5-醫(yī)藥阿司匹林的制備

項(xiàng)目五

醫(yī)藥阿司匹林的制備5.1.1認(rèn)識(shí)阿司匹林

商品名稱：阿司匹林英文名稱：aspirin分子式：C9H8O4學(xué)名：鄰-乙酰氧基苯甲酸，乙酰水楊酸2024/9/22早在18世紀(jì)，人們已從柳樹(shù)皮中提取了水楊酸，并注意到它可以作為止痛，退熱和抗炎藥，不過(guò)對(duì)腸胃刺激較大。19世紀(jì)末，人們終于成功地合成了可以替代水楊酸的有效藥物—乙酰水楊酸，直到目前，阿司匹林仍然是一個(gè)廣泛使用的具有解熱止痛作用治療感冒的藥物外觀為白色顆?；蜥槧罹w，亦有片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，微帶醋酸味、味微酸。

2024/9/22熔點(diǎn)

：136~140

℃沸點(diǎn)

：321.4

℃760

mmHg蒸氣壓：0.000124mmHg(25℃)閃點(diǎn)

：131.1℃ 溶解度

：1g阿司匹林可溶于5mL乙醇，17mL氯仿和15mL乙醚中，1g溶于300mL水（25℃）中。產(chǎn)品外觀：片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，微帶醋酸味、味微酸。5.1.1產(chǎn)品性能

2024/9/22毒性：動(dòng)物試驗(yàn)在前3個(gè)月應(yīng)用該品可致畸胎，如脊椎裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼的發(fā)育不全。在人類也有報(bào)道應(yīng)用該品后發(fā)生胎兒缺陷者。急性毒性試驗(yàn)結(jié)果：大鼠經(jīng)口LD50為1500mg/kg；小鼠經(jīng)口LD50為1100mg/kg。

2024/9/22典型應(yīng)用：阿司匹林是一種解熱止痛藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用。主要用于治療感冒、發(fā)熱、頭痛、肌病、神經(jīng)痛、牙痛、痛經(jīng)以及風(fēng)濕熱、急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。近年來(lái)也用其預(yù)防手術(shù)后的血栓形成和預(yù)防心肌梗塞。

5.1.2主要用途2024/9/22阿司匹林——國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀①Handal-Vega、ErHnda等人2001年8月公開(kāi)的標(biāo)題為“阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法”的美國(guó)發(fā)明專利，該專利提出了一個(gè)水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅，得到一個(gè)乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大游離水楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速，為一放熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無(wú)污染物，不需要排放殘?jiān)?，也不需要任何有機(jī)溶劑。產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體，合成完成后可以馬上和普通藥物制劑輔料混合壓片，成阿司匹林片。2024/9/22②肖新榮等人在《精細(xì)化工中間體》雜志2002年6期上發(fā)表了“硫酸氫鈉催化合成阿司匹林的研究”的文章。文章認(rèn)為：用一水硫酸氫鈉為催化劑，由水楊酸與乙酸酐反應(yīng)合成阿司匹林，反應(yīng)時(shí)間約為40分鐘，反應(yīng)溫度在80～90℃之間，水楊酸與乙酐比例為1:2（mo1），反應(yīng)收率約為86.7%。表明硫酸氫鈉為一種價(jià)廉易得，使用安全的無(wú)機(jī)化合物晶體，其催化合成阿司匹林效果較好，產(chǎn)品成色好，且硫酸氫鈉難溶于有機(jī)溶劑，易于分離回收重新使用，符合綠色化學(xué)發(fā)展方向。

