24.血液系統(tǒng)藥(2學時)

第二十四章作用于凝血系統(tǒng)的藥物

學習目標與臨床任務

1.掌握鐵劑、葉酸和維生素B12在治療各類貧血時的用藥特點；

2.熟悉維生素K的作用及應用；

3.掌握肝素和華法林的抗凝血作用機制，掌握其臨床適應證及中毒解救的方法；

4.了解鏈激酶及尿激酶的臨床用藥特點。第一節(jié)抗貧血藥AntianemiaDrugs

1.貧血的定義：

貧血是指循環(huán)血液中RBC和Hb量低于正常值的一種病理現(xiàn)象。

RBC（萬/mm3）Hb（g%）男450～55012～

16女380～

46011～

15

貧血的分類及相應的抗貧血藥

1.缺鐵性貧血：補Fe2+2.巨幼紅細胞性貧血：VitB12、葉酸

3.惡性貧血：VitB124.再生障礙性貧血：綜合治療分類及治療2.巨幼紅細胞性貧血1.缺鐵性貧血3.再生障礙性貧血鐵劑維生素B12、葉酸環(huán)孢菌素A、骨髓移植

硫酸亞鐵為Fe2+，吸收良好

枸櫞酸鐵銨為Fe3+，吸收差

富馬酸亞鐵為Fe2+，含鐵高

益補力-500

為特殊復合制劑，可控制硫酸亞鐵的釋放山梨醇鐵、右旋糖鈣鐵注射用鐵劑

鐵制劑特點鐵制劑IronPreparation【體內(nèi)過程】

吸收:Fe3+需還原成Fe2+方可被腸道吸收轉(zhuǎn)運、分布、貯存：鐵進入體內(nèi)后與各種轉(zhuǎn)運鐵的蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運貯存

促進吸收因素：胃酸、維生素C、食物中氨基酸、果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原抑制吸收因素：胃酸缺乏、食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀藥物（抗酸藥、四環(huán)素）影響鐵吸收的因素鐵的作用鐵的作用運氧儲氧用氧血紅蛋白肌紅蛋白細胞色素、氧化酶缺鐵因素食物缺鐵吸收不良丟失過多需要增加胃酸缺乏、胃、空腸吻合消化、呼吸、泌尿生殖道妊娠、兒童發(fā)育期

鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、氧化酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴重時也會影響兒童行為和學習能力。

【藥理作用】

治療缺鐵性貧血，療效甚佳。

1.營養(yǎng)不良（兒童生長發(fā)育、妊娠）需要量＞攝入量（生理需要量：1～1.5mg/d）

2.鐵吸收障礙如胃腸疾病、胃癌，胃酸缺乏，慢性腹瀉等；

3.長期病理性失血如寄生蟲、痔瘡、子宮肌瘤、月經(jīng)過多等。

【臨床應用】【服藥注意事項】

P.O鐵劑1周，血液中的紅細胞即可上升，10～14天達高峰，2～3W后Hb明顯上升。但達正常值需1～3個月。為使體內(nèi)鐵貯恢復正常，待Hb正常后尚需減半量繼續(xù)服用2～3月。胃腸道有刺激性：惡心、腹痛、腹瀉。飯后服2.便秘：鐵與腸腔H2S結(jié)合，減少對腸壁的刺激3.急性中毒:小兒誤服1g以上可引起。

【不良反應】

表現(xiàn)：壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。

急救措施：以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺。

葉酸(folicacid)

維生素B12（vitaminB12）

由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動、植物性食品中。

葉酸(folicacid)葉酸、維生素B12的作用機制四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲基維生素B12維生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸食物中葉酸葉酸還原酶二氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)移“1C”單位DNA合成與內(nèi)因子結(jié)合吸收維持神經(jīng)組織髓鞘的完整性惡性貧血紅細胞有絲分裂葉酸類【體內(nèi)過程】

給藥途徑口服吸收在空腸主動轉(zhuǎn)運吸收排泄腎（大部分），膽汁（少部分）

用于各種原因所致巨幼紅細胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。2.對葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calciumleucovorin)治療。3.對維生素B12缺乏所致“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。

【臨床應用】維生素B12（vitaminB12）

【存在形式】

氰鈷胺素，動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃。

【藥理作用】

細胞分裂和神經(jīng)組織髓鞘完整必需物質(zhì)。維生素B12的作用機制A、甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶CO2HCH3CHCO-CoA甲基丙二酰CoAHO2CCH2CH2CO-CoA琥珀酰CoA脫氧腺苷B12四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲基維生素B12維生素B12B、轉(zhuǎn)甲基甲硫氨酸同型半胱氨酸【臨床應用】

1.惡性貧血

注射用藥

2.巨幼紅細胞性貧血;（和葉酸合用）

3.神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病等輔助治療

【不良反應】偶見過敏反應第二節(jié)促凝血藥Coagulant

一、促進凝血因子活性的凝血藥維生素K二、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸三、收縮血管藥

