支氣管哮喘課件

支氣管哮喘（bronchialasthma）

概述

病因和發(fā)病機(jī)制

病理

臨床表現(xiàn)

實(shí)驗(yàn)室和其他檢查

診斷標(biāo)準(zhǔn)

鑒別診斷

治療

講授主要內(nèi)容由于哮喘和醫(yī)生的束手無(wú)策而死于維也納貝多芬1770-1827

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限。

臨床表現(xiàn)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。概述流行病學(xué)

全球約有1.6億患者。各國(guó)患病率不等，國(guó)際兒童哮喘和變應(yīng)性疾病研究顯示13-14歲兒童的哮喘患病率為0-30%，我國(guó)五大城市的資料顯示同齡兒童的哮喘患病率為3%一5%。一般認(rèn)為兒童患病率高于青壯年，老年人群的患病率有增高的趨勢(shì)。成人男女患病率大致相同，發(fā)達(dá)國(guó)家高于發(fā)展中國(guó)家，城市高于農(nóng)村。約40%的患者有家族史。哮喘的炎癥學(xué)說(shuō)老觀念--痙攣學(xué)說(shuō)

反復(fù)解痙治療新進(jìn)展--炎癥學(xué)說(shuō)

發(fā)作期：快速緩解氣道痙攣+抗炎

緩解期：長(zhǎng)期抗炎治療，控制發(fā)作哮喘的本質(zhì)--此“炎”非彼“炎”Inflammation

非特異性變應(yīng)性炎癥

嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主吸入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療

Infection

特異性炎癥：

紅，腫，痛，熱

中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主抗生素為主的抗感染治療一、病因

遺傳

哮喘患兒雙親存在氣道反應(yīng)性增高，親屬患病率高存在與氣道高反應(yīng)性、IgE調(diào)節(jié)和特應(yīng)性反應(yīng)相關(guān)的基因環(huán)境因素吸入物∶塵螨、花粉、真菌、動(dòng)物毛屑、SO2

感染∶如病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等食物∶如魚(yú)、蝦蟹、蛋、牛奶藥物∶心得安、阿司匹林氣候變化、運(yùn)動(dòng)、妊娠病因和發(fā)病機(jī)制

二、發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制不完全清楚多認(rèn)為哮喘與變態(tài)反應(yīng)、氣道炎癥、氣道反應(yīng)性增高及神經(jīng)等因素相互作用有關(guān)

1，免疫一炎癥機(jī)制免疫系統(tǒng)在功能上分為體液(抗體)介導(dǎo)的和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，均參與哮喘的發(fā)病。(1)抗原通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞激活T細(xì)胞，活化的輔助性T細(xì)胞(主要是Th2細(xì)胞)產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-4,-5,-10、-13等進(jìn)一步激活B淋巴細(xì)胞，后者合成特異性IgE，并結(jié)合于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的IgE受體。若變應(yīng)原再次進(jìn)入體內(nèi)，可與結(jié)合在細(xì)胞的IgE交聯(lián)，使該細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)導(dǎo)致平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等。炎癥細(xì)胞在介質(zhì)的作用下又可分泌多種介質(zhì)，使氣道病變加重，炎癥浸潤(rùn)增加，產(chǎn)生哮喘癥狀。粘液分泌過(guò)多嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞

抗原Th2細(xì)胞血管擴(kuò)張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細(xì)胞粘液栓巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺(jué)神經(jīng)激活神經(jīng)激活哮喘的現(xiàn)代觀點(diǎn)

速發(fā)性哮喘反應(yīng)(immediateasthmaticreaction，IAR)15～30分鐘達(dá)到高峰，2小時(shí)后逐漸恢復(fù)正常

遲發(fā)性哮喘反應(yīng)(lateasthmaticreaction,LAT)

數(shù)10小時(shí)后方始發(fā)作哮喘，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)天是由于慢性氣道炎癥反應(yīng)的結(jié)果

（2）活化的Th(主要是Th2)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可以直接激活肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞，使之在氣道浸潤(rùn)和聚集。這些細(xì)胞相互作用可以分泌出許多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，構(gòu)成了一個(gè)與炎癥細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，使氣道收縮，粘液分泌增加，血管滲出增多。