2024/9/22③丁健樺等人在《東華理工學(xué)院學(xué)報(bào)》2005年1期上發(fā)表了“阿司匹林的合成條件研究”的文章，文章認(rèn)為：在以水楊酸和醋酐為原料經(jīng)?；磻?yīng)合成阿司匹林中。比較了三氯化鋁、三氯化鉍和無(wú)水碳酸鈉三種不同的催化劑以及反應(yīng)條件對(duì)合成的影響。找出了最佳催化劑和最佳反應(yīng)條件，即以三氯化鋁為催化劑，其用量為水楊酸的2%，水楊酸與醋酐的摩爾比為1:2，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，回流溫度為85℃左右，阿司匹林產(chǎn)率可達(dá)72.6%。實(shí)驗(yàn)表明該催化劑催化效果好，不污染環(huán)境，同時(shí)，該方法簡(jiǎn)單、快速、產(chǎn)品質(zhì)量好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。2024/9/22④隆金橋等人在《廣西右江民族師專學(xué)報(bào)》2005年3期上發(fā)表了“磷酸二氫鈉催化合成阿司匹林”的文章，文章認(rèn)為：采用磷酸二氫鈉為催化劑合成阿司匹林，探討催化荊用量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響。結(jié)果表明，當(dāng)水楊酸用量為1.0克，醋酸酐用量為6mL，磷酸二氧鈉用量為反應(yīng)物總量的10.5%，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，反應(yīng)溫度為75℃。純化后阿司匹林收率達(dá)76%，產(chǎn)品純度好反應(yīng)中催化劑用量少且在反應(yīng)過(guò)程中保持固狀，易與產(chǎn)物分離、易回收。2024/9/22⑤王貴全，陳志勇在《化學(xué)工程師》2004年10期上發(fā)表了“以酸活化膨潤(rùn)土催化合成阿司匹林”的文章，文章認(rèn)為：以水楊酸和乙酸酐為原料，用自制的酸化膨潤(rùn)土為催化劑（以河南信陽(yáng)上天梯礦鈣基膨潤(rùn)土為基質(zhì)，通過(guò)鹽酸酸化制得酸化膨潤(rùn)土），合成阿司匹林。探討了催化劑的結(jié)構(gòu)特征及最佳催化條件，最佳反應(yīng)為：溫度85～90℃，時(shí)間0.5～1.0小時(shí)，水楊酸與乙酸酐投料比為1:3.6，酸化膨潤(rùn)土用量為5%水楊酸投料量，產(chǎn)物收率90.44%。該方法具有反應(yīng)體系溫和，不腐蝕設(shè)備，不污染環(huán)境，后處理方便等優(yōu)點(diǎn)。

2024/9/22⑥陳洪等人在《化學(xué)世界》雜志2004年l2期上發(fā)表了“維生素c維化合成阿司匹林的研究”一文。文章認(rèn)為：以維生索C作為催化劑應(yīng)用于阿司匹林合成中，考察了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)溫度等，選擇了最佳條件。研究結(jié)果表明：維生素C是催化水楊酸乙?；铣砂⑺酒チ值挠行Т呋瘎┲唬哂蟹磻?yīng)速度快，操作簡(jiǎn)單，催化劑無(wú)須回收，反應(yīng)條件溫和，不腐蝕儀器設(shè)備，環(huán)境無(wú)污染等特點(diǎn)。且維生素C價(jià)廉易得，具有一定工業(yè)應(yīng)用前景。⑦李秋榮等人在《化工中間體》雜志2004年5期上發(fā)表了“微波合成阿司匹林的工藝研究”一文，文章認(rèn)為：采用微波方法合成阿司匹林，用無(wú)水碳酸鈉作催化劑，研究了微波在有機(jī)合成中的應(yīng)用及其加熱原理。在反應(yīng)物配比，微波功率，輻射時(shí)間和催化劑用量這四個(gè)因素中找出最佳合成條件，即：水楊酸5克，乙酸酐6.8mL，微波功率540W，輻射時(shí)間45秒，無(wú)水碳酸鈉0.1克。反應(yīng)能節(jié)約生產(chǎn)時(shí)間，提高效率。2024/9/22合成原理及現(xiàn)有工藝水楊酸可以由水楊酸甲脂，即冬青油（冬青樹(shù)脂）提取制而得。一般采用鄰羥基苯甲酸（水楊酸）與乙酸酐反應(yīng)制備乙酰水楊酸。