垂體后葉素四、促進血小板生成藥

酚磺乙胺Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

組織凝血激素

ⅣCa2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前轉(zhuǎn)變素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血漿凝血激酶

ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)

Ⅻ

接觸因子ⅩⅢ

纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（bloodclottingfactors）

前激肽釋放酶(Pre-K)激肽釋放酶(Ka)高分子量激肽（HMWK）血小板磷脂(PL)蛋白質(zhì)有限水解“瀑布”樣的反應鏈

凝血過程抗凝系統(tǒng)：抗凝血酶ⅢΧΧa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白凝血過程：三階段一、促進凝血因子活性的凝血藥維生素K（vitaminK）【藥理作用】

活化凝血因子II,VII,IX,X前體的羧化酶的輔酶

氫醌型維生素K環(huán)氧型維生素Kg-羧化酶維生素K環(huán)氧化還原酶凝血因子II,VII,IX,X凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa【來源及性質(zhì)】

天然K1：植物、谷類脂溶性

K2：腸道細菌合成(吸收需膽汁)

人工合成K3水溶性

K4(吸收不需膽汁)【臨床應用及評價】1.維生素K缺乏所引起的出血梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉早產(chǎn)兒、新生兒出血長期應用廣譜抗生素香豆素類、水楊酸類過量所致出血維生素K

2.緩解平滑肌痙攣性疼痛，如膽石癥、膽絞痛、膽道蛔蟲性絞痛維生素K【臨床應用】

用于維生素K缺乏引起的出血

1.低凝血酶原血癥（吸收和利用障礙）。如阻塞性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、胃腸廣泛手術(shù)后患者

2.長期口服廣譜抗生素、新生兒出血

3.口服過量香豆素類和水楊酸類等所致出血【不良反應】

1.局部潮紅，出汗，胸悶，支氣管痙攣，血壓劇降等（K1靜注過快）,宜肌內(nèi)注射。

2.溶血和高鐵血紅蛋白癥(K3、K4)二、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸

tranexamicacid【藥理作用】凝血競爭性阻斷纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合（結(jié)構(gòu)類似賴氨酸）【體內(nèi)過程】

給藥途徑口服但吸收緩慢而不完全生物利用度

30-50％達峰時間

2-5h

代謝肝臟

t1/2

1-3h

排泄腎二、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸

tranexamicacid【藥理作用】

競爭性抑制纖溶酶激活因子氨甲環(huán)酸【臨床應用】

1.纖溶系統(tǒng)亢進引起的出血

如前列腺、尿道、肺、肝、胰、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺等富含纖溶酶原激活物臟器外傷或手術(shù)后出血

2.對非纖維蛋白溶解亢進所引起的出血無效

如外傷出血。

3.用于鏈激酶、尿激酶所致出血

【不良反應】1.胃腸道反；2.血栓或心肌梗死，偶見顱內(nèi)血栓

3.視力模糊、頭暈、頭痛及嗜睡；低血壓氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid

抗纖溶，但抗纖溶活性低于氨甲環(huán)酸臨床應用同氨甲環(huán)酸不良反應較輕三、收縮血管藥

垂體后葉素含縮宮素和血管加壓素，只能注射給藥?！咀饔煤陀猛尽?/p>

直接收縮血管平滑肌，尤其肺血管和腸系膜血管。

垂體后葉素（pituitrin）垂體后葉素肺小A腸系膜小A肺咯血門脈高壓引起的胃、食管下端v曲張出血高血壓、冠心病、心功能不全、肺源性心臟病患者禁用（ADH）四、促進血小板生成藥酚磺乙胺（止血敏）【機制】1.促進血小板增生，增強血小板黏附和聚集

2.促進血小板釋放凝血活性物質(zhì)

3.降低毛細血管通透性【臨床應用】

預防手術(shù)前后出血、血小板減少性紫癜、過敏性紫癜第三節(jié)抗凝血藥

Anticoagulation一、體內(nèi)、體外抗凝血藥肝素

heparin肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量為12kD

藥用來源：豬腸粘膜或牛肺臟肝素【藥理作用】1.增強抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用肝素+ATⅢ肝素－ATⅢ復合物+IIa等肝素－ATIII-IIa復合物ATⅢ：主要滅活I(lǐng)Ia和Xa，也滅活I(lǐng)Xa,XIa,XIIa,激肽釋放酶和纖溶酶等肝素【體內(nèi)過程】

給藥途徑

靜脈給藥，不能口服血漿蛋白結(jié)合率

80％分布容積

0.05–0.07L/kg

代謝肝臟，經(jīng)肝素酶分解

t1/2

個體差異大，因劑量而異排泄腎肝素【臨床應用】血栓栓塞性疾病彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期心血管手術(shù)、心導管檢查、血液透析及體外循環(huán)等抗凝作用迅速、強大、體內(nèi)體外均有效DIC的分期及各期特點

基本特點表現(xiàn)高凝期凝血系統(tǒng)被激活，血中凝血酶量增多，導致微血栓形成血液處于高凝狀態(tài)消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而減少，繼發(fā)纖維蛋白原減少，纖溶過程逐漸加強出血繼發(fā)性纖溶亢進期纖溶系統(tǒng)異?；钴S，纖維蛋白降解產(chǎn)物形成且具有很強的抗凝作用出血十分明顯【不良反應】1.出血輕度：停藥即可重度：靜脈緩慢注射硫酸魚精蛋白2.

