)日內(nèi)完成，必須將藥液在不變質(zhì)與不易繁殖微生物的條件下保存。供靜脈及椎管注射者，更應(yīng)嚴(yán)格控制。6、接觸空氣易變質(zhì)的藥物，在灌裝過(guò)程中，容器內(nèi)排除空氣，填充二氧化碳或氮?dú)獾惹樾詺怏w后熔封。7、熔封或嚴(yán)封后，可根據(jù)藥物的性質(zhì)選用適宜的方法滅菌，但必須保證制成品無(wú)菌。8、熔封的注射劑在滅菌后，應(yīng)采用減壓法或其他適宜為的方法進(jìn)行容器檢漏。9、注射劑除應(yīng)遮光貯存外，并應(yīng)按規(guī)定的條件貯存。10、注射液的裝量灌注射液時(shí)，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過(guò)10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。裝量檢查法：注射液的標(biāo)示裝量為2m1以上至10m1者取供試品3支，10ml上者供試品2支；開(kāi)啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡，在室溫下檢視；測(cè)定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。11、注射用無(wú)菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無(wú)菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定。裝量檢查法：取供試品5瓶(支)，除去標(biāo)簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開(kāi)啟時(shí)注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱(chēng)定，傾出內(nèi)容，求出每1瓶(支)的裝量與平均裝量。每1瓶(支)中的量與平均相比較，應(yīng)符合上表的規(guī)定。如有1瓶(支)不符合，應(yīng)另取10瓶(支)復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定12.注射劑的澄明度按照關(guān)于澄明度檢查的規(guī)定檢查，應(yīng)符合規(guī)定。13.衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)按照《中國(guó)藥典》(附錄)無(wú)菌檢查法項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。(三)一般質(zhì)量要求1、無(wú)菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、無(wú)熱原：鱟試劑法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物。4、安全性：不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。6、pH:4-9。7、穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效。8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全，如復(fù)方氨基酸注射液。在注射液生產(chǎn)過(guò)程中常常遇到的問(wèn)題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無(wú)菌及熱原等問(wèn)題。(四)注射劑的特點(diǎn)1、劑量準(zhǔn)確，作用快。2、適用于病情嚴(yán)重或不能口服用藥的病人。3、適用于不宜口服的藥物。4、發(fā)揮局部定位作用。5、注射給藥不方便，且產(chǎn)生疼痛。6、制劑要求嚴(yán)格，生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，費(fèi)用高，需要有特殊的給藥器械(注射器等)，嚴(yán)格無(wú)菌以及不同的注射技術(shù)。(五)常用的注射方法有如下幾種：1、皮下注射(subcutaneousrout，SC)注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi)，適用于劑量為2ml以?xún)?nèi)，而沒(méi)有刺激性的注射劑，比口服給藥吸收快而完全。注射后5-15分鐘即生效。2、皮內(nèi)注射(intradermalrout，ID)注射于表皮與真皮之間，一次劑量為0.2ml以?xún)?nèi)，常用于過(guò)敏試驗(yàn)或疾病診斷。3、肌肉注射(intramuscularroute，IM)注射于肌肉組織中，藥量在5ml以?xún)?nèi)。由于肌肉血管豐富，藥物的吸收比皮下更迅速完全。4、靜脈注射(intravenousroute，IV)或靜脈滴注對(duì)注射用藥物要求澄明，無(wú)渾濁、沉淀，無(wú)異物和致熱原。油溶液和混懸液或乳濁液會(huì)引起毛血細(xì)管栓塞，一般不宜采用靜脈給藥，但粒徑<1m的乳濁液可靜脈給藥。凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥液，均不宜靜脈給藥。為了使藥液在血液中維持較長(zhǎng)時(shí)間或不斷補(bǔ)充大量液體，可采用靜脈滴注法。5、脊椎腔注射(vertebracavalroute)注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)，藥量在10ml以?xún)?nèi)。由于神經(jīng)組織比較敏感，且脊椎液緩沖容量小、循環(huán)慢，對(duì)注射藥液要求必須等滲，pH5.0-8.0，注射要緩慢。6、動(dòng)脈內(nèi)注射(intra-arterialroute)注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑。7、其他：此外還有心內(nèi)注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射(封閉針)。(六)注射劑的研制過(guò)程二、注射劑的處方組分(一)注射用原料符合藥典或國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(二)注射用溶劑1、注射用水：(1)注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水(配制注射劑)；(2)滅菌注射用水(注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)；純化水為經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水(配制普通藥劑的溶劑或試驗(yàn)用)。2、注射用油(油性注射劑只能供肌內(nèi)注射)(1)植物油：麻油(最適合用的注射用油，含天然的抗氧劑，是最穩(wěn)定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。(2)油酸乙酯(aethylisoleas)：能與脂肪油混溶，貯藏會(huì)變色，加抗氧劑，如含37.5%沒(méi)食子丙酯、37.5%BHT(二叔丁對(duì)甲酚)及25%BHA(二叔丁對(duì)甲氧酚)的混合抗氧劑用量為0.03%(v/v)效果最佳，可于150℃、1h滅菌。(3)苯甲酸芐酯(ascabin)：能與乙醇、脂肪油混溶。3、其他注射用非水溶劑(1)乙醇：能與水、甘油、揮發(fā)油等混溶，作注射溶劑濃度可達(dá)50％，但10％時(shí)可能會(huì)有溶血作用或疼痛感。(2)丙二醇(propyleneglycol,PG)：能與水、乙醇、甘油混溶，常用量10％-60％，皮下或肌注時(shí)有局部刺激性，可供靜注或肌注。(3)聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)：能與水、乙醇混溶，PEG300和PEG400均可做注射溶劑，由于PEG300的降解產(chǎn)物可能會(huì)致腎病變，因而PEG400更常用。(4)甘油(glycerin)：能與水、乙醇混溶，但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性較大，不能單獨(dú)做注射溶劑用，常用濃度1％-50％。(5)二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)：能與水、乙醇混溶，對(duì)藥物的溶解范圍大，為澄明中性溶液。連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。(三)注射劑的主要附加劑1、注射劑附加劑的主要作用(1)增加藥物的理化穩(wěn)定性；(2)增加主藥的溶解度；(3)抑制微生物生長(zhǎng)；(4)減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。2、常用附加劑pH和等滲調(diào)節(jié)劑、增溶劑、局麻劑、抑菌劑、抗氧劑等。(1)緩沖劑醋酸(0.22%),醋酸鈉(0.8%)；枸櫞酸(0.5%),枸櫞酸鈉(4.0%)；酒石酸(0.65%),酒石酸鈉(1.2%)；磷酸氫二鈉(1.7%),磷酸二氫鈉(0.71%)；碳酸氫鈉(0.005%),碳酸鈉(0.06%)；乳酸(0.1%)。(2)抑菌劑苯甲醇(1-2%)、羥丙丁酯和羥丙甲酯(0.01-0.015%)、苯酚(0.5-1.0%)、三氯叔丁醇(0.25-0.5%)、硫柳汞(0.001-0.02%)。(3)局麻劑利多卡因(0.5-1.0%)、鹽酸普魯卡因(1.0%)、苯甲醇(1-2%)、三氯叔丁醇(0.3-0.5%)。(4)等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉(0.5-0.9%)、葡萄糖(4-5%)、甘油(2.25%)。(5)抗氧劑亞硫酸鈉(0.1-0.2%)、亞硫酸氫鈉(0.1-0.2%)、焦亞硫酸鈉(0.1-0.2%)、硫代硫酸鈉(0.1%)。(6)螯合劑EDTA-2Na(0.01-0.05%)。(7)增溶劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)、聚山梨酯20(0.01%)、聚山梨酯40(0.05%)、聚山梨酯80(0.04-4.0%)、聚維酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、PluronicF-68(0.21%)。(8)助懸劑明膠(2.0%)、甲基纖維素(0.03-1.05%)、羧甲基纖維素(0.05-0.75%)、果膠(0.2%)。(9)填充劑乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1-10%)。(10)穩(wěn)定劑肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；煙酰胺(1.25-2.5%)；辛酸鈉(0.4%)。(11)保護(hù)劑乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麥芽糖(2-5%)；人血白蛋白(0.2-2%)。(四)注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)1、定義(1)等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。(2)等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。2、滲透壓的測(cè)定與調(diào)節(jié)溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)相等者為等滲。注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52℃，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52℃，即與血漿等滲。