阿司匹林合成原理主反應(yīng)2024/9/22副反應(yīng)水楊酸在酸性條件下受熱，還可發(fā)生縮合反應(yīng)，生成少量聚合物

2024/9/22（1）工業(yè)制法以苯酚為原料，經(jīng)與二氧化碳在氫氧化鈉存在下在高溫高壓的條件下反應(yīng)，得到水楊酸二鈉鹽（Kolbe-Schmidt反應(yīng)），反應(yīng)后加入稀硫酸中和得到水楊酸，經(jīng)升華后得到升華水楊酸，再采用乙酸酐?；噭；玫揭阴Ｋ畻钏帷＃?）實(shí)驗(yàn)室制法①傳統(tǒng)制法以中間體水楊酸為原料，采用醋酐為酰化試劑，摩爾比1:2~3，在濃硫酸催化劑作用下，控制反應(yīng)溫度75℃左右。該工藝反應(yīng)簡(jiǎn)單，易于控制，原料便宜。5.1.3.2阿司匹林合成工藝2024/9/22②微波輻射合成法以中間體水楊酸為原料，采用醋酐為酰化試劑，摩爾比1:2，放入微波爐（或?qū)Ｓ眠B續(xù)式微波反應(yīng)器）中，在輻射輸出功率495W（中檔）下，微波輻射20~40s。得白色晶狀乙酰水楊酸收率92%。微波輻射堿催化具有明顯的優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)時(shí)間縮短，酸酐用量減少，合成收率提高。2024/9/225.1.4產(chǎn)品指標(biāo)及分析檢測(cè)方法（1）外觀指標(biāo)純乙酰水楊酸為白色針狀或片狀晶體（2）技術(shù)指標(biāo)5.1.4.1產(chǎn)品指標(biāo)指標(biāo)項(xiàng)目指標(biāo)指標(biāo)項(xiàng)目指標(biāo)含量/%≥99.5％易碳化物—澄清度試驗(yàn)合格灼燒殘?jiān)?.1水楊酸含量≤0.1重金屬含量≤0.0012024/9/225.1.4.2產(chǎn)品分析檢測(cè)（1）熔點(diǎn)測(cè)定采用毛細(xì)管該法測(cè)定熔點(diǎn)，純阿司匹林的熔點(diǎn)為135~136℃，但由于它受熱易分解，因此熔點(diǎn)難以測(cè)定準(zhǔn)確。（2）乙酰水楊酸的定性鑒別①取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.1g），加水10mL，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。②取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.5g），加碳酸鈉試液10mL，振搖后，放置5分鐘，濾過(guò)，濾液煮沸2分鐘，放冷，加過(guò)量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。2024/9/225.1.4.2產(chǎn)品分析檢測(cè)

③紅外光譜分析a．純KBr薄片掃描本底取少量KBr固體，在瑪瑙研缽中充分磨細(xì)，并將其在紅外燈下烘烤10min左右。取出約100mg裝于干凈的壓膜內(nèi)（均勻鋪撒并使中心凸起），在壓片機(jī)上于29.4MPa壓力下壓1min，制成透明薄片。將此片裝于樣品架上，插入紅外光譜儀的試樣安放處，從4000~600cm-1進(jìn)行波數(shù)掃描。b．掃描固體樣品取1~2mg乙酰水楊酸產(chǎn)品（已經(jīng)經(jīng)過(guò)干燥處理），在瑪瑙研缽中充分研磨后，再加入400mg干燥的KBr粉末，繼續(xù)研磨到完全混合均勻，并將其在紅外燈下烘烤10min左右。取出100mg按照步驟1同樣方法操作，得到吸收光譜。并和標(biāo)準(zhǔn)光譜圖比較。最后，取下樣品架，取出薄片，將模具、樣品架擦凈收好。2024/9/22乙酰水楊酸的紅外光譜圖