血小板減少癥（5%～6%）與免疫反應有關(guān)3.

其他如骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折（孕婦）；過敏：皮疹和發(fā)熱等低分子量肝素Lowmolacularweightheparin,LMWH分子量：

<7kD【來源】普通肝素分離或降解后分離得到【特點】（與普通肝素相比）：

1.出血危險減少對抗Xa/IIa活性比值增強

2.

不易引起血小板減少對PF4的抑制作用減少低分子量肝素伊諾肝素

enoxaparin【藥理作用】強大而持久的抗血栓作用

【體內(nèi)過程】

給藥途徑皮下注射

達峰時間

3h【臨床應用】1.深部靜脈血栓

2.血液透析時抗凝【不良反應】

出血；偶見血小板減少g-羧化酶維生素K環(huán)氧化還原酶華法林（－）

凝血酶前體

凝血酶環(huán)氧型維生素K氫醌型維生素K二、體內(nèi)抗凝血藥-----香豆素（維生素K拮抗藥）華法林warfarin

【特點】

體內(nèi)抗凝作用，

無體外抗凝作用。

【機制】競爭性抑制維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K與香豆素類的作用機制

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氫醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素類

(-)羧化酶過氧化物還原酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK

還原型谷胱甘肽

γ-羧基谷氨酸環(huán)氧化物(2GSH)（具活性）

1.對已形成的凝血因子無抑制作用

2.抗凝作用出現(xiàn)時間較慢，需8～12小時后發(fā)揮作用，1～3天達到高峰

3.停藥后抗凝作用尚可維持數(shù)天

【特點】溫和、緩慢、持久華法林【體內(nèi)過程】

給藥途徑口服且吸收完全

血漿蛋白結(jié)合率

90％-99%

達峰時間

0.5-4h

代謝

肝臟

t1/2

42-54h

排泄

腎

華法林

【臨床應用】

1.心房顫動和心臟瓣膜病所致血栓；

2.防止心臟瓣膜修復術(shù)、髖關(guān)節(jié)手術(shù)靜脈血栓

3.預防復發(fā)性血栓栓塞華法林【不良反應】

出血，嚴重時應停藥，并給予維生素K?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

1.體內(nèi)維生素K含量降低，本藥作用增強

2.血小板抑制藥可與本類藥發(fā)生協(xié)同作用

3.水合氯醛，羥基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本類藥作用增強（提高血漿濃度）

4.水楊酸鹽，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本類藥作用增強（抑制肝藥酶）

5.苯妥英鈉使本類藥作用減弱（誘導肝藥酶）

枸櫞酸鈉【藥理作用】

枸櫞酸根離子與血漿中的Ca2+結(jié)合，降低血中Ca2+濃度，發(fā)揮抗凝作用?！咎攸c】

只能用于體外抗凝，用于體外血液保存。【不良反應】

大量輸血時，血鈣下降，導致心功能不全，血壓驟降。立即靜注鈣鹽解救。藥物作用機制作用特點臨床用途不良反應及解救肝素促進ATIII活性，滅活I(lǐng)Ia、Xa等凝血因子體內(nèi)、體外均抗凝作用；強大迅速，注射給藥血栓栓塞性疾??；DIC早期；體外抗凝等自發(fā)性出血；骨質(zhì)疏松；過敏；孕婦禁用用魚精蛋白解救華法林競爭性抑制維生素K依賴的凝血因子II,VII,IX,X體內(nèi)抗凝；作用緩慢、持久，口服給藥血栓栓塞性疾病自發(fā)性出血；用維生素K解救枸櫞酸鈉和血漿中的Ca2+結(jié)合,降低血中Ca2+濃度體外抗凝體外血液保存心功能不全，血壓驟降用鈣劑解救

常用抗凝藥作用比較第四節(jié)促進纖維蛋白溶解藥纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白溶解產(chǎn)物纖維蛋白溶解藥（＋）纖溶系統(tǒng)的激活與抑制示意圖鏈激酶

(streptokinase,SK)藥理作用：溶栓（間接激活纖溶酶）鏈激酶－纖溶酶原復合物纖維蛋白表面的纖溶酶（＋）纖維蛋白溶解產(chǎn)物（＋）對新血栓效果好，對機化的血栓效果差鏈激酶

【臨床應用及評價】血栓栓塞性疾?。杭毙孕募」Ｋ?、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等（＜6h效果佳）

【不良反應及防治】

1.自發(fā)性出血：氨甲苯酸解救

2.過敏反應：多見。抗組胺藥或激素可減少發(fā)生率

3.心律失常：冠脈再通的標志。擴容