W=(0.52-a)/b式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)的百分含量；a為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。例配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a=012×2=0.24℃；1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調(diào)節(jié)等滲。(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。例配制2%的鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。查表可知，1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量0.28；無(wú)水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量0.18，則：氯化鈉的量=(0.9-0.28×2)×200/100=0.68g葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g即配制2%的的鹽酸麻黃堿溶液200ml，需加入氯化鈉0.68g或無(wú)水葡萄糖3.78g調(diào)節(jié)等滲。3、等張調(diào)節(jié)在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。三、注射劑的制備(一)注射劑的工藝流程注射劑一般生產(chǎn)過(guò)程包括：原輔料和容器的前處理、稱(chēng)量、配制、過(guò)濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。總流程由制水、安瓿前處理、配料及成品四個(gè)部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。(二)注射用水的質(zhì)量要求及制備1、注射用水的質(zhì)量要求注射用水為蒸餾水或去離子水經(jīng)蒸餾所得，又稱(chēng)為重蒸餾水。質(zhì)量要求：氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等項(xiàng)應(yīng)符合藥典規(guī)定，pH應(yīng)為5.0-7.0，氨含量不超過(guò)0.00002%，熱原檢查應(yīng)符合規(guī)定，并規(guī)定應(yīng)于制備后12h內(nèi)使用。2、注射用水的制備原水處理：自來(lái)水→細(xì)過(guò)濾→電滲析或反滲透裝置→陽(yáng)離子樹(shù)脂床→脫氣塔→陰離子樹(shù)脂床→混合樹(shù)脂床蒸餾法制備：多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)→熱貯水器（80℃）→(1)原水處理原水處理處理方法有離子交換法、電滲析法及反滲透法。①離子交換法：利用陽(yáng)、陰離子樹(shù)脂可以除去絕大部分陽(yáng)、陰離子，對(duì)熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用。其主要優(yōu)點(diǎn)是水質(zhì)化學(xué)純度高，所需設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低。離子交換法處理原水的工藝，一般可采用陽(yáng)床、陰床、混合床的組合形式。②電滲析法依據(jù)在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過(guò)而設(shè)計(jì)，即陽(yáng)離子交換膜裝在陰極端，顯示強(qiáng)烈的負(fù)電場(chǎng)，只允許陽(yáng)離子通過(guò)；陰離子交換膜裝在陽(yáng)極端，顯示強(qiáng)烈的正電場(chǎng)，只允許陰離子通過(guò)。當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L時(shí)，不宜采用離子交換法制備純化水，但電滲析法仍適用。它不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟(jì)。③反滲透法(reverseosmosis)一般情況下，一級(jí)反滲透裝置能除去一價(jià)離子90-95%，二價(jià)離子98-99%，同時(shí)能除去微生物和病毒，但除去氯離子的能力達(dá)不到藥典要求；二級(jí)反滲透裝置能徹底除去氯離子。有機(jī)物的排除率與其分子量有關(guān)，分子量大于300的化合物幾乎全部除盡，故可除去熱原。反滲透法除去有機(jī)物微粒、膠體物質(zhì)和微生物的原理，一般認(rèn)為是機(jī)械過(guò)篩作用。反滲透法制備注射用水的膜材：醋酸纖維膜和聚酰胺膜。(2)蒸餾法：主要有塔式和亭式蒸餾水器、多效蒸餾水器和氣壓式蒸餾水器。(三)熱原1、定義注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，稱(chēng)熱原(pyrogen)。致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌，大致可認(rèn)為熱原＝內(nèi)毒素＝脂多糖，分子量一般為1106左右。2、熱原的性質(zhì)(1)水溶性：能溶于水。(2)耐熱性：60℃，1h不受影響，100℃也不分解，但在250℃，30-45min；200℃，60min；或180℃，3-4h可使熱原徹底破壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。(3)過(guò)濾性：熱原體積小，約1-5nm，一般濾器均可通過(guò)，即使微孔濾膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。(4)不揮發(fā)性：本身不揮發(fā)，但可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水。