2024/9/22核磁共振譜分析2024/9/22質(zhì)譜分析2024/9/22（3）乙酰水楊酸的含量測(cè)定

取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20mL溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于18.02mg阿司匹林。2024/9/225.2任務(wù)驅(qū)動(dòng)下理論知識(shí)

在醇或酚羥基的氧原子上引入?；姆磻?yīng)稱為O-?；磻?yīng)。即醇或酚和含氧的酸類（包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸）作用生成酯和水反應(yīng)，也成為酯化反應(yīng)。羧酸酯在精細(xì)化工產(chǎn)品中有廣泛應(yīng)用，其中最重要的是溶劑及增塑劑，其它的用途還包括樹(shù)脂、涂料、合成潤(rùn)滑油、香料、化妝品、表面活性劑和醫(yī)藥等。O-?；椒ㄒ蝓；噭┎煌煞譃轸人岱ā⑺狒āⅤＢ确ê王ソ粨Q法。反應(yīng)通式如下：2024/9/22

用羧酸和醇合成酯類是典型的酯化反應(yīng)，又叫直接酯化法，反映結(jié)果得到羧酸酯和水，這是可逆反應(yīng)。

由于所用的醇和羧酸均容易獲得，所以是合成酯類的最重要方法。醇類中的伯醇酯化產(chǎn)率較高，仲醇較低，而叔醇和酚類直接酯化的產(chǎn)率甚低。這種直接酯化方法一般要有少量酸性催化劑存在。5.2.1羧酸法

2024/9/225.2.1.1反應(yīng)歷程

用羧酸的酯化一般是在質(zhì)子酸的催化作用下，按雙分子反應(yīng)歷程，首先質(zhì)子酸加成到羧酸中羥基的O上，然后醇分子對(duì)羰基C發(fā)生親核進(jìn)攻。這一步是整個(gè)反應(yīng)中最慢的階段。2024/9/22（1）醇和羧酸的結(jié)構(gòu)①醇

