介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路

介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路一、概念:細(xì)胞凋亡就是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,由基因控制得細(xì)胞自主得有序得死亡。不就是一件被動(dòng)得過(guò)程,而就是主動(dòng)過(guò)程。即細(xì)胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)細(xì)胞凋亡與壞死得區(qū)別★壞死(病理性)凋亡(生理性)生化特點(diǎn)被動(dòng),無(wú)新蛋白合成,不耗能主動(dòng),有新蛋白合成,耗能形態(tài)變化細(xì)胞結(jié)構(gòu)溶解、破壞、細(xì)胞腫脹胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整細(xì)胞皺縮,核固縮炎癥反應(yīng)溶酶體破裂,炎癥反應(yīng)溶酶體完整,無(wú)炎癥反應(yīng)DNA電泳彌散性降解,電泳呈均一DNA片狀DNA片段化(180-200bp),電泳呈“梯”狀條帶凋亡小體無(wú)有基因調(diào)控?zé)o有凋亡時(shí)細(xì)胞得形態(tài)學(xué)改變空泡化固縮出芽邊集凋亡小體1、形態(tài)學(xué)特征:二、細(xì)胞凋亡得生物學(xué)特征2、生化特征:⑴胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高。⑵DNA內(nèi)切酶活性被激活升高,雙鏈DNA在核小體之間切斷形成10~185bp為基數(shù)得有序片段。⑶Ⅱ型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和需鈣蛋白酶(Calpain)活性升高。細(xì)胞凋亡得生化改變

DNA得片段化斷裂蛋白質(zhì)得降解

典型凋亡細(xì)胞DNA瓊脂糖凝膠電泳(呈現(xiàn)梯狀條帶)三、細(xì)胞凋亡得過(guò)程及機(jī)制

接受凋亡信號(hào)凋亡調(diào)控分子間得相互作用蛋白水解酶(caspases)得活化凋亡得級(jí)聯(lián)反應(yīng)重點(diǎn):介導(dǎo)細(xì)胞凋亡得信號(hào)通路機(jī)制信號(hào)通路(哺乳動(dòng)物)受體介導(dǎo)得細(xì)胞凋亡途徑傳統(tǒng)信號(hào)介導(dǎo)線(xiàn)粒體介導(dǎo)其她介導(dǎo)途徑

線(xiàn)粒體在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著主開(kāi)關(guān)得作用,被形象地稱(chēng)為細(xì)胞凋亡得“燃燒室”,也就是細(xì)胞凋亡得又一“戰(zhàn)場(chǎng)”。

大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)線(xiàn)粒體控制細(xì)胞死亡得證據(jù)在細(xì)胞死亡前都有線(xiàn)粒體膜通透性改變?cè)蛲鲂?yīng)物(proapoptoticeffectors)可作用于線(xiàn)粒體膜;Bcl-2家族中抑制凋亡得成員能與線(xiàn)粒體膜蛋白產(chǎn)生交叉反應(yīng),而抑制細(xì)胞凋亡;通過(guò)特異性藥物抑制線(xiàn)粒體膜得通透性可阻止或延緩細(xì)胞死亡;無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)(cell-freesystem)已分離出一些線(xiàn)粒體蛋白,她們具有水解酶(如caspase和nuclease)活性。線(xiàn)粒體介導(dǎo)得細(xì)胞凋亡途徑

一、關(guān)鍵分子:cytc

(細(xì)胞色素C)幻燈片25細(xì)胞色素C得釋放就是凋亡發(fā)生得關(guān)鍵事件,也就是線(xiàn)粒體參與凋亡得主要方式

★cytc釋放得具體機(jī)制有兩種途徑:

(一)、線(xiàn)粒體釋放cytoc,受Bcl-2蛋白家族調(diào)控幻燈片32

1、Bcl-2、Bcxl與VDAC結(jié)合,通道關(guān)閉;