其他：能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑，如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫等破壞，超聲波及某些表面活性劑如去氧膽酸鈉也能使之破壞。3、熱原的主要污染途徑(1)注射用水：是熱原污染的主要來(lái)源；(2)原輔料；(3)容器、用具、管道與設(shè)備等；(4)制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境；輸液器具。4、熱原的去除方法(1)高溫法；250℃，30min以上。(2)酸堿法；重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。(3)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。(4)離子交換；10%的#301弱堿性陰離子交換樹(shù)脂和8%#122弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，除去丙球注射液中熱原。(5)凝膠過(guò)濾法；二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。(6)反滲透法；通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原。(7)超濾法；3.0~15nm超濾膜。其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，以及微波等。(四)注射劑的制備步驟1、原料的準(zhǔn)備計(jì)算原料用量稱(chēng)量(兩人核對(duì))，可酌情增加投料量。原料(附加劑)實(shí)際用量=原料(附加劑)理論用量原料×成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)/原料(附加劑)實(shí)際含量原料(附加劑)用量=實(shí)際配液量×成品含量％實(shí)際配液量=實(shí)際灌注量＋實(shí)際灌注時(shí)損耗量2、注射容器的處理(1)安瓿的種類(lèi)和式樣制造安瓿的玻璃：①硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑)；②含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)；③含鋯玻璃(具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。安瓿式樣采用有頸安瓿和粉末安瓿，規(guī)格分1、2、5、10、20ml。國(guó)標(biāo)GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿。易折安瓿分色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。兩室注射容器：下隔室裝無(wú)菌粉末，上隔室盛溶劑，中間用特制的隔膜分開(kāi)。(2)安瓿的質(zhì)量要求①應(yīng)無(wú)色透明；②應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；③熔點(diǎn)低；④不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；⑤應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度；⑥應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。(3)安瓿的檢查物理檢查：外觀(guān)、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等。化學(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。(4)安瓿的切割和圓口(5)安瓿的洗滌一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%醋酸水溶液。安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組。(6)安瓿的干燥和滅菌一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干熱滅菌。大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線(xiàn)發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。3、注射液的配制與過(guò)濾A.注射液的配制(1)配制用具的選擇與處理常用裝有攪拌器的夾層鍋配液，以便加熱或冷卻。配制用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。配制濃鹽酸不宜用不銹鋼容器；需加熱的藥液不宜選用塑料容器。(2)配制方法：濃配法和稀配法。(3)注意事項(xiàng)：①配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無(wú)菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無(wú)菌；②配制劇毒藥品，嚴(yán)格稱(chēng)量和核對(duì)，并謹(jǐn)防交叉污染；③對(duì)不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序，有時(shí)還要控制溫度的避光操作；④對(duì)不易濾清的藥液可加入0.1-0.3%的活性碳處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。B.注射液的過(guò)濾(1)影響過(guò)濾的因素液體的流動(dòng)遵循Poiseuile公式：V=Pπr4t/8ηLV－過(guò)濾容量；P－操作壓力；r－流過(guò)層中毛細(xì)管半徑；t－過(guò)濾時(shí)間；h－液體粘度；L－毛細(xì)管長(zhǎng)度；V/t－過(guò)濾速度。