反應(yīng)速率：伯醇＞仲醇＞叔醇叔醇在反應(yīng)中極易與質(zhì)子作用發(fā)生消除脫水→烯烴，因而得不到酯，所以叔醇的酯化通常要選用酸酐或酰氯。伯醇中又以甲醇最快。丙烯醇雖也是伯醇，但因原子上未共享電子與分子中的不飽和雙鍵存在共軛效應(yīng)，因而氧原子的親核性有所減弱，所以其酯化速度就較C原子數(shù)相同的飽和丙醇為慢。本甲醇由于存在苯基，酯化速度受到影響。5.2.1.2影響因素2024/9/22②羧酸脂肪族羧酸中烴基對(duì)酯化反應(yīng)的影響，除了電子效應(yīng)會(huì)影響羧基C的親電子能力外，主要是空間障礙對(duì)反應(yīng)速度具有更顯著的影響。③芳香族羧酸一般比脂肪族羧酸困難的多，但空間障礙的影響同樣要比電子效應(yīng)大的多，而且更為明顯。例：2024/9/22（2）平衡轉(zhuǎn)化率由于酯化與水解是可逆的化學(xué)平衡，所以為了制取更多的酯，可采用兩種方法：①對(duì)于便宜原料可以采用過(guò)量，以提高轉(zhuǎn)化率。②通過(guò)不斷蒸發(fā)反應(yīng)生成的酯和水，破壞反應(yīng)平衡，使酯化進(jìn)行完全，此法比a法更有效。從工業(yè)生產(chǎn)采取的措施是蒸出水和酯，就可使轉(zhuǎn)化率100%。（3）催化劑工業(yè)生產(chǎn)中采用的催化劑有三種類型：①無(wú)機(jī)酸，有機(jī)酸或酸式鹽。如：HCL、H2SO4、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸。②強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂。如：酚磺酸樹(shù)脂、磺化聚苯乙烯樹(shù)脂。③非酸性催化劑。如：鋁鈦和錫的化合物。2024/9/22（1）從酯化混合物中蒸出酯，（對(duì)產(chǎn)品酯的揮發(fā)度很高，適用）如：甲酸甲酯、乙酸乙酯因?yàn)樗鼈兊姆悬c(diǎn)比反應(yīng)所用的醇的沸點(diǎn)更低，因此，可以全部從反應(yīng)混合物中蒸出，而剩余的是醇和水。（2）從酯化混合物中蒸出生成的水（對(duì)于產(chǎn)品酯具有中度揮發(fā)度適用）如：甲酸丙酯、丁酯、戊酯、乙酸乙酯、內(nèi)酯、丁酯、戊酯等，有時(shí)也會(huì)形成醇、酯及生成水的三元共沸混合物。（3）當(dāng)產(chǎn)品酯的揮發(fā)度很低時(shí)，如產(chǎn)品為丁醇或戊醇生成的酯可用醇-水二元共沸蒸餾。（4）對(duì)低沸點(diǎn)醇的酯，如甲醇、乙醇、丙醇等，可加入苯或甲苯，這樣可使生成水蒸出量增加。5.2.1.3酯化過(guò)程的類型2024/9/22羧酸酐是比羧酸更強(qiáng)的?；瘎?，適用于較難反應(yīng)的酚類化合物及空間阻礙較大的叔羧基衍生物的直接酯化，這是酯類的重要合成方法之一。反應(yīng)過(guò)程如下：5.2.1羧酸酐法5.2.2.1反應(yīng)類型生成羧酸不會(huì)使酯發(fā)生水解，酸酐法反應(yīng)為不可逆反應(yīng)，可以進(jìn)行完全。羧酸酐可與叔醇、酚類、多元醇等酯化，阿司匹林（乙酰水楊酸）就是用以酸酐酯化生成的。2024/9/22（1）醇的結(jié)構(gòu)增加醇中鏈的長(zhǎng)度及支鏈度，會(huì)引起反應(yīng)速度下降，