(備注:VDAC就是外膜離子通道,也就是cytoc釋放得通道)2、Bax、Bak能加速VDAC開(kāi)放,cytc釋放。線(xiàn)粒體外膜通透性增高胞質(zhì)中出現(xiàn)CytC與細(xì)胞漿中成分作用激活caspases誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡得發(fā)生如染色質(zhì)濃縮和核碎裂細(xì)胞凋亡得兩條通路:膜受體通路、線(xiàn)粒體通路3、P53與細(xì)胞凋亡(腫瘤抑制基因)

P53得產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi),在依賴(lài)P53蛋白得細(xì)胞凋亡中,P53基因就是通過(guò)調(diào)節(jié)Bc1-2和Bax基因得表達(dá)來(lái)影響細(xì)胞凋亡得。P53蛋白能特異地抑制Bc1-2得表達(dá),相反對(duì)Bax得表達(dá)則有明顯得促進(jìn)作用。研究表明,P53蛋白就是Bax基因得直接得轉(zhuǎn)錄活化因子。在這些細(xì)胞中,P53蛋白得積累和活動(dòng)引起了細(xì)胞凋亡。4、活性氧(ROS)得生成增加、Ca2+內(nèi)流增加也以促進(jìn)CytC得釋放,從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。二、線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開(kāi)放

線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開(kāi)放

膜電位崩潰、外膜破裂內(nèi)膜通透性增加線(xiàn)粒體基質(zhì)膨脹外膜皺襞少,表面積小,易破裂釋放膜間促凋亡蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡三、線(xiàn)粒體介導(dǎo)得細(xì)胞凋亡得其她途徑:1、γ射線(xiàn)或神經(jīng)酰胺等,破壞線(xiàn)粒體內(nèi)電子傳遞和能量代謝,細(xì)胞凋亡。

2、釋放DPF(deathpromotingfactor)即死亡促進(jìn)因子。3、釋放氧自由基

4、線(xiàn)粒體膜滲透性改變,線(xiàn)粒體內(nèi)高滲狀態(tài)細(xì)胞骨架蛋白受壓→凋亡謝謝一、死亡受體得信號(hào)途徑參與死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)得接頭蛋白:(死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainprotein)TRADD:TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFRI(死亡結(jié)構(gòu)域)+TRADD—細(xì)胞凋亡FADD:Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas(死亡結(jié)構(gòu)域)+FADD—細(xì)胞凋亡RIP:受體相互作用蛋白CRADD:含有死亡結(jié)構(gòu)域得caspase和RIP接頭蛋白MADD:活化MAP激酶得死亡結(jié)構(gòu)域蛋白細(xì)胞凋亡得膜受體通路FASL+FAS+FADD

凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC)胞質(zhì)中游離得caspase8聚集到這個(gè)復(fù)合物上細(xì)胞有足夠caspase8細(xì)胞caspase8濃度不夠死亡受體活化,切割BidtBid從胞質(zhì)到線(xiàn)粒體細(xì)胞凋亡

CtyC釋放二、傳統(tǒng)傳統(tǒng)信號(hào)介導(dǎo)得細(xì)胞凋亡1、G蛋白信號(hào)途徑:2、cAMP信號(hào)途徑:3、酶蛋白信號(hào)通路:4、Ca2+濃度與細(xì)胞凋亡:MitochondriainApoptosis

四、其她途徑:1、T細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。2、粘附因子與細(xì)胞凋亡。3、活性氧與細(xì)胞凋亡。4、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)得細(xì)胞凋亡。cytc就是第一種被發(fā)現(xiàn)得線(xiàn)粒體釋放促凋亡蛋白,就是線(xiàn)粒體呼吸鏈得重要組成部分。正常情況下cytc就是一個(gè)定位于線(xiàn)粒體膜間隙得水溶性蛋白,穩(wěn)定地結(jié)合于線(xiàn)粒體內(nèi)膜,不能通過(guò)外