影響過(guò)濾速度的因素操作壓力越大，濾速越快；流過(guò)層中毛細(xì)管半徑越小，濾速越慢；濾速與表面積成正比液體粘度愈大，濾速越慢；濾速與毛細(xì)管長(zhǎng)度成反比。(2)過(guò)濾介質(zhì)與助濾劑過(guò)濾介質(zhì)亦稱(chēng)濾材，為濾渣的支持物。過(guò)濾介質(zhì)要求：惰性（不反應(yīng)，不吸附），適用廣（耐酸，堿，熱），效率高（阻力小，濾速快，易清洗）經(jīng)濟(jì)（有足夠強(qiáng)度，價(jià)廉，易得）常用過(guò)濾介質(zhì)：①濾紙(普通和分析用)；②脫脂棉(口服液體過(guò)濾)；③織物(精濾前的預(yù)濾，或注射劑脫碳過(guò)濾)；④燒結(jié)金屬(注射劑初濾)；⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射劑過(guò)濾)；⑥垂熔玻璃(廣泛用于注射劑過(guò)濾)；⑦多孔陶瓷(主要用于注射劑精濾)；⑧微孔濾膜(主要用于注射劑精濾和除菌過(guò)濾)。常用的助濾劑：①硅藻土(主要成分二氧化硅)；②活性碳(有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類(lèi)藥物)；③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過(guò)量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹(shù)膠較多的液體)；④紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多)。(3)過(guò)濾裝置普通漏斗(玻璃和布氏)③砂濾棒(硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒)④板框式壓濾機(jī)(多用于注射劑預(yù)濾)⑤微孔濾膜過(guò)濾器理化性質(zhì)：熱穩(wěn)定性；化學(xué)性能穩(wěn)定。纖維酯膜不適于酮類(lèi)、酯類(lèi)、乙醚-乙醇混合溶液以及強(qiáng)酸強(qiáng)堿；尼龍膜或聚四氟乙烯膜化學(xué)穩(wěn)定性好。⑥壓濾器⑦其他，如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過(guò)濾器等。在注射液生產(chǎn)中，一般采用二級(jí)過(guò)濾：預(yù)濾(砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾機(jī)或預(yù)濾膜)→精濾(濾膜)。4、注射液的灌封封口有拉封和頂封，主張拉封(對(duì)藥液影響小)。5、滅菌與檢漏滅菌：除采用無(wú)菌操作生產(chǎn)的注射液外，一般注射液均要盡快滅菌。滅菌與保持藥物穩(wěn)定性是矛盾的兩個(gè)方面。避菌條件較好的情況下可采用流通蒸汽滅菌，1-5ml安瓿,多采用流通蒸汽100℃，

10-20ml安瓿,100℃，要求對(duì)滅菌效果進(jìn)行驗(yàn)證檢漏：滅菌后安瓿應(yīng)進(jìn)行漏氣檢查。滅菌檢漏兩用的滅菌鍋抽氣——漏氣安瓿氣體被抽出——顏色溶液蓋沒(méi)安瓿——開(kāi)放氣閥——色液抽回貯器——剔除帶色漏氣安瓿。四、注射劑處方分析與制備(1)Vc注射液處方：維生素C(主藥)104gEDTA-2Na(絡(luò)合劑)0.05g碳酸氫鈉(pH調(diào)節(jié)劑)49.0g亞硫酸鈉(抗氧劑)2.0g注射用水加至1000ml制備：80％注射用水→通二氧化碳→碳酸氫鈉→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→pH6.0-6.2→注射用水全量→過(guò)濾→通二氧化碳灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。(2)VB2注射液處方：維生素B2(主藥)2.575g煙酰胺(助溶劑)77.25g烏拉坦(局麻劑)38.65g苯甲醇(抑菌劑)7.5ml注射用水加至1000ml制備：煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/LHCl調(diào)pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過(guò)濾→灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。(3)柴胡注射液處方：北柴胡(主藥)1000g氯化鈉(等參調(diào)節(jié)劑)8.5g吐溫80(增溶劑)10ml重蒸餾水加至1000ml制備：柴胡→10倍量的水→加熱回流6h→蒸餾，初蒸餾6000ml→重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過(guò)濾→灌封→100℃,30min滅菌。

第四節(jié)輸液一、概述輸液(infusionsolution)是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。不含防腐劑或抑菌劑。二、輸液的分類(lèi)與質(zhì)量要求(1)分類(lèi)：電解質(zhì)輸液(如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液)、營(yíng)養(yǎng)輸液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液)、膠體輸液(如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等)、含藥輸液(如替硝唑、苦參素等)。(2)質(zhì)量要求：與注射劑基本一致。三、輸液制備