根據(jù)介質(zhì)產(chǎn)生的先后可分為快速釋放性介質(zhì)，如組胺;繼發(fā)產(chǎn)生炎性介質(zhì)，如前列腺素(PG）、白三烯(LT)、血小板活化因子（PAF）等。肥大細(xì)胞激活后，可釋放出組胺、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(ECF)、中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF).LT等介質(zhì)。肺泡巨噬細(xì)胞激活后可釋放血栓素(TX).PG.PAF等介質(zhì)。進(jìn)一步加重氣道高反應(yīng)性和炎癥。粘液分泌過(guò)多嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞

抗原Th2細(xì)胞血管擴(kuò)張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細(xì)胞粘液栓巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺(jué)神經(jīng)激活神經(jīng)激活哮喘的現(xiàn)代觀點(diǎn)

(3)各種細(xì)胞因子及環(huán)境刺激因素亦可直接作用于氣道上皮細(xì)胞，后者分泌內(nèi)皮素一1(ET-1)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)并活化各種生長(zhǎng)因子，特別是轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子一β（TGF-β）。以上因子共同作用于上皮下成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，使之增殖而引起氣道重塑。（4）由氣道上皮細(xì)胞、包括血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的粘附分子(AMs)可介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，白細(xì)胞由血管內(nèi)轉(zhuǎn)移至炎癥部位，加重了氣道炎癥過(guò)程?？傊?，哮喘的炎癥反應(yīng)是由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的相互作用的結(jié)果，關(guān)系十分復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。2.神經(jīng)機(jī)制支氣管受自主神經(jīng)支配，除膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)外，還有NANC神經(jīng)系統(tǒng)。支氣管哮喘與β-腎上腺素受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進(jìn)有關(guān)，并可能存在有a一腎上腺素能神經(jīng)的反應(yīng)性增加。NANC能釋放舒張支氣管平滑肌的神經(jīng)介質(zhì)如血管活性腸肽（VIP）、一氧化氮(NO)，及收縮支氣管平滑肌的介質(zhì)如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽，兩者平衡平調(diào)，則可引起支氣管平滑肌收縮。

3.氣道高反應(yīng)性(AHR)表現(xiàn)為氣道對(duì)各種刺激因子出現(xiàn)過(guò)強(qiáng)或過(guò)早的收縮反應(yīng)，是哮喘患者發(fā)生發(fā)展的另一個(gè)重要因素。當(dāng)氣道受到變應(yīng)原或其他刺激后，由于多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與，氣道上皮的損害和上皮下神經(jīng)末梢的裸露等而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。AHR常有家族傾向，受遺傳因素的影響。AHR為支氣管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出現(xiàn)AHR者并非都是支氣管哮喘，如長(zhǎng)期吸煙、接觸臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等也可出現(xiàn)AHP

早期肉眼可無(wú)異常疾病發(fā)展肉眼可見(jiàn)肺膨脹及肺氣腫，支氣管及細(xì)支氣管內(nèi)含有粘液栓鏡下可見(jiàn)氣道上皮下有肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)氣道黏膜下組織水腫，微血管通透性增加支氣管平滑肌痙攣，杯狀細(xì)胞增殖反復(fù)發(fā)作，肌層肥厚，氣道上皮細(xì)胞下纖維化病理Acuteonchronicinflammation慢性炎癥結(jié)構(gòu)改變急性炎癥

發(fā)作激素療效

反應(yīng)時(shí)間哮喘炎癥發(fā)展過(guò)程BarnesPJ急性炎癥慢性炎癥氣道重塑增加炎癥細(xì)胞數(shù)量上皮損傷支氣管收縮黏膜水腫氣道分泌增多氣道狹窄氣道高反應(yīng)性降低氣道可逆性癥狀哮喘惡化/加重細(xì)胞增殖增加細(xì)胞外基質(zhì)一、癥狀反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇可自行或經(jīng)治療緩解，緩解后如同常人咳嗽變應(yīng)性哮喘患者可無(wú)喘息

臨床表現(xiàn)

二、體檢廣泛呼氣性哮鳴音呼氣音延長(zhǎng)輕度或非常嚴(yán)重時(shí)可不出現(xiàn)1、血液檢查2、痰液檢查3、呼吸功能檢查

FEV1、FEV1/FVC％、PEF均減少，緩解期可恢復(fù)正常4、動(dòng)脈血?dú)夥治?、胸部X線檢查6、特異性變應(yīng)原的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室和其它檢查1.反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理化學(xué)剌激、病毒感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)