伯醇＜叔醇＜仲醇。

（2）催化劑在用酸酐酯化時(shí)，常常加入酸性或堿性催化劑。常用的酸性催化劑為硫酸、高氯酸、氯化鋅、三氯化鐵、吡啶、無(wú)水乙酸鈉、對(duì)甲苯磺酸或叔胺等，其中以硫酸、吡啶和無(wú)水乙酸鈉最為常用。酸性催化劑的作用比堿性催化劑強(qiáng)。目前工業(yè)上使用的催化劑仍然是濃硫酸。5.2.2.2影響因素2024/9/22（1）酸酐為較強(qiáng)?；瘎m用于較難反應(yīng)的酚類及空間阻礙較大的叔羥基衍生物的直接酯化；（2）反應(yīng)沒(méi)有水生成，不可逆；（3）為了加速反應(yīng)的進(jìn)行，可加酸性或堿性催化劑。5.2.2.3反應(yīng)特點(diǎn)5.2.2.4工業(yè)應(yīng)用（1）酸酐為較強(qiáng)酰化劑，適用于較難反應(yīng)的酚類及空間阻礙較大的叔羥基衍生物的直接酯化；（2）反應(yīng)沒(méi)有水生成，不可逆；（3）為了加速反應(yīng)的進(jìn)行，可加酸性或堿性催化劑。2024/9/22間歇法生產(chǎn)DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）的工藝是典型的羧酸酐法，采用酸性催化劑間歇生產(chǎn)鄰苯二甲酸二辛酯，由單酯、酯化、中和、脫醇、過(guò)濾等工序組成。間歇法生產(chǎn)DOP的工藝流程1-單酯化釜；2-酯化釜；3-分水器；4-中和洗滌器；5-整流器；6-溶劑回收貯罐；7-真空整流器；8-回收醇貯罐；9-初餾分和后餾分貯槽；10-正餾分貯槽；11-活性炭脫色罐；12-過(guò)濾器；13-冷凝器2024/9/22鄰苯二甲酸酐與2-乙基己醇以1:2的質(zhì)量比在總物料質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.25%~0.3%的硫酸催化作用下，于150℃左右進(jìn)行減壓酯化反應(yīng)。操作系統(tǒng)的壓力維持在80kPa酯化時(shí)間一般為2~3h酯化時(shí)加入總物料量0.1%~0.3%的活性炭反應(yīng)混合物用5％堿液中和，再經(jīng)80~85℃熱水洗滌分離后粗酯在130~140℃與80kPa的減壓下進(jìn)行脫醇，直到閃點(diǎn)為190℃以上為止脫醇后再以直接蒸汽脫去低沸物，必要時(shí)在脫醇前可以補(bǔ)加一定量的活性炭。最后經(jīng)壓濾而得成品。要獲得更好質(zhì)量的產(chǎn)品，脫醇后可先進(jìn)行高真空精餾而后再壓濾。2024/9/22酰氯的反應(yīng)活性比相應(yīng)的酸酐強(qiáng)，比相應(yīng)的羧酸更要強(qiáng)很多。用來(lái)制備某些羧酸或酸酐難以生成的酯反應(yīng)生成氯化氫，凡是對(duì)HCl較為敏感的醇類，特別是叔醇，要加適量堿，如碳酸鈉、乙酸鈉、吡啶、三乙胺等，一般分批加堿。5.2.3酰氯法5.2.3.1反應(yīng)類型2024/9/22（1）不可逆反應(yīng)。（2）不用酸催化（3）當(dāng)用磷酰氯與醇作用制備烷基酯時(shí)，有時(shí)允許放HCl不加縛酸劑，有時(shí)需加縛酸劑。常用的縛酸劑如：氨氣、液氨、NaOH等。5.2.3.2反應(yīng)特點(diǎn)2024/9/22醇的分子結(jié)構(gòu)對(duì)羧酸、酸酐以及酰氯酯化時(shí)的反應(yīng)速率有相同的影響，即增加醇中鏈的長(zhǎng)度會(huì)引起速率減小，仲醇比伯醇慢6~10倍，叔醇比伯醇慢100倍左右。5.2.3.3影響因素2024/9/22酯交換法反應(yīng)原理酯交換是指在反應(yīng)過(guò)程中原料酯與另一種參加反應(yīng)的反應(yīng)劑間發(fā)生了烷氧基或者烷基的交換，從而生成新的酯的反應(yīng)。酯的互換反應(yīng)可按下式三種類型進(jìn)行：（1）酯酯交換（2）酸解（3）醇解2024/9/22酯交換法

（1）酯醇交換法（即醇解法或醇交換法）是應(yīng)用最廣泛的酯交換法。該法特點(diǎn)有：①一般總是把酯分子中的伯醇基由另一高沸點(diǎn)的伯醇基所替代，甚至還可以由仲醇基所替代。②醇解反應(yīng)是可逆反應(yīng)，為使反應(yīng)向右方進(jìn)行，一般常用過(guò)量的反應(yīng)醇，或?qū)⒎磻?yīng)生成的醇不斷地蒸出，以完善酯交換反應(yīng)。③酯的醇解反應(yīng)可用酸（硫酸、干燥氯化氫或?qū)妆交撬幔┗驂A（通常是醇鈉）催化。如：

2024/9/22（2）酯酸交換法（即酸解法或酯交換法）該法應(yīng)用僅次于酯醇交換法，特別適用于合成二元酸單酯及羧酸乙烯酯等。（3）酯酯交換法（即醇酸互換）：反應(yīng)生成的酯中至少有一種酯的沸點(diǎn)要比另一種酯低得多才可進(jìn)行。如：2024/9/225.3阿司匹林的制備方案