(一)輸液的制備工藝流程(二)輸液容器的準(zhǔn)備1、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理(玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋)2、附件的處理橡膠塞的質(zhì)量要求：①富有彈性及柔軟性；②能耐多次穿刺而無(wú)碎屑脫落；③具有耐溶性；④耐高溫滅菌；⑤化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；⑥對(duì)藥物或附加劑作用應(yīng)達(dá)最低限度；⑦無(wú)毒性，無(wú)溶血作用。四、輸液的質(zhì)量檢查1、澄明度與微粒檢查；2、熱原與無(wú)菌檢查；3、含量測(cè)定；4、pH檢查；5、滲透壓檢查。五、存在的問(wèn)題1、澄明度問(wèn)題(來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置)；2、染菌；3、熱原反應(yīng)六、包裝、運(yùn)輸與貯存標(biāo)簽上應(yīng)有品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、使用事項(xiàng)、制造單位等項(xiàng)目。六、處方分析與制備脂肪乳注射液處方：精制大豆油(油相)150g精制大豆磷脂(乳化劑)15g注射用甘油(等滲調(diào)節(jié)劑)25g注射用水加至1000ml制備：大豆磷脂→搗碎→甘油、注射用水400ml→N2，攪拌至半透明狀→大豆油、注射用水→N2下勻化多次→過(guò)濾，分裝→滌綸膜、膠塞→加軋鋁蓋→預(yù)熱90℃，121℃，滅菌15min→浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4-10℃貯存。

第五節(jié)注射用無(wú)菌粉末一、概述注射用無(wú)菌粉末又稱(chēng)粉針，適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是濕熱敏感的抗生素及生物技術(shù)藥物。1、分類(lèi)：冷凍干燥制品和無(wú)菌分裝產(chǎn)品。2、質(zhì)量要求：粉末無(wú)異物，配制后澄明度合格；粉末細(xì)度和結(jié)晶適宜，便于分裝；無(wú)菌、無(wú)熱原。二、無(wú)菌分裝產(chǎn)品測(cè)定物料的理化性質(zhì)的主要內(nèi)容：熱穩(wěn)定性；臨界相對(duì)濕度；粉末的晶型與松密度等。(一)無(wú)菌粉末的分裝及主要設(shè)備1、原材料的準(zhǔn)備無(wú)菌原料可用滅菌結(jié)晶法或噴霧干燥法制備。2、分裝在高度潔凈的無(wú)菌室中按無(wú)菌操作法進(jìn)行；青霉素分裝車(chē)間不得與其他抗生素車(chē)間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。3、滅菌和異物檢查4、設(shè)備插管分裝機(jī)、螺旋自動(dòng)分裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)等。(二)存在的問(wèn)題及解決措施1、裝量差異：改善流動(dòng)性。2、澄明度問(wèn)題：防止污染。3、無(wú)菌度問(wèn)題：采用層流凈化裝置。4、吸潮變質(zhì)：防止水氣透入。三、凍干制品(一)凍干無(wú)菌粉末的制備工藝1、流程圖藥液→預(yù)凍→升華干燥→再干燥2、制備工藝預(yù)凍：恒壓降溫過(guò)程，在共熔點(diǎn)以下10-20℃。(2)升華干燥恒溫減壓過(guò)程→恒壓升溫過(guò)程升華干燥：①一次升華法適用于共熔點(diǎn)為10-20℃，且溶液粘度不大的制品。②反復(fù)冷凍升華法只是在預(yù)凍過(guò)程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20℃之間反復(fù)升降預(yù)凍。適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大和溶點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。(二)存在的問(wèn)題和處理方法1、含水量偏高采用旋轉(zhuǎn)式冷凍機(jī)及其相應(yīng)的方法。2、噴瓶必須控制在預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10-20℃，同時(shí)加熱升華，溫度不宜超過(guò)共熔點(diǎn)。3、產(chǎn)品外形不飽滿(mǎn)或萎縮加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉等冷凍保護(hù)劑，并采取反復(fù)預(yù)凍法，以改善制品的通氣性。四、凍干無(wú)菌粉末處方分析及制備注射用輔(coenzymeA)處方：輔酶A(主藥)56.1單位水解明膠(填充劑)5mg甘露醇(填充劑)10mg葡萄糖酸鈣(填充劑)1mg半胱氨酸(穩(wěn)定劑)0.5mg制備：原、輔料溶于注射用水→無(wú)菌過(guò)濾→分裝→凍干、封品→漏氣檢查。

第六節(jié)眼用液體制劑一、概述凡是供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑，稱(chēng)眼用液體制劑。二、眼用藥物吸收途徑及影響吸收的因素1、吸收途徑經(jīng)角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收。2、影響吸收的因素(1)藥物從眼瞼縫隙的損失(50-70μl，70％，眨眼90％)；(2)藥物從外周血管消除；(3)pH值和pKa值；(4)刺激性；(5)表面張力(愈小愈有利于淚液與滴眼劑的充分混合；(6)適量的表面活性劑有促進(jìn)吸收作用)；（7）粘度(增加粘度有利于藥物吸收)。三、滴眼劑與洗眼劑1、滴眼劑的定義及質(zhì)量要求滴眼劑(eyedrops)系指供滴眼用的澄明溶液或混懸劑。質(zhì)量要求：(1)pH(耐受pH5.0-9.0)；(2)滲透壓(適應(yīng)相當(dāng)于0.6-1.5%氯化鈉的滲透壓)；(3)無(wú)菌；(4)澄明度(混懸劑顆粒細(xì)度檢查，15μm以下不得少于90%，50μm的不得超過(guò)10％)；(5)粘度(合適4.0