2.可聞哮鳴音

3.上述癥狀可經(jīng)治療或自行緩解

4.癥狀不典型者(如無(wú)明顯喘息和體征)至少應(yīng)有下列三項(xiàng)中的一項(xiàng)陽(yáng)性∶（1）支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性；（2）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率≥20％

5.除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽符合1～4條或4、5條者，可診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)

(一)分期

根據(jù)臨床表現(xiàn)支氣管哮喘可分為急性發(fā)作期（exacerbation）、慢性持續(xù)期（persistent）和緩解期。緩解期系指經(jīng)過(guò)治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上

(二)病情嚴(yán)重程度分級(jí)

哮喘患者的病情嚴(yán)重程度分級(jí)應(yīng)分為三個(gè)部分

1、治療前哮喘病情嚴(yán)重程度的分級(jí)：包括新發(fā)生的哮喘患者和既往已診斷為哮喘而長(zhǎng)時(shí)間未應(yīng)用藥物治療見(jiàn)表1表1正規(guī)治療前哮喘嚴(yán)重度分級(jí)治療前的臨床表現(xiàn)癥狀夜間癥狀PEFSTEP4重度持續(xù)STEP3中度持續(xù)STEP2輕度持續(xù)STEP1間歇發(fā)作連續(xù)有癥狀限制日?；顒?dòng)每天又有癥狀每天需用

2-激動(dòng)劑發(fā)作時(shí)影響活動(dòng)>1次/周但<1次/天<1次/周頻繁>1次/周>2次/月<2次/月<60%預(yù)計(jì)值變異率>30%>60%-<80%預(yù)計(jì)值變異率>30%>80%預(yù)計(jì)值變異率20-30%>80%預(yù)計(jì)值變異率<20%全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA2003年)表3哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí)

臨床特點(diǎn)輕度中度重度危重氣短

體位

講話方式

精神狀態(tài)

出汗

呼吸頻率

輔助呼吸肌活動(dòng)及三凹征

哮鳴音

脈率

奇脈

使用β2激動(dòng)劑后PEF預(yù)計(jì)值PaO2（吸空氣）

PaCO2

SaO2（吸空氣）

PH步行、上樓時(shí)

可平臥

連續(xù)成句

可有焦慮尚安靜

常無(wú)

輕度增加

常無(wú)

散在，呼吸末期

<100次／min

無(wú)，<10mmHg

>80％

正常

<45mmHg

>95％

稍事活動(dòng)

喜坐位

單詞

時(shí)有焦慮或煩燥

有

增加

可有

響亮、彌漫

100～120次可有

60％～80％

≥60mmHg

≤45mmHg

91％一95％

休息時(shí)

端坐呼吸

單字

常有焦慮、煩躁

大汗淋漓

常>30次／min

常有

響亮、彌漫

>120次／min

常有，

<60％或<100％

<60mmHg

>45mmHg

≤90％

不能講話

嗜睡或意識(shí)模糊

胸腹矛盾運(yùn)動(dòng)

減弱、乃到無(wú)

脈率變慢不規(guī)則

無(wú)，提示呼吸肌疲勞

降低

容易誤診的疾病哮喘咳嗽變異型哮喘喘息型支氣管炎毛細(xì)支氣管炎肺炎喉炎COPD抗生素治療無(wú)效全身激素有效肺功能可逆性大季節(jié)性及反復(fù)性家族史抗生素治療通常有效肺功能可逆性小

氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化和肺源性心臟病并發(fā)癥一、心源性哮喘二、喘息性慢性支氣管炎三、支氣管肺癌四、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤(rùn)鑒別診斷

治療

一、治療目標(biāo)

1．有效控制急性發(fā)作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無(wú)任何癥狀

2．防止哮喘加重

3．盡可能使肺功能維持在接近正常水平

4．保持正?；顒?dòng)（包括運(yùn)動(dòng)）的能力

5．避免哮喘藥物的不良反應(yīng)

6．防止發(fā)生不可逆的氣流受限

7．防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率

二、哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn)

