【靶點(diǎn)Talk】LAG-3下一個(gè)風(fēng)口

【靶點(diǎn)Talk】LAG-3，下一個(gè)風(fēng)口？作為新靶點(diǎn)LAG-3在腫瘤免疫治療方面存在巨大潛力，可負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞，在維持機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)腫瘤免疫逃逸扮演重要角色。今天給大家?guī)?lái)LAG-3相關(guān)介紹。1LAG-3的“簡(jiǎn)歷”LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因-3，又稱(chēng)CD223）是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)蛋白。與PD-1和CTLA-4一樣，LAG-3在原始T細(xì)胞上不表達(dá)，在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T細(xì)胞上誘導(dǎo)表達(dá)，抑制T細(xì)胞功能。圖片來(lái)源于文獻(xiàn)（/10.3390/ijms22105282）病理狀態(tài)下，LAG-3在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)表面高度表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)。（如非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌）LAG-3的配體LAG-3的配體有四種，半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素(LSECtin)、纖維蛋白原樣蛋白1(FGL1)、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(MHCⅡ，LAG-3的主要配體)。圖片來(lái)源于文獻(xiàn)（/10.3389/fimmu.2022.956090）LAG-3和CD4高度同源，與MHCⅡ的結(jié)合親和力比CD4高，與CD4競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合MHCⅡ，（MHCⅡ是LAG-3和CD4的共同配體）下調(diào)CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌水平和增殖能力。圖片來(lái)源于文獻(xiàn)（doi:10.1136/jitc-2020-001014）LAG-3可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)直接抑制CD8+T細(xì)胞，也能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化，刺激其免疫抑制功能。圖片來(lái)源于文獻(xiàn)（/10.3389/fimmu.2022.956090）2LAG-3靶點(diǎn)臨床研究進(jìn)展LAG-3抑制劑可以直接結(jié)合LAG-3分子，阻斷配體與LAG-3的相互作用，下調(diào)LAG-3對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制效應(yīng)。PD-1單抗只能激活T細(xì)胞，而不能抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，而LAG-3抗體不僅能恢復(fù)T細(xì)胞功能，還能抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性。臨床開(kāi)發(fā)中LAG-3抑制劑常與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用。圖片來(lái)源于文獻(xiàn)（/10.1002/ctm2.365.CCBY4.0）單克隆抗體2022年3月18日美國(guó)FDA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶的BMS-986213（Relatlimab+Nivolumab）用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。與O藥（Nivolumab）單藥治療相比，BMS-986213可將患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期增加一倍以上。重組融合蛋白IMP321是（ImmutepS.A.S.研發(fā)）一款可溶性重組融合蛋白，由人源抗體的Fc部分和LAG-3的四個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域組成。IMP321與LAG-3單抗作用機(jī)制不同，其靶向抗原提呈細(xì)胞（APC）的MHCⅡ分子，通過(guò)活化APC細(xì)胞進(jìn)而激活包括T細(xì)胞在內(nèi)的其它免疫細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。圖片來(lái)源于文獻(xiàn)（/10.2217/fon-2018-0807）雙特異性抗體國(guó)內(nèi)布局LAG-3雙抗的有再鼎醫(yī)藥、信達(dá)生物、康方生物、岸邁生物等企業(yè)。岸邁生物的雙抗EMB-02體內(nèi)活性研究結(jié)果顯示，LAG-3/PD-1雙抗不僅比LAG-3單抗要好，也比LAG-3+PD-1單抗聯(lián)用更好。信達(dá)生物的IBI323則是同時(shí)靶向PD-L1、LAG-3的2+2對(duì)稱(chēng)型的雙抗，在臨床前研究中雙重阻斷PD-L1/LAG-3通路，能克服原發(fā)性和獲得性抗PD-(L)1耐藥性。澤璟制藥的ZGGS15臨床試驗(yàn)獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療晚期實(shí)體瘤患者。這是全球首個(gè)獲批并即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)的LAG-3/TIGIT雙抗。ZGGS15擁有雙靶向阻斷LAG-3和TIGIT的作用，具有協(xié)同增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力：既可以通過(guò)有效阻斷LAG-3與其配體MHCⅡ等的信號(hào)通路，激活TC