由于酚羥基的特殊性質(zhì)決定，酚羥基很難直接和乙酸發(fā)生酯化反應(yīng)，選擇乙酸酐作為?；噭Ｋ畻钏嵩诠I(yè)上是利用苯酚鈉在5～6大氣壓下于120～170℃與二氧化碳反應(yīng)制得。也可由水楊醇或水楊醛氧化制得，或由冬青油中的水楊酸甲酯皂化制得。擬買來(lái)中間體水楊酸直接使用。

5.3.1原料選擇表5-3原料試劑一覽表藥品名稱分子量（molwt）用量（mL、g、mol）熔點(diǎn)（℃）沸點(diǎn)（℃）比重（d420）水溶解度（g/100mL）水楊酸138.122g（0.014mol）159211/2.66kpa1.443微溶于冷水易溶于熱水乙酸酐102.095ml（5.4g，0.05mol）-731391.082在水中逐漸分解乙酰水楊酸180.16135－1381.350微溶于水濃硫酸985d1.84易溶于水濃鹽酸36.464－5ml1.187易溶于水其它藥品飽和碳酸鈉溶液、1%三氯化鐵溶液2024/9/22由于該反應(yīng)放熱量小，且制備阿司匹林的量小，所以擬采用單口燒瓶作為反應(yīng)器，搭建普通回流反應(yīng)裝置，振搖進(jìn)行。若制備阿司匹林的量較大，可采用帶電動(dòng)攪拌器的回流裝置。三頸瓶中口安裝電動(dòng)攪拌器，一側(cè)口安裝球形冷凝管，另一側(cè)口安裝溫度計(jì)。

小試設(shè)備選擇

2024/9/22（1）反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度不宜過(guò)高，否則將會(huì)增加副產(chǎn)物的生成（如水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯）的生成。所以擬控制反應(yīng)溫度75℃。（2）催化劑水楊酸分子內(nèi)存在氫鍵，阻礙酚羥基的?；磻?yīng)。反應(yīng)需加熱至150～160℃才能進(jìn)行。若加入少量濃硫酸，可破壞水楊酸分子內(nèi)氫鍵，使反應(yīng)溫度降低到80℃左右，從而減少副產(chǎn)物的生成。（3）反應(yīng)壓力采用常壓操作（4）反應(yīng)物摩爾配比

水楊酸：乙酸酐=2g:5ml工藝條件選擇

2024/9/22采用重結(jié)晶提純，可用乙醇-水、乙酸、苯、石油醚（30~60℃）等溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。將粗產(chǎn)品放入100mL錐形瓶中，加入95%乙醇和適量水（每克粗產(chǎn)品約需3mL95%乙醇和5mL水），安裝球形冷凝管，于水浴中溫?zé)岵⒉粩嗾駬u，直至固體完全溶解。拆下冷凝管，取出錐形瓶，向其中緩慢滴加水至剛剛出現(xiàn)混濁，靜止冷卻。結(jié)晶析出完全后抽濾。分離方法選擇2024/9/22質(zhì)量分析針對(duì)本產(chǎn)品，可進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定、紅外光譜分析、核磁共振譜分析、含量測(cè)定等2024/9/225.4效果評(píng)價(jià)5.4.1操作步驟流程圖

2024/9/22在干燥的錐形瓶中加入2g水楊酸和5mL乙酸酐，再滴入5~6滴濃硫酸，立即配上帶有100℃溫度計(jì)的塞子（溫度計(jì)插入物料之中）?；靹蚝笾糜谒≈屑訜?，在充分振搖下緩慢升溫至75℃。保持此溫度反應(yīng)15min，期間仍不斷振搖。最后提高反應(yīng)溫度至80℃，再反應(yīng)5min，使反應(yīng)進(jìn)行完全。5.4.2具體操作步驟

5.4.2.1?；?024/9/22稍冷后拆下溫度計(jì)。在充分?jǐn)嚢柘聦⒎磻?yīng)液倒入盛有50mL水的燒杯中，然后冰水冷卻，待結(jié)晶完全析出