1．最少（最好沒(méi)有）慢性癥狀，包括夜間癥狀

2．哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少

3．無(wú)需因哮喘而急診

4．最少（或最好不）按需使用β2受體激動(dòng)劑

5．沒(méi)有活動(dòng)(包括運(yùn)動(dòng))限制

6．PEF(呼氣峰流速)晝夜變異率<20％

7．PEF正?；蚪咏?/p>

8．最少或沒(méi)有藥物不良反應(yīng)

三、治療原則

脫離變應(yīng)原

藥物治療常用藥物治療(一)糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是最有效的抗變態(tài)反應(yīng)炎癥的藥物給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等1.吸入給藥：局部抗炎作用強(qiáng)藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少全身性不良反應(yīng)較少

表4常用吸入型糖皮質(zhì)激素劑量高低與互換關(guān)系

藥物低劑量（ug）

中劑量（ug）

高劑量（ug）

二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000布地奈德200～400400～800>800丙酸氟替卡松100～250250～500>5002.口服給藥：急性發(fā)作病情較重的哮喘或重度持續(xù)（四級(jí)）哮喘吸入大劑量激素治療無(wú)效的患者一般使用半衰期較短的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、甲潑尼龍

3.靜脈用藥：嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時(shí)，靜脈大劑量琥珀酸氫化可的松（400～1500mg／d）或甲潑尼龍（80～500mg／d）無(wú)糖皮質(zhì)激素依賴傾向者，可在短期（3～5天）內(nèi)停藥有激素依賴傾向者應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量(二)β2受體激動(dòng)劑

表表55吸入吸入ββ22受體激動(dòng)劑的分類受體激動(dòng)劑的分類沙美特羅沙美特羅慢效慢效福莫特羅福莫特羅沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林班布特羅班布特羅速效速效長(zhǎng)長(zhǎng)效效短短效效起效時(shí)間起效時(shí)間近年來(lái)推薦聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療哮喘舒張支氣管平滑肌，強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用

1、口服給藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿用于輕～中度哮喘發(fā)作和維持治療劑量每日6～l0mg／kg

(三)茶堿

2、靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中緩慢靜脈注射或靜脈滴注適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內(nèi)未用過(guò)茶堿類藥物的病人負(fù)荷劑量為4～6mg／kg，維持劑量為0.6～0.8mg／(kg·h)

多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應(yīng)較輕(四)抗膽堿能藥物

吸入抗膽堿能藥物：短效如異丙托溴銨，長(zhǎng)效如噻托溴銨等可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管其擴(kuò)張支氣管的作用比β2受體激動(dòng)劑弱起效慢，長(zhǎng)用不易產(chǎn)生耐藥，老年人的療效好

包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5-脂氧化酶抑制劑

半胱氨酰白三烯受體拮抗劑：可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化作用不如吸入型糖皮質(zhì)激素，也不能取代糖皮質(zhì)激素本品可減少激素的劑量，提高激素療效

(五)白三烯調(diào)節(jié)劑

1．色甘酸鈉

2．抗組胺藥物

3．可能減少口服激素劑量的藥物

4.變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT）

5.中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥

(六)其他治療哮喘藥物

急性發(fā)作期治療

目的∶盡快緩解氣道阻塞糾正低氧血癥恢復(fù)肺功能預(yù)防進(jìn)一步惡化或再次發(fā)作防止并發(fā)癥

根據(jù)病情的分度進(jìn)行治療

1.輕度

效果不佳時(shí)加用小劑量茶堿控釋片或口服β2受體激動(dòng)劑控釋片吸入β2受體激動(dòng)劑每日定時(shí)吸入糖皮質(zhì)激素(200～600μg)或加用抗膽堿藥

2.中度

規(guī)則吸入β2受體激動(dòng)劑或口服長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑氨茶堿0.125～0.25g加入10％葡萄糖40ml中，緩慢靜注加大糖皮質(zhì)激素吸入劑量(>600μg/d)或口服潑尼松20～60mg/d

3.重度至危重度

靜滴氨茶堿或沙丁胺醇口服白三烯拮抗劑靜滴糖皮質(zhì)激素如琥珀酸氫考100～300mg/d

病情緩解改為口服激素，逐漸減量持續(xù)霧化吸入β2受體激動(dòng)劑，或霧化吸入抗膽堿藥預(yù)防呼吸道感染，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡病情惡化缺氧不能糾正，進(jìn)行機(jī)械通氣表6哮喘患者長(zhǎng)期治療方案的選擇

嚴(yán)重度每